《gf與認(rèn)知功能障礙》課件

NGF與認(rèn)知功能障礙1整理pptNGF與認(rèn)知功能障礙1整理ppt顱腦損傷腦卒中從廣義上講，腦的損傷主要包括創(chuàng)傷性腦損傷（Traumaticbraininjury，TBI）和卒中（Stroke）。腦損傷定義2整理ppt顱腦損傷腦卒中從廣義上講，腦的損傷主要包括創(chuàng)傷性腦損傷（Tr顱腦創(chuàng)傷的危害功能殘疾認(rèn)知障礙TBI是由于顱腦的機(jī)械性創(chuàng)傷所致，在發(fā)達(dá)國(guó)家約2%的人終生飽受TBI所致神經(jīng)功能殘疾的影響，其中有1/4的患者因此而喪失工作能力[1]。TBI既可能直接導(dǎo)致傷者死亡，也可引起傷者運(yùn)動(dòng)功能缺陷、學(xué)習(xí)及記憶力減退、認(rèn)知障礙等神經(jīng)損害后遺癥，這些癥狀一般發(fā)生在TBI一年之后[2]。3整理ppt顱腦創(chuàng)傷的危害功能殘疾認(rèn)知障礙TBI是由于顱腦的機(jī)械性創(chuàng)傷所TBI與多種神經(jīng)退行性疾病有密切相關(guān)性，包括老年性癡呆?。ˋD）、帕金森?。≒D）、脊髓側(cè)索硬化等，其中創(chuàng)傷與AD之間的聯(lián)系最為密切[2]。研究證實(shí)顱腦創(chuàng)害與認(rèn)知障礙聯(lián)系密切4整理pptTBI與多種神經(jīng)退行性疾病有密切相關(guān)性，包括老年性癡呆?。ˋ顱腦創(chuàng)傷與認(rèn)知障礙聯(lián)系密切ABC除了中、重度TBI可以引起認(rèn)知障礙外，輕微的TBI也可伴隨著年齡的增長(zhǎng)而最終影響認(rèn)知功能。在消除年齡和教育水平方面的差異后，十年之前有過(guò)輕微TBI的人群，其在記憶方面的能力明顯低于健康對(duì)照組，有TBI病史的患者雙側(cè)的海馬區(qū)組織也明顯小于健康對(duì)照組。當(dāng)TBI傷及腦實(shí)質(zhì)可直接影響患者的認(rèn)知功能，如額葉區(qū)和海馬區(qū)受損可導(dǎo)致較為嚴(yán)重的認(rèn)知功能障礙[6]。5整理ppt顱腦創(chuàng)傷與認(rèn)知障礙聯(lián)系密切ABC除了中、重度TBI可以引起認(rèn)腦卒中包括缺血性和出血性兩大類，其中缺血性卒中約占80%，出血性（顱內(nèi)自發(fā)性出血和蛛網(wǎng)膜下腔出血）約占20%。01腦卒中所導(dǎo)致的死亡占全部所有死亡人群的9%，已成為致死的第三位疾病。腦卒中所致的長(zhǎng)期昏迷、偏癱、認(rèn)知障礙等已成為致殘的第一位疾病。02腦卒中的危害6整理ppt腦卒中包括缺血性和出血性兩大類，其中缺血性卒中約占80%，出321國(guó)內(nèi)學(xué)者研究報(bào)告，卒中后認(rèn)知功能障礙的發(fā)病率約為51.4%～72.5%。對(duì)453位卒中患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，三個(gè)月內(nèi)發(fā)生癡呆的患者為119人，占26.3%。在這些病人中，57.1%為血管性癡呆，38.7%為AD，剩余的4.2%為其他原因?qū)е碌陌V呆。腦卒中與認(rèn)知障礙聯(lián)系密切

流行病學(xué)研究表明，腦卒中存活患者發(fā)展為認(rèn)知障礙或癡呆的概率高于創(chuàng)傷[2,4]。7整理ppt321國(guó)內(nèi)學(xué)者研究報(bào)告，卒中后認(rèn)知功能障礙的發(fā)病率約為51.在梗死灶和梗死灶遠(yuǎn)隔區(qū)域中均可發(fā)現(xiàn)彌漫性的神經(jīng)遞質(zhì)紊亂，其中以膽堿能遞質(zhì)缺失最為顯著，尤其是在血管性癡呆和多梗死灶癡呆患者。由于膽堿能在調(diào)節(jié)腦血流和認(rèn)知方面具有重要作用，中風(fēng)患者神經(jīng)遞質(zhì)紊亂確實(shí)存在，并且可以影響認(rèn)知功能[7,8]。膽堿能學(xué)說(shuō)認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)理8整理ppt膽堿能學(xué)說(shuō)認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)理8整理ppt也有學(xué)者認(rèn)為卒中所導(dǎo)致的認(rèn)知障礙與膽堿能神經(jīng)元丟失有關(guān)。認(rèn)知障礙與神經(jīng)元凋亡有密切關(guān)系。神經(jīng)元作為一種最長(zhǎng)壽的細(xì)胞之一，其死亡主要有凋亡和壞死兩種形式，它們?cè)趧?chuàng)傷、缺血等多種大腦疾病中扮演著重要角色。神經(jīng)元凋亡認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)理9整理ppt也有學(xué)者認(rèn)為卒中所導(dǎo)致的認(rèn)知障礙與膽堿能神經(jīng)元丟失有關(guān)。認(rèn)知卒中病灶部位由中心壞死區(qū)和缺血半暗帶區(qū)組成AstrupJ,SiesjoBK,SymonL.Thresholdsincerebralischemiatheischemicpenumbra[J].Stroke,1977,12(6):723-725.Neurology4thEdition?2004Thieme中心壞死區(qū)，神經(jīng)元以壞死為主，不可逆缺血半暗帶區(qū)，神經(jīng)元以凋亡為主，可逆。10整理ppt卒中病灶部位由中心壞死區(qū)和缺血半暗帶區(qū)組成AstrupJ腦缺血神經(jīng)元凋亡級(jí)聯(lián)瀑布死亡效應(yīng)11整理ppt腦缺血神經(jīng)元凋亡級(jí)聯(lián)瀑布死亡效應(yīng)11整理ppt3214NGF與細(xì)胞表面TrkA受體結(jié)合后，TrkA細(xì)胞質(zhì)的酪氨酸殘基立即被磷酸化。由于NGF的含量有限，因此只有建立了正確突觸連接的神經(jīng)元才能生存[12,13]。此假說(shuō)解釋了神經(jīng)元存活依賴NGF的存在，NGF促進(jìn)神經(jīng)元存活。由Viktor首先描述未成熟神經(jīng)元是否能存活與其所支配的靶器官有關(guān)，隨后提出了NGF的假說(shuō)。磷酸化的酪氨酸可以成為磷脂酶Cγ、三磷酸肌酸激酶（phosphoinositide3-kinase，PI3K）以及調(diào)節(jié)蛋白Shc（RAS通路）的活化靶點(diǎn)，這些信號(hào)傳導(dǎo)通路可以介導(dǎo)神經(jīng)元的存活。NGF是神經(jīng)元存活的必要條件12整理ppt3214NGF與細(xì)胞表面TrkA受體結(jié)合后，TrkA細(xì)胞質(zhì)的NGF與高親和力TrkA受體結(jié)合，激活PI3K（磷脂酰肌醇3激酶）信號(hào)傳導(dǎo)通路,進(jìn)而激活A(yù)KT（絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶），最終引發(fā)神經(jīng)元存活基因的表達(dá)。NGF也可與低親和力P75受體結(jié)合，對(duì)TrkA受體起到調(diào)節(jié)作用NGF直接激活神經(jīng)元存活信號(hào)傳導(dǎo)通路Neuroscience,FifthEditionNature407,802-809(12October2000)GM1細(xì)胞膜穩(wěn)定依達(dá)拉奉氧自由基丁苯酞花生四烯酸NGFPI3KAKT神經(jīng)元存活基因的轉(zhuǎn)錄13整理pptNGF與高親和力TrkA受體結(jié)合，激活PI3K（磷脂酰肌醇301對(duì)于成熟的神經(jīng)元來(lái)說(shuō)，NGF主要起到保護(hù)和修復(fù)作用。02目前對(duì)成熟的神經(jīng)系統(tǒng)研究發(fā)現(xiàn)，基底前腦神經(jīng)元（BFCN）對(duì)內(nèi)源性的NGF是高度依賴的，并且在BFCN表面TrkA是高度表達(dá)的。03根據(jù)基底前腦神經(jīng)元逆行轉(zhuǎn)運(yùn)NGF和AD發(fā)病關(guān)系的研究，認(rèn)為NGF與AD發(fā)病關(guān)系密切［9,10］。04在認(rèn)知障礙患者中，出現(xiàn)基底前腦處成熟NGF水平減少，膽堿能神經(jīng)元丟失。05NGF對(duì)AD基底前腦膽堿能神經(jīng)元有

特異保護(hù)作用

基底前腦神經(jīng)元作為NGF最主要的作用靶點(diǎn)，NGF可以協(xié)助該部位膽堿能神經(jīng)元抵抗外界環(huán)境變化和年齡相關(guān)性萎縮。14整理ppt01對(duì)于成熟的神經(jīng)元來(lái)說(shuō)，NGF主要起到保護(hù)和修復(fù)作用。02創(chuàng)傷后認(rèn)知障礙的治療認(rèn)知障礙（包括AD）患者的腦皮質(zhì)存在嚴(yán)重膽堿能缺失，包括膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶（ChAT)和乙酰膽堿酯酶AChE）活性改變，同時(shí)還伴有皮質(zhì)和皮質(zhì)下核的膽堿能神經(jīng)纖維丟失。膽堿能療法僅對(duì)輕中度的AD患者有一定的效果。這也是目前唯一在臨床上得到驗(yàn)證的認(rèn)知障礙的治療方法。膽堿能療法15整理ppt創(chuàng)傷后認(rèn)知障礙的治療認(rèn)知障礙（包括AD）患者的腦皮質(zhì)存在嚴(yán)重創(chuàng)傷后認(rèn)知障礙的治療大量基礎(chǔ)及臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，NGF在TBI和腦卒中治療中發(fā)揮重要作用。體外和體內(nèi)試驗(yàn)證實(shí)NGF是一種抗淀粉樣蛋白因子，能夠直接調(diào)控淀粉樣蛋白的表達(dá)及其后續(xù)加工。此外，NGF還被證實(shí)在體外和體內(nèi)均具有拮抗創(chuàng)傷誘導(dǎo)的超磷酸化。神經(jīng)生長(zhǎng)因子療法16整理ppt創(chuàng)傷后認(rèn)知障礙的治療大量基礎(chǔ)及臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，NGF在TBNGF的治療作用-抗淀粉樣蛋白沉積當(dāng)NGF的精氨酸殘基R100突變?yōu)樯彼嶂?，發(fā)現(xiàn)NGF的疼痛過(guò)敏副作用消失，同時(shí)還可以起到神經(jīng)保護(hù)和抗淀粉樣蛋白沉積的作用[15,16]。17整理pptNGF的治療作用-抗淀粉樣蛋白沉積當(dāng)NGF的精氨酸殘基R10NGF顯著改善MMSE評(píng)分和

腦脊液Aβ1–42通過(guò)膠囊包裹NGF直接基底前腦給藥方式，連續(xù)12個(gè)月的治療，對(duì)于MMSE有改善的AD病人腦脊液中顯示出Aβ1–42水平下降。在跟蹤期發(fā)現(xiàn)這部分病人的腦萎縮要小于MMSE無(wú)改善的患者組，且臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)和腦脊液生物標(biāo)記物均有改善。BrainChangesinAlzheimer’sDiseasePatientswithImplantedEncapsulatedCellsReleasingNerveGrowthFactor,JournalofAlzheimer’sDiseaseJuly201418整理pptNGF顯著改善MMSE評(píng)分和

腦脊液Aβ1–42通過(guò)膠囊包NGF顯著改善腦血流和神經(jīng)心理學(xué)

評(píng)估AAV2-NGF（基因治療）立體定向Meynert基底核給藥的1期人體臨床試驗(yàn)中，AD患者的PET和神經(jīng)心理學(xué)（MMSE，ADAS-Cog,ADAS-ADL）評(píng)估有明顯改善。NGF持續(xù)表達(dá)長(zhǎng)達(dá)至少4年時(shí)間，并顯示出持久的生物學(xué)活性，表現(xiàn)在對(duì)Meynert基底核神經(jīng)元的保護(hù)作用。Aphase1studyofstereotacticgenedeliveryofAAV2-NGFforAlzheimer’sdisease,Alzheimer’s&Dementia-(2013)1–1119整理pptNGF顯著改善腦血流和神經(jīng)心理學(xué)

評(píng)估AAV2-NGF（基因NGF進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制

有研究發(fā)現(xiàn)，NGF與其他特殊類型的大分子蛋白一樣，可以通過(guò)受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用透過(guò)血腦屏障BBB[17]。研究還發(fā)現(xiàn)，在腦組織處于缺血或缺氧的狀態(tài)時(shí)，BBB開放的時(shí)間會(huì)延長(zhǎng)，可達(dá)3-4周[18]，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)甘露醇可以顯著增加BBB的通透性。因此，在腦損傷急性期，BBB開放的情況下NGF可以通過(guò)BBB，發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)元，阻止細(xì)胞凋亡和促進(jìn)神經(jīng)重建的作用。1.Macromolecularpermeabilityacrossthebloodnerveandbloodbrainbarriers，PNAS.USAVol.91,pp.5705-5709,June1994,Neurobiology2.Peptidescrossingthebloodbarrier:someunusualobservations，BrainRes1999Nov27;848(1-2):96-1003.Permeabilityofthebloodbrainbarriertoneurotrophins,brainresearch04/1998;788(1-2)：87-944.ChangesinCSFblood-brainbarrierparametersinischaemiccerebralinfarction,JNeurol.1983;299(1):11-65.甘露醇開放血腦屏障后應(yīng)用神經(jīng)生長(zhǎng)因子對(duì)重型顱腦損傷治療的研究，《中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新》第9卷第15期（總第225期）2012年5月6.甘露醇暫時(shí)滲透性開放血腦屏障的研究，中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2003年04期

20整理pptNGF進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制

有研究發(fā)現(xiàn)，NGF與其他特缺血性卒中后血腦屏障至少開放四周注：對(duì)59例缺血性腦梗塞患者腦脊液檢查顯示，大部分患者血腦屏障開放至少四周，這為蘇肽生的使用創(chuàng)造了最佳治療時(shí)間窗。血腦屏障開放隨時(shí)間推移而降低。及早用藥，非常重要！ChangesinCSFblood-brainbarrierparametersinischaemiccerebralinfarction，JNeurol(1983)229:11-1621整理ppt缺血性卒中后血腦屏障至少開放四周注：對(duì)59例缺血性腦梗塞患者蘇肽生治療腦出血的多中心、隨機(jī)、對(duì)照臨床研究研究單位:天津環(huán)湖醫(yī)院

華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院天津泰達(dá)醫(yī)院

天津第五中心醫(yī)院試驗(yàn)方案:采用隨機(jī)數(shù)字法將患者分為蘇肽生組56例和對(duì)照組63例

對(duì)照組：給予胞二磷膽堿0.5mg，加入5%葡萄糖注射液250ml，靜脈滴注，1次/d，治療2周；

蘇肽生組：發(fā)病后48小時(shí)內(nèi)給予蘇肽生，30ug/d，肌注，治療2周；

各組均不再給予任何其它腦保護(hù)劑，僅給予脫水降顱壓、維持水電解質(zhì)平衡、抗感染及對(duì)癥支持治療?！吨腥A老年心腦血管病雜志》，Jan2013,Vol15,No.1,46-4822整理ppt蘇肽生治療腦出血的多中心、隨機(jī)、對(duì)照臨床研究研究單位:天津環(huán)蘇肽生治療腦出血的多中心、隨機(jī)、對(duì)照臨床研究《中華老年心腦血管病雜志》，Jan2013,Vol15,No.1,46-48治療2周后，蘇肽生組患者NIHSS評(píng)分顯著低于對(duì)照組（P<0.01），患者恢復(fù)情況明顯好于對(duì)照組。治療2周后，蘇肽生組患者Barthel指數(shù)顯著高于對(duì)照組（P<0.01），患者生活質(zhì)量明顯好于對(duì)照組。*P<0.05***P<0.0523整理ppt蘇肽生治療腦出血的多中心、隨機(jī)、對(duì)照臨床研究《中華老年心腦血蘇肽生治療腦出血的多中心、隨機(jī)、對(duì)照臨床研究安全性評(píng)價(jià):部分患者出現(xiàn)注射部位疼痛，治療結(jié)束后自行緩解。兩組患者治療前、后的血常規(guī)、尿常規(guī)及肝腎功能均未見異常，提示腦出血患者連續(xù)2周使用蘇肽生治療安全性良好。

結(jié)論:腦出血早期應(yīng)用蘇肽生能夠治療神經(jīng)損傷，改善其生活能力，安全性高?！吨腥A老年心腦血管病雜志》，Jan2013,Vol15,No.1,46-4824整理ppt蘇肽生治療腦出血的多中心、隨機(jī)、對(duì)照臨床研究安全性評(píng)價(jià):《中蘇肽生治療顱腦損傷對(duì)患者認(rèn)知功能影響的臨床觀察對(duì)照組（45例）：常規(guī)手術(shù)、藥物治療、功能訓(xùn)練；治療組（45例）：對(duì)照組基礎(chǔ)上加用蘇肽生，入院24h內(nèi)應(yīng)用，30ug/d，肌注，共30dERP檢測(cè)結(jié)果表明患者對(duì)傳入信息的組織、辨別、加工能力顯著增強(qiáng)?？祻?fù)訓(xùn)練誘導(dǎo)神經(jīng)突觸的可塑性改變，促進(jìn)神經(jīng)功能重建；神經(jīng)生長(zhǎng)因子對(duì)膽堿能神經(jīng)元的保護(hù)，為大腦可塑化提供了必要的物質(zhì)保障。中華物理醫(yī)學(xué)與康復(fù)雜志，2011,33（11），857-859反應(yīng)時(shí)間（ms）N2潛伏期（ms）P3波潛伏期（ms）P3波波幅值（uV）

治療后，NGF治療組患者各項(xiàng)ERP檢測(cè)（P3波潛伏期、P3波波幅、反應(yīng)時(shí)間、N2潛伏期）均較治療前及對(duì)照組顯著改善25整理ppt蘇肽生治療顱腦損傷對(duì)患者認(rèn)知功能影響的臨床觀察對(duì)照組（45蘇肽生-NGF的金標(biāo)準(zhǔn)26整理ppt蘇肽生-NGF的金標(biāo)準(zhǔn)26整理ppt神經(jīng)生長(zhǎng)因子質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草者第1個(gè)國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)上市的神經(jīng)生長(zhǎng)因子第1個(gè)通過(guò)新版GMP認(rèn)證的神經(jīng)生長(zhǎng)因子生產(chǎn)廠家神經(jīng)生長(zhǎng)因子質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草者治療用生物制品，國(guó)家I類新藥27整理ppt神經(jīng)生長(zhǎng)因子質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草者第1個(gè)國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)上市的神經(jīng)生長(zhǎng)因唯一具有大型循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持的NGF唯一擁有國(guó)內(nèi)病例數(shù)超過(guò)2000例的大型VI期研究證實(shí)的臨床安全性唯一具有視神經(jīng)損傷適應(yīng)