臨床藥理學(xué)總論

臨床藥理學(xué)

ClinicalPharmacology11藥物效應(yīng)動力學(xué)(PD)Pharmacodynamics藥物代謝動力學(xué)(PK)

Pharmacokinetics藥物對人體的作用(作用及機(jī)制）人體對藥物的作用臨床藥理學(xué)(clinicalpharmacology)----是藥理學(xué)的分支,研究藥物及人體之間的相互作用及其作用規(guī)律的一門交叉學(xué)科。2藥物效應(yīng)動力學(xué)(PD)藥物代謝動力學(xué)(PK)促進(jìn)醫(yī)藥結(jié)合基礎(chǔ)及臨床結(jié)合指導(dǎo)臨床合理用藥推動醫(yī)學(xué)及藥理學(xué)發(fā)展目標(biāo)3促進(jìn)醫(yī)藥結(jié)合目標(biāo)3第1節(jié)臨床藥理學(xué)發(fā)展概況國外臨床藥理學(xué)的發(fā)展簡介我國臨床藥理學(xué)的發(fā)展簡介4第1節(jié)臨床藥理學(xué)發(fā)展概況國外臨床藥理學(xué)的發(fā)展簡介4國外臨床藥理學(xué)的發(fā)展簡介20世紀(jì)30年代提出臨床藥理學(xué)概念1947年美國首次授予臨床藥理學(xué)代表人物HarryCold教授為院士1954年JohnHopkins大學(xué)建立第一個臨床藥理室1972年瑞典卡羅林斯卡(Karolinska)醫(yī)學(xué)院附屬霍定(Huddings)醫(yī)院建立的臨床藥理室接納各國學(xué)者進(jìn)修5國外臨床藥理學(xué)的發(fā)展簡介20世紀(jì)30年代提出臨床藥理學(xué)概1967年意大利在歐洲第一個成立了全國臨床藥理學(xué)會1971年美國也正式成立了臨床藥理學(xué)會國際藥理聯(lián)合會(IUPHAR)為了促進(jìn)臨床藥理學(xué)的發(fā)展特地建立了臨床藥理專業(yè)組。國外臨床藥理學(xué)的發(fā)展簡介6國外臨床藥理學(xué)的發(fā)展簡介61980年在英國倫敦召開了第一屆國際臨床藥理學(xué)及治療學(xué)會議1983年和1986年分別在美國華盛頓和瑞典斯德哥爾摩召開了第二屆和第三屆國際臨床藥理學(xué)及治療學(xué)會議以后大約3年召開一次國際臨床藥理學(xué)及治療學(xué)會議2008年：在加拿大魁北克（QuebecCity）召開了第九屆國際臨床藥理學(xué)及治療學(xué)會議2013年8月28日-31日在瑞士日內(nèi)瓦舉行了第11屆歐洲臨床藥理學(xué)及治療學(xué)協(xié)會大會（EACPT）。國外臨床藥理學(xué)的發(fā)展簡介71980年在英國倫敦召開了第一屆國際臨床藥理學(xué)及治療學(xué)會議我國臨床藥理學(xué)的發(fā)展簡介我國臨床藥理學(xué)研究始于二十世紀(jì)60年代“神農(nóng)嘗百草”的傳說和“君有病飲藥，臣先嘗之”1961年秋于上海召開了以“尋找新藥的理論基礎(chǔ)和臨床實際”為題的學(xué)術(shù)討論會，強烈呼吁在國內(nèi)建立臨床藥理學(xué)科，但一直未受到重視。1979年7月在北京召開了第一屆“全國臨床藥理專題討論會”后，才作為一門學(xué)科有組織的開展活動。

8我國臨床藥理學(xué)的發(fā)展簡介我國臨床藥理學(xué)研究始于二十世紀(jì)60年1980年衛(wèi)生部在北京醫(yī)學(xué)院成立臨床藥理研究所1982年，成立臨床藥理學(xué)術(shù)組織“臨床藥理學(xué)會”1983年，衛(wèi)生部在全國范圍內(nèi)建立了14個臨床藥理基地，上海出版了第一部《臨床藥理學(xué)》參考書1984年衛(wèi)生部相繼在北京、上海、廣州、湖南建立臨床藥理培訓(xùn)中心1985年，經(jīng)國家科委批準(zhǔn)《中國臨床藥理學(xué)雜志》創(chuàng)刊1986年，人民衛(wèi)生出版社出版《臨床藥理學(xué)》專著1989年，人民衛(wèi)生出版社出版高等醫(yī)學(xué)院校選修教材《臨床藥理學(xué)》，1999年到2001年，又有多種高等醫(yī)學(xué)院校教材《臨床藥理學(xué)》出版我國臨床藥理學(xué)的發(fā)展簡介91980年衛(wèi)生部在北京醫(yī)學(xué)院成立臨床藥理研究所我國臨床藥理第2節(jié)臨床藥理學(xué)研究的內(nèi)容

藥理學(xué)方面臨床方面臨床試驗藥物效應(yīng)動力學(xué)（藥效學(xué)）藥物代謝動力學(xué)（藥動學(xué)）毒理學(xué)藥物相互作用10第2節(jié)臨床藥理學(xué)研究的內(nèi)容藥理學(xué)方面臨床方面臨床試驗藥1、藥效學(xué)(pharmacodynamics)研究

研究藥物對人體(包括老、幼、正常人及病人)生理及生化功能的影響和臨床效應(yīng)，以及藥物的作用原理。簡言之，即研究藥物對人體的影響。111、藥效學(xué)(pharmacodynamics)研究藥效學(xué)研究目的：確定人體的治療劑量，以便在每個病人身上能得到最大的療效和最少的副作用；觀察劑量、療程和不同給藥途徑及療效之間的關(guān)系。12藥效學(xué)研究目的：確定人體的治療劑量，以便在每個病人身量效曲線最小有效量、ED50、LD50、效價、效能13量效曲線最小有效量、ED50、LD50、效價、效能13有效作用劑量及效應(yīng)關(guān)系示意圖最小有效量（閾劑量）致死量

最大有效量（極量）最小致死量最小中毒量無效量常用量（治療量）劑量效應(yīng)致死作用中毒作用中毒量14有效作用劑量及效應(yīng)關(guān)系示意圖最小有效量（閾劑量）致死量最大效能及效價15效能及效價15

TherapeuticresponseNoidentifiableresponselowhightoxicterminationdurationonsetSignsoftoxicityDrugconcentrationatbloodplasma時量（效）曲線：藥物的血漿濃度（或藥效）隨時間的推移而發(fā)生變化的曲線.time16

TherapeuticresponseNoidenti最高安全濃度最小有效濃度血藥濃度時間0369121518212417最高安全濃度最小有效濃度血藥濃度時2、藥動學(xué)(pharmacokinetics)藥動學(xué)研究藥物在正常人及患者體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的規(guī)律性簡言之，即研究機(jī)體對藥物的處理。

182、藥動學(xué)(pharmacokinetics)藥動學(xué)研究藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)的速度及程度。2.吸收速度：比較Tmax

絕對生物利用度：F=

100%

AUC血管外AUC靜注

不同制劑AUC比較

F=(AUC受試制劑

AUC標(biāo)準(zhǔn)制劑)×100%生物利用度（Bioavailability

）1.吸收程度

相對生物利用度：19藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)的速度及程度。2.吸收速度：比較ThrsPlasmaconcentrationAUCAreaundercurve峰濃度（Cmax）一次給藥后的最高濃度此時吸收和消除達(dá)平衡曲線下面積（AUC）單位：ng

h/mL反映藥物體內(nèi)總量達(dá)峰時間（Tmax）給藥后達(dá)峰濃度的時間,多為2（1-3）hrs20hrsPlasmaconcentrationAUCArea

生物等效性

----兩個藥學(xué)等同的藥品，若所含的有效成分的生物利用度無顯著性差別，則稱為生物等效。21生物等效性21血漿地高辛濃度(nmol/L)12345012四種由不同藥廠生產(chǎn)的相同劑量地高辛片劑的生物利用度22血12345012四種由不同藥廠生產(chǎn)的相同劑量地高辛片劑的生藥動學(xué)研究1、制定給藥方案2、新藥的開發(fā)①提高生物利用度②提高療效或降低不良反應(yīng)③研制新劑型：根據(jù)藥動學(xué)原理和臨床治療需要，設(shè)計制劑中藥物釋出速度，研發(fā)新劑型。獲得藥動學(xué)參數(shù)Cmax、Tmax、t1/2

、CL制定給藥方案。通過血藥濃度監(jiān)測——實現(xiàn)個體化給藥。23藥動學(xué)研究1、制定給藥方案2、新藥的開發(fā)①提高生物利用度獲得3、毒理學(xué)(toxicology)研究

在研究藥物療效時應(yīng)同時觀察藥物可能發(fā)生的副作用、中毒反應(yīng)、過敏反應(yīng)和繼發(fā)性反應(yīng)等。在用藥過程中應(yīng)詳細(xì)記錄受試者的各項主、客觀癥狀，并進(jìn)行生化檢查，出現(xiàn)反應(yīng)時，應(yīng)分析其發(fā)生原因，提出可能的防治措施。243、毒理學(xué)(toxicology)研究在研究藥物療效時應(yīng)同4、臨床試驗(clinicaltrial)

評價新藥的療效和毒性，均必須通過臨床試驗做出最后判斷

我國1999年5月1日實施《藥品審批辦法》將我國新藥的臨床試驗分為四期254、臨床試驗(clinicaltrial)評價新藥的療效Ⅰ期臨床試驗：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝動力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)；Ⅱ期臨床試驗：隨機(jī)盲法對照臨床試驗。對新藥有效性及安全性做出初步評價，推薦臨床給藥劑量；Ⅲ期臨床試驗：擴(kuò)大的多中心臨床試驗。應(yīng)遵循隨機(jī)對照原則，進(jìn)一步評價有效性、安全性；Ⅳ期臨床試驗：新藥上市后監(jiān)測。在廣泛使用條件下考察療效和不良反應(yīng)(注意罕見不良反應(yīng))。26Ⅰ期臨床試驗：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗。觀察人體各期臨床試驗比較27各期臨床試驗比較27藥物研制過程天然化合物合成化合物生物產(chǎn)品試驗動物毒理學(xué)藥效學(xué)藥動學(xué)劑型、處方研究人體試驗藥效學(xué)藥動學(xué)臨床ⅠⅡ、Ⅲ期試驗臨床Ⅳ期試驗藥物不良反應(yīng)藥物再評價臨床試驗臨床應(yīng)用藥物上市臨床藥理研究藥物制劑研究藥理學(xué)研究

臨床前試驗

活性物質(zhì)

臨床前試驗

28藥物研制過程天然化合物試驗動物29295、藥物相互作用(druginteraction)研究

指兩種或兩種以上的藥物合并或先后序貫使用時，所引起的藥物作用和效應(yīng)的變化。藥物相互作用可以是藥物作用的增強或減弱，作用時間延長或縮短，從而導(dǎo)致有益的治療作用，或者是產(chǎn)生有害的不良反應(yīng)。注意：一般所謂的藥物相互作用是指兩藥在人體內(nèi)相遇而產(chǎn)生的不良反應(yīng)。305、藥物相互作用(druginteraction)研究指聯(lián)合用藥數(shù)(種)不良反應(yīng)發(fā)生率(%)2-546-101011-152816-2054聯(lián)合用藥種類數(shù)量和藥物不良反應(yīng)發(fā)生率31聯(lián)合用藥數(shù)(種)不良反應(yīng)發(fā)生率(%)2-546-1010新藥的臨床研究及評價市場藥物的再評價藥物不良反應(yīng)監(jiān)察承擔(dān)臨床藥理教學(xué)及培訓(xùn)工作開展臨床藥理服務(wù)第3節(jié)臨床藥理學(xué)的職能

32第3節(jié)臨床藥理學(xué)的職能321、新藥的臨床研究及評價新藥的臨床研究及評價是臨床藥理學(xué)研究的重點.《藥品注冊管理審評辦法》將新藥臨床試驗分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期必須獲國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，由研制單位在已確定的藥物臨床研究基地中選擇臨床研究負(fù)責(zé)單位和承擔(dān)單位新藥的臨床研究必須要遵循赫爾辛基宣言原則必須符合中國GCP的要求最基本的要求是：安全、有效及各項數(shù)據(jù)的可靠性，并應(yīng)正確地應(yīng)用合適的統(tǒng)計方法。331、新藥的臨床研究及評價新藥的臨床研究及評價是臨床藥理學(xué)研究2、市場藥物的再評價評價已上市的藥品在社會人群中的不良反應(yīng)、療效、用藥方案、穩(wěn)定性及費用是否符合安全、有效、經(jīng)濟(jì)的合理用藥原則藥物再評價的結(jié)果也是遴選國家基本藥物、非處方藥物等的重要依據(jù)342、市場藥物的再評價評價已上市的藥品在社會人群中的不良反應(yīng)、1廣泛使用條件下，藥物療效和不良反應(yīng)，普通或特殊人群使用的利益和風(fēng)險關(guān)系，改進(jìn)給藥劑量表。2已上市多年的藥物：對已發(fā)現(xiàn)的問題進(jìn)行評價。如藥物療效欠佳或毒性較大等。

（

兩種情況：）市場藥物再評價351廣泛使用條件下，藥物2已上市多年的藥物：對（兩市場藥物再評價●

強痛定：有藥物依賴型——加強管理

●

四環(huán)素：耐藥率90％,已不適合作抗菌一線藥物?！?/p>

1986年對已上市的8500多種（類），近3萬種中成藥，再評價，淘汰約1000個不合理組方

——療效不確切、不良反應(yīng)多36市場藥物再評價●強痛定：有藥物依賴型——加強3、藥物不良反應(yīng)監(jiān)測要合理、安全、有效地用藥，首先必須對藥物可能發(fā)生的不良反應(yīng)(adversedrugreactions，ADRs)譜有明確的認(rèn)識。由于新藥臨床前各種因素的制約，對其ADRs譜的認(rèn)識非常局限，必須通過藥物的上市后監(jiān)察，完成對一個新藥的全面評價。373、藥物不良反應(yīng)監(jiān)測要合理、安全、有效地用藥，首先必須對藥物上市前臨床試驗的局限性觀察對象樣本量有限觀察時間短病種單一多數(shù)情況下排除老人、孕婦和兒童罕見的不良反應(yīng)、遲發(fā)反應(yīng)和發(fā)生在某些特殊人群的不良反應(yīng)難以發(fā)現(xiàn)，需要開展藥物上市后監(jiān)測38上市前臨床試驗的局限性觀察對象樣本量有限38

由于上述原因，即使經(jīng)過嚴(yán)格審批的藥品，在質(zhì)量檢驗合格、正常用法用量情況下，仍有可能在一部分人身上出現(xiàn)不良反應(yīng)，甚至是嚴(yán)重的不良反應(yīng)。這樣的不良反應(yīng)不能認(rèn)為是藥品審批不嚴(yán)、質(zhì)量有問題或者醫(yī)療事故。所以需要在藥物上市后對其安全性和有效性進(jìn)行再評價。39由于上述原因，即使經(jīng)過嚴(yán)格審批的藥品，在質(zhì)量20世紀(jì)60年代西方國家發(fā)生沙利度胺事件澳大利亞、意大利、英國、美國等西方國家率先建立了醫(yī)藥人員自愿報告藥物不良反應(yīng)制度。全球形成藥物不良反應(yīng)監(jiān)察的國際網(wǎng)絡(luò)，該中心不僅收集各成員國的ADRs報告，還定期通報藥物安全信息。4020世紀(jì)60年代西方國家發(fā)生沙利度胺事件404141我國自1989年成立衛(wèi)生部藥品不良反應(yīng)監(jiān)察中心，試點進(jìn)行藥物不良反應(yīng)監(jiān)察，取得了豐富的經(jīng)驗。1997年10月正式加入該組織，承擔(dān)起藥物安全性監(jiān)察的國際義務(wù)。42我國自1989年成立衛(wèi)生部藥品不良反應(yīng)監(jiān)察中心，試點進(jìn)行藥物●乙雙嗎林治療牛皮癬——誘發(fā)白血病100多例，2003年停用?！?/p>

心得安上市4年后，發(fā)現(xiàn)可引起眼、耳、皮膚、黏膜綜合癥?！?/p>

非那西丁引起急性腎乳頭壞死?！?/p>

中藥關(guān)木通（馬兜鈴酸）引起腎損害，停用?！?004.11.14，SDA暫停使用和銷售含苯丙醇胺的藥品制劑，引起過敏、心律失常、高血壓、急性腎衰、失眠等癥狀，甚至發(fā)生出血性中風(fēng)的病例。等等。我國ADR情況43●乙雙嗎林治療牛皮癬——誘發(fā)白血病100多例，2003年停●葛根素→溶血?！窦籽趼绕瞻贰F體外系反應(yīng)?！窨R西平→嚴(yán)重皮膚損害、白細(xì)胞↓?！癜餐炊ㄡ槨合到y(tǒng)反應(yīng)。●阿米卡星→耳鳴、聽力下降、血尿、過敏反應(yīng)。●可林霉素→皮膚損害、消化道反應(yīng)?！癍h(huán)丙沙星→皮膚損害、靜脈炎、消化道反應(yīng)?！覃}酸芬氟拉明心血管系統(tǒng)→嚴(yán)重不良反應(yīng)?！耦^孢拉定→血尿?！端幤凡涣挤磻?yīng)信息通報》44●葛根素→溶血。《藥品不良反應(yīng)信息通報》444、承擔(dān)臨床藥理教學(xué)及培訓(xùn)工作

我國的臨床藥理學(xué)發(fā)展不平衡，隊伍還不壯大，尚未形成一整套臨床藥理學(xué)專業(yè)人才的培養(yǎng)體系，及目前我國社會主義現(xiàn)代化建設(shè)的需要差距甚遠(yuǎn)。454、承擔(dān)臨床藥理教學(xué)及培訓(xùn)工作我國的臨床藥必須采取積極措施：①建立完善臨床藥理學(xué)專業(yè)人才學(xué)士、碩士、博士的培養(yǎng)體系②在醫(yī)學(xué)生臨床教學(xué)階段，接受正規(guī)的臨床藥理學(xué)系統(tǒng)教育，掌握臨床藥理學(xué)的理論及研究方法③必須要加強現(xiàn)有醫(yī)生的臨床藥理學(xué)培訓(xùn)46必須采取積極措施：①建立完善臨床藥理學(xué)專業(yè)人才學(xué)士、碩士、博5、開展臨床藥理服務(wù)

承擔(dān)新藥的臨床藥理研究任務(wù)開展治療藥物監(jiān)測協(xié)助臨床研究人員制訂藥物治療的研究計劃臨床藥理會診，指導(dǎo)臨床合理用藥475、開展臨床藥理服務(wù)承擔(dān)新藥的臨床藥理研究任務(wù)47臨床試驗中影響試驗結(jié)果三種因素：①疾病本身的變異性；②同時患有其他疾病或應(yīng)用其他藥物；③病人和研究者的偏因，即主觀性。

因此，臨床藥理學(xué)試驗中也必須遵循“盲法、隨機(jī)、對照”三項基本原則。臨床試驗方法學(xué)48臨床試驗中影響試驗結(jié)果三種因素：臨床試驗方法學(xué)481、對照

設(shè)置對照是為受試新藥提供可以比較的參比值。對照組必須做到及受試藥組同時、同地和同條件。491、對照設(shè)置對照是為受試新藥提供可以比較的參比值。49對照的必要性

---沒有比較就沒有鑒別疾病的自愈傾向感冒、哮喘等100名感冒患者體溫、鼻塞流涕情況1周后觀察：體溫下降和鼻塞流涕緩解狀況服用感冒藥A結(jié)論：該藥能有效治療感冒，改善鼻塞流涕狀況？50對照的必要性

---沒有比較就沒有鑒別疾病的自愈傾向100名感冒的例子服藥組100人不服藥組100人治療前癥狀差別無統(tǒng)計學(xué)意義治療1天時體溫差別有統(tǒng)計學(xué)意義1天后體溫降至正常3天后體溫降至正常分析：200名感冒患者服用藥物A1W后體溫下降，癥狀緩解不服用藥物A1W后體溫下降，癥狀緩解

隨機(jī)設(shè)計：結(jié)論：51感冒的例子服藥組100人不服藥組100人治療前癥狀差別無統(tǒng)計隨機(jī)平行對照試驗

將受試對象隨機(jī)、均衡地分為二組或多組，各組分別用藥進(jìn)行比較。優(yōu)點：方法簡單易行；實驗條件如能嚴(yán)格控制，基本可排除及藥物作用無關(guān)的因素的干擾；可用于多種藥物療效的比較；病例來源較為方便。缺點：所需病例較多；條件均一性差；所需病例數(shù)多，試驗規(guī)模大、耗時久、花費大，52隨機(jī)平行對照試驗將受試對象隨機(jī)、均衡地分為二組或多組，各組交叉對照試驗

同一患者進(jìn)行自身對照試驗，也可在不同患者中進(jìn)行組間交叉對照試驗。優(yōu)點：易于實施；可保持試驗條件的均一，雖有可能產(chǎn)生順序的影響，但通過交叉可使之得到平衡缺點：受試藥的藥效應(yīng)是顯效迅速者；延長總的治療周期不至于縮小各藥物效應(yīng)之間差距；患者必須對所接受的藥物不致出現(xiàn)不同的反應(yīng)(如過敏等)；用藥時間較長，病例中途脫落的可能性增加53交叉對照試驗同一患者進(jìn)行自身對照試驗，也可在不同患者中進(jìn)行序貫對照試驗

將受試者配對后隨機(jī)分配到兩個處理組，每得到一對試驗結(jié)果就進(jìn)行一次統(tǒng)計分析，直至以一定的顯著性水平得出結(jié)論，即可結(jié)束試驗。優(yōu)點：例數(shù)最少，耗時最短的情況下得到確切結(jié)論并中止試驗；可以盡快判別出無療效或療效差的藥物并中止試驗缺點：在實行雙盲試驗時保密性差；兩藥療效差別較大者較適用54序貫對照試驗將受試者配對后隨機(jī)分配到兩個處理組，每得到一對2、隨機(jī)

目的：將患者均勻地分配到各組而不受試驗者主觀意志或客觀條件的影響。注意：隨機(jī)并非隨意，但有時絕對隨機(jī)并非能滿足設(shè)計需要

552、隨機(jī)目的：將患者均勻地分配到各組而不受試驗者主觀單純隨機(jī)抽樣

最簡便的隨機(jī)法是擲幣法或投骰子法。隨機(jī)數(shù)字表法也是常用的單純隨機(jī)化方法。其使用方法是預(yù)先規(guī)定各組數(shù)碼，將病人按出現(xiàn)的數(shù)碼順序分配到各組。56單純隨機(jī)抽樣最簡便的隨機(jī)法是擲幣法或投骰子法。56均衡隨機(jī)

又稱分層隨機(jī)其原則是先將易控且對實驗影響大的因素人為地使各組達(dá)到均衡一致。而對