胃粘膜防御因子治療消化性潰瘍

關(guān)于胃粘膜防御因子治療消化性潰瘍

破壞因子幽門螺桿菌感染NSAID胃酸/胃蛋白酶不良生活方式

防御因子

粘液-碳酸氫鹽屏障粘膜屏障粘膜血流前列腺素、表皮生長因子、一氧化氮等

潰瘍發(fā)生是黏膜破壞因子和防御因子平衡失調(diào)的結(jié)果。胃酸在潰瘍形成中起關(guān)鍵作用。破壞因子增強(qiáng)防御因子減弱第2頁,共33頁，2024年2月25日，星期天動(dòng)脈和靜脈粘膜下層肌層漿膜縱肌層環(huán)肌層粘膜下層腺體開口上皮層淋巴管粘膜肌層粘膜固有層表面積近800cm2厚度0.3～1.5mm正常胃粘膜結(jié)構(gòu)第3頁,共33頁，2024年2月25日，星期天幽門螺桿菌感染1、消化性潰瘍患者的幽門螺桿菌檢出率占90%。2、根除幽門螺桿菌可使?jié)儚?fù)發(fā)率降至5%以下，這就說明去除螺桿菌可治愈消化性潰瘍。第4頁,共33頁，2024年2月25日，星期天第5頁,共33頁，2024年2月25日，星期天第6頁,共33頁，2024年2月25日，星期天第7頁,共33頁，2024年2月25日，星期天NSAIDNSAID通過破壞黏膜屏障使黏膜防御和修復(fù)功能受損而導(dǎo)致消化性潰瘍發(fā)病，它是在胃內(nèi)酸性環(huán)境下呈非離子狀態(tài)，可透過細(xì)胞膜彌散入黏膜上皮細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞內(nèi)較高的PH環(huán)境使藥物離子化而在細(xì)胞內(nèi)聚集，細(xì)胞內(nèi)高濃度NSAID產(chǎn)生細(xì)胞毒而損害胃黏膜屏障。第8頁,共33頁，2024年2月25日，星期天胃酸和胃蛋白酶▲十二指腸潰瘍－－胃酸分泌量增多▲胃潰瘍－－胃酸正常，甚至低于正常。多伴有慢性胃炎，胃炎的存在必然削弱胃粘膜抵御各種侵襲因素的能力，與泌酸腺區(qū)鄰接的有炎癥的胃竇粘膜容易受到胃酸和胃蛋的酶的侵蝕而發(fā)生潰瘍▲胃酸是發(fā)生潰瘍的決定因素第9頁,共33頁，2024年2月25日，星期天不良生活方式1、吸煙：可能與吸煙增加胃酸分泌，減少十二指腸碳酸氫鹽分泌，影響胃十二指腸協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)，黏膜損害性氧自由基增加等因素有關(guān)。2、酗酒3、急性應(yīng)激：臨床觀察發(fā)現(xiàn)長期精神緊張，過度勞累確實(shí)易使?jié)儼l(fā)作，可能通過神經(jīng)內(nèi)分泌途徑影響胃十二指腸分泌運(yùn)動(dòng)和黏膜血流調(diào)節(jié)。第10頁,共33頁，2024年2月25日，星期天胃粘膜的防御機(jī)能上皮前的防御上皮的保護(hù):

結(jié)構(gòu)保護(hù)清除自由基細(xì)胞增殖上皮后防御第11頁,共33頁，2024年2月25日，星期天黏膜防御修復(fù)機(jī)制的三條防線上皮前防御上皮防御上皮后防御第12頁,共33頁，2024年2月25日，星期天上皮前防御上皮前的黏液和碳酸氫根離子：最表面的黏液層是一道對胃蛋白酶彌散的物理屏障，而處于黏液層與上皮細(xì)胞之間的碳酸氫根離子層則是保持胃液與中性黏膜間高PH梯度的緩沖層。第13頁,共33頁，2024年2月25日，星期天上皮防御上皮細(xì)胞分泌黏液和碳酸氫根離子維持上皮前的結(jié)構(gòu)和功能，上皮細(xì)胞細(xì)胞頂面膜對酸反彌散起屏障作用，上皮細(xì)胞再生速度很快及時(shí)替代受損而死亡的細(xì)胞，修復(fù)受損細(xì)胞。第14頁,共33頁，2024年2月25日，星期天上皮后防御胃黏膜豐富的毛細(xì)血管網(wǎng)內(nèi)的血流為上皮細(xì)胞旺盛的分泌及自身不斷更新提供能量物質(zhì)并將反彌散進(jìn)入黏膜的氫離子帶走。第15頁,共33頁，2024年2月25日，星期天上皮后防御結(jié)構(gòu)保護(hù)上皮細(xì)胞緊密連接，形成一層嚴(yán)密的屏障，以隔絕消化道腔內(nèi)的刺激因子,快速修復(fù)。清除自由基自由基通過對細(xì)胞膜和線粒體的脂質(zhì)過氧化使細(xì)胞代謝發(fā)生障礙，引起細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p傷。上皮細(xì)胞能合成高濃度的谷胱甘肽(GSH)以消除理化刺激產(chǎn)生的自由基，起保護(hù)作用。

細(xì)胞增殖當(dāng)上皮細(xì)胞受損時(shí)同，表皮生長因子(EGF)和成纖維生長因子(FGF)等因子聚集于受損部位，促進(jìn)細(xì)胞增殖和修復(fù)。一氧化氮（NO）通過調(diào)節(jié)粘膜血流對胃腸粘膜起保護(hù)功能。

第16頁,共33頁，2024年2月25日，星期天粘膜血流的作用?維持酸堿平衡?提供代謝所需的氧?清除粘膜內(nèi)的刺激物：H＋、NSAIDs?參與細(xì)胞保護(hù)：PG、IL-1、TNFα、EGF

EGF:刺激血管再生、減少缺血/再灌注引起的損傷、逆轉(zhuǎn)乙醇和應(yīng)激誘導(dǎo)的胃腸粘膜血流量降低。

EGF2：增加粘膜血流量第17頁,共33頁，2024年2月25日，星期天人體胃粘膜血管分布的特殊性?動(dòng)脈穿過肌層形成血管弓發(fā)出微動(dòng)脈，穿過粘膜肌層毛細(xì)血管，支配粘膜。?微動(dòng)脈受粘膜肌收縮的擠壓而關(guān)閉。?粘膜肌收縮缺血區(qū)靜脈不充盈；動(dòng)脈變寬，缺乏張力。嚴(yán)重缺血區(qū)血管內(nèi)氧含量僅為2％－5％，缺血20分鐘后血管內(nèi)形成栓子。?粘膜血流量隨年齡增長而減少。

第18頁,共33頁，2024年2月25日，星期天胃蠕動(dòng)對粘膜血流的影響?

2/3潰瘍位于小彎側(cè)增厚的胃縱行肌處，1/2位于角切跡處－－環(huán)形肌增厚的部位?胃收縮蠕動(dòng)時(shí)，可完全阻斷穿過其中血管的血流，持續(xù)約7秒。?胃蠕動(dòng)低下，胃肌收縮緩慢－－血流阻斷時(shí)間延長。?胃蠕動(dòng)亢進(jìn)－－胃肌收縮幅度和時(shí)間延長4倍－－血流阻斷時(shí)間延長，易于發(fā)生潰瘍。第19頁,共33頁，2024年2月25日，星期天血液循環(huán)

單發(fā)潰瘍?終末動(dòng)脈：栓塞后不易建立側(cè)支循環(huán)?壁外來源的粘膜終末動(dòng)脈：來源于胃壁外的動(dòng)脈穿過肌層和粘膜肌層，不形成粘膜下血管叢，直接支配2－12mm范圍的粘膜。主見于胃小彎和十二指腸起始2.5cm腸段。?終末動(dòng)脈栓塞－－組織梗塞、壞死、潰瘍－－遺傳易感性。多發(fā)潰瘍胃毛細(xì)血管床與毛細(xì)血管之間無吻合，結(jié)扎單個(gè)無吻合的血管，血流立即減少92％。第20頁,共33頁，2024年2月25日，星期天血液循環(huán)

血管及微循環(huán)的改變是消化性潰瘍形成的關(guān)鍵因素，潰瘍愈合過程中在上皮再生之前，首先要有粘膜下肉芽組織的形成和微血管的再生。胃局部血液循環(huán)改變，血流量下降與酸分泌過多在消化性潰瘍的發(fā)病中共同起作用。

活血化瘀以改善血液循環(huán)是中醫(yī)藥提高潰瘍的愈合質(zhì)量、預(yù)防消化性潰瘍復(fù)發(fā)研究的一個(gè)熱點(diǎn)?；钛鲱惙剿幠茉鰪?qiáng)粘膜組織的循環(huán)灌注，促進(jìn)其能量代謝，保證粘膜上皮及潰瘍底部和邊緣腺體迅速再生及保持粘膜微環(huán)境的酸堿平衡等，從而提高粘膜屏障功能，增強(qiáng)粘膜修復(fù)能力，提高愈合質(zhì)量。第21頁,共33頁，2024年2月25日，星期天前列腺素E它具有細(xì)胞保護(hù)，促進(jìn)黏膜血流增加黏液及碳酸氫根離子分泌等功能。第22頁,共33頁，2024年2月25日，星期天表皮生長因子(EGF)來源：EGF主要來源于頜下腺，消化系統(tǒng)有豐富的

EGF受體，以胃腸道粘膜層和肝細(xì)胞膜受體數(shù)目最多作用：刺激DNA合成、抑制胃酸分泌、調(diào)節(jié)消化液分泌。保護(hù)胃腸粘膜、促進(jìn)粘膜損傷修復(fù)。第23頁,共33頁，2024年2月25日，星期天EGF對胃腸道粘膜的保護(hù)作用?唾液腺切除后，胃液中EGF濃度降低90％?唾液腺切除能使膽酸鹽引起的急性胃粘膜損傷加劇?唾液腺切除可加重鹽酸引起的胃粘膜損傷?切除前預(yù)先補(bǔ)充EGF－胃粘膜損傷減EGF可減輕阿司匹林引起的胃粘膜損傷，與胃酸分泌無關(guān)。第24頁,共33頁，2024年2月25日，星期天EGF對胃粘膜損傷的修復(fù)作用作用?EGF促進(jìn)大鼠皮膚損傷的愈合?口服或注射EGF加速各種原因引起的潰瘍愈合?EGF能通過抑制炎癥細(xì)胞局部浸潤而保護(hù)胃粘膜。?EGF增加胃粘膜血流量：乙醇－－粘膜血流量減少；注入EGF后15分鐘，胃粘膜血流量明顯增加。第25頁,共33頁，2024年2月25日，星期天

表皮生長因子(EGF)是一種具有抑制胃酸分泌，促進(jìn)上皮增殖、組織修復(fù)和細(xì)胞保護(hù)作用的內(nèi)源性物質(zhì)，在保護(hù)胃粘膜免受損傷因子破壞、維持胃腸粘膜完整性方面起著非常重要的作用，是近年發(fā)現(xiàn)的在細(xì)胞增殖和分化中起重要作用的因子；而EGF作用的發(fā)揮，依賴于與相應(yīng)的受體結(jié)合產(chǎn)生的生理效應(yīng)。第26頁,共33頁，2024年2月25日，星期天

表皮生長因子受體（EGFR）是一種單鏈跨細(xì)胞膜糖蛋白，對EGF有高度的特異性和親和性，EGF到達(dá)靶細(xì)胞表面時(shí)，便很快與細(xì)胞膜上EGFR結(jié)合，從而發(fā)揮其生理功能，促進(jìn)組織修復(fù)、潰瘍愈合。當(dāng)胃粘膜受到損傷時(shí)（如潰瘍），其粘膜層EGFR表達(dá)增加，EGFR的增加除了介導(dǎo)粘膜上皮細(xì)胞的分裂、修復(fù)外，還介導(dǎo)減少胃酸的分泌，是潰瘍病組織修復(fù)過程中的主要環(huán)節(jié)。

第27頁,共33頁，2024年2月25日，星期天

NO

NO是一種神經(jīng)遞質(zhì)和信使因子，廣泛分布于胃腸道，具有擴(kuò)張血管、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答及作為神經(jīng)遞質(zhì)等作用，通過影響壁細(xì)胞、主細(xì)胞、粘液細(xì)胞及其他上皮細(xì)胞的功能而調(diào)節(jié)胃酸、胃蛋白酶(原)、粘液(粘蛋白)、HCO3等胃粘膜損害因子或保護(hù)因子的分泌。

當(dāng)胃粘膜受損時(shí)，NO主要是誘發(fā)胃分泌粘液，抑制炎性中性粒細(xì)胞聚集，從而提高非特導(dǎo)性胃粘膜保護(hù)，通過改善其微循環(huán)，增加局部供血供氧起到保護(hù)作用。第28頁,共33頁，2024年2月25日，星期天

一氧化氮（NO）

是由左旋精氨酸在NO合酶(NOS)催化下產(chǎn)生的具有擴(kuò)張血管、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答等作用的多功能遞質(zhì)因子。當(dāng)胃粘膜受損時(shí)，NO通過改善微循環(huán)，增加局部供血供氧起到保護(hù)作用。1995年，Konterek等從乙酸引起動(dòng)物慢性胃潰瘍模型中發(fā)現(xiàn)，抑制NO的合成可導(dǎo)致潰瘍周邊胃粘膜血流量減少，潰瘍局部肉芽組織中新生毛細(xì)血管數(shù)減少，以致潰瘍愈合速度減慢,這種效果可部分被外源性NO供體所逆轉(zhuǎn)。第29頁,共33頁，2024年2月25日，星期天NO對胃腸粘膜的保護(hù)

重要的胃粘膜血管擴(kuò)張物質(zhì)。?直接舒張血管平滑肌而擴(kuò)張血管?介導(dǎo)乙酰膽堿和緩激肽等介質(zhì)引起的胃粘膜血液增加?作為介導(dǎo)因子抑制中性粒細(xì)胞活化和抑制血小板聚集、粘附，防止微血管損傷?通過調(diào)節(jié)胞內(nèi)cGMP而發(fā)揮調(diào)節(jié)胃粘液分泌的作用。第30頁,共33頁，2024年2月25日，星期天

NO對胃腸粘膜的保護(hù)?啟動(dòng)機(jī)體免疫防御系統(tǒng)?能與氧自由基發(fā)生反應(yīng)，有效的氧自由基清除劑。?具有維持血管