兒童肺部侵襲性曲霉菌感染的診治進(jìn)展

霉病(invasivepulmonaryaspergillosis,IPA)。由于IPA具有發(fā)病隱匿、1流行病學(xué)下的兒童中[1]。Burgos等[2]對納入139例的兒童侵襲性曲霉病(invasiveaspergillosis,IA)隊列研究發(fā)現(xiàn)，80%病例發(fā)生肺部受累，常見的基礎(chǔ)疾病包括血液系統(tǒng)惡性腫瘤(62.6%),遺傳性免疫缺陷(11.5%),實體器官移植(11.5%),實體瘤(6.5%)等。盡管IPA發(fā)病率較低，但其病死率仍處于較高到0.02%,而IPA的1年總體病死率則高達(dá)32%[3]。2致病機制和黏膜纖毛清除并進(jìn)入更深的肺部[4]。宿主免疫系統(tǒng)正常時，吸入的分生孢御能力時，這些孢子便會在肺泡定植并繁殖[4]。這一過程中，固有免疫通過生孢子，將抗原呈遞給T細(xì)胞，最后激活對曲霉的適應(yīng)性免疫反應(yīng)[5]。除此和IL-10則是會促進(jìn)感染的發(fā)生與進(jìn)展[1]。3臨床表現(xiàn)嚴(yán)重免疫抑制的患者也可能不會出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，尤其是接受類固醇治療的患者 [6]。根據(jù)曲霉菌定植的位置不同，患者也可表現(xiàn)出咳嗽、咳痰、咯血、胸膜炎性胸痛、呼吸困難等癥狀或體征[1]。高?；純喊橛行赝春?或)咯血對曲則高度提示曲霉菌感染可能[7]。4.1影像學(xué)檢查學(xué)表現(xiàn)并不典型，尤其在免疫功能低下的患兒中常出現(xiàn)非特異性表現(xiàn)[8]。在在IPA兒童中較少出現(xiàn)，甚至部分病變在非IPA兒童中更為常見[9]。一項多中心研究發(fā)現(xiàn)，在110例IPA患兒中，59%兒童發(fā)現(xiàn)有肺部結(jié)節(jié)，而僅有10.9%和2.0%的兒童出現(xiàn)“暈輪征”和“空氣新月征”[2]。因此，影像學(xué)檢查結(jié)果現(xiàn)PET-CT對活動性病變和后遺癥有良好的區(qū)分能力，因此，這項檢查則可以作為停止真菌治療的標(biāo)準(zhǔn)[10]4.2支氣管鏡檢查對于疑似IPA的兒童患者，排除禁忌證(如嚴(yán)重心肺功能不全、嚴(yán)重缺氧、活動性出血等)后通常建議進(jìn)行支氣管鏡檢查[1]。當(dāng)支氣管鏡檢發(fā)現(xiàn)黑褐色、結(jié)合其他檢查來確定IPA的診斷[7]。4.3直接鏡檢和培養(yǎng)和其他絲狀真菌的區(qū)分度不佳，但因其對分隔菌絲(例如曲霉菌)及非分隔菌絲 指導(dǎo)意義[11]。臨床樣本培養(yǎng)陽性一般可作為診斷的標(biāo)準(zhǔn)。標(biāo)準(zhǔn)[12]。研究顯示，G試驗在血液腫瘤患兒中診斷真菌感染敏感度為55%,特異度為63%[13]。然而，由于免疫功能正常兒童的血清平均(1,3)-β-D葡聚糖(G)水平高于成人，因此G試驗的最佳截斷值(cut-off)尚不清楚[9]。同時，影響G試驗因素較多，使用抗菌藥物(如阿莫西林克拉維酸等)、輸注血液制品(白蛋白等)、透析、菌血癥等均可能造成G試驗假陽性[14-15]。因4.5半乳甘露聚糖(galactomannan,GM)試驗報道，GM試驗檢測敏感度和特異度分別為80%和95%,受試者工作特征(ROC)7.1%,連續(xù)兩次陽性結(jié)果的特異度為71.8%,連續(xù)3次陽性結(jié)果的特異度為85.的抗真菌藥物使用[18]。同時，有研究發(fā)現(xiàn)，在141例中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱持續(xù)時間超過96h的兒童中，血清GM試驗聯(lián)合胸部CT的影像學(xué)表現(xiàn)檢測IPA的陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為76%和87%,這表明二者聯(lián)合有助于早期診斷4.6肺組織活檢目前診斷IPA的金標(biāo)準(zhǔn)是肺活檢[9]。該侵入性檢查在兒童患者中較難進(jìn)CR聯(lián)合GM試驗共同檢測IPA疑似患者的BALF,其靈敏度可達(dá)96%,特異度高達(dá)100%[20]。然而，與其他霉菌如青霉菌、鐮刀菌和米根霉的交叉反應(yīng)對結(jié)果的可靠性也有一定的影響[1]。4.8宏基因組第二代測序(metagenomicsnextgenerationsequencing,mNGS)果需結(jié)合其他檢查共同解讀[7]。4.9血清抗原抗體檢測由于中性粒細(xì)胞減少或重度免疫缺陷患者難以產(chǎn)生完全免疫應(yīng)答并產(chǎn)生可的輔助診斷價值[1,7]。5診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)我國最新出版的《兒童侵襲性肺部真菌感染臨床實踐專家共識(2022版)》提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)，對IPA進(jìn)行分級診斷，即為確診、臨床診斷、擬診和未確定4個級別[7,21-22]。(1)確診：在伴有臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特征時，有微生物學(xué)檢查陽性；(2)臨床診斷：在伴有臨床表現(xiàn)及6相關(guān)治療6.1抗真菌治療《兒童侵襲性肺部真菌感染臨床實踐專家共識(2022版)》[7]強調(diào)分級6.1.1單藥治療IPA治療首選伏立康唑或兩性霉素B(含脂質(zhì)體),首選藥物治療無效或不在新生兒中使用兩性霉素B脂質(zhì)體的安全性仍有待探索[9]。目前，新的抗真菌藥物仍在試驗中，其中包括可用于吸入的三唑類藥物[23],這為兒童IPA6.1.2聯(lián)合治療也不建議使用兩種抗菌藥物來治療IPA,但在唑類耐藥率較高藥有一定的價值所在[24]。6.2基礎(chǔ)疾病治療IPA常常伴有高危宿主因素，因此抗真菌同時需要對原發(fā)疾病進(jìn)行治療。對抗宿主病、自身免疫性疾病、慢性炎癥性疾病等惡化[25]。值得一提的是，對程使用糖皮質(zhì)激素更有利于疾病的治療[7]。6.3外科治療當(dāng)出現(xiàn)肺外病灶(例如腦曲霉病)、局限性病灶、危及生命的咯血時，手術(shù)6.4預(yù)防措施7結(jié)語總之，盡管目前對于IPA的診斷手段增多，但兒童CT特異ofFungi,2023,9(2):13kfactorsassociatedwithincreasedmortalitCellMolLifeSci,2021,78(igatus,hostdefensemechanisms,andthedevelopmentofAFMP4illosis[J].SeminRespirCritCareMed,2020[7]中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會，中華兒科雜志編輯委員會.兒童侵襲性肺部真菌感染臨床實踐專家共識(2022版)[J].中華兒科雜志，2022,60(4):274ngandemergingtools[J].Mycopatatr,2023,49(1):39.edtotreataninvasivemolddiseaseininfluencingdurationoftherapyandfuturetDis,2020,71(3):685illosis[J].MedMycol,2019,57(2):155-160.glucaninthediagnosisofinvasivefungalrenandadolescents:acriticalanalysisofcurrentdaungi,2022,8(12):1262.5,53(8):2605-2610.3-beta-d-glucanandgainfectionsinimmunocomp[15]李芹，安淑華，董偉然，等.兒童侵襲性肺真菌病9例臨國實用兒科雜志，2020,35(5):368-372.[16]張明強，趙瑞秋，余國容，等.(1,3)-β-D-葡聚糖和半乳甘露聚糖抗rnMed,2015,30(6):899-905.[18]CaglarI,Ozketomannantestresultsofpediatricpatientswithhematologicmalignanofinvasiveaspergillosisdiagnosis:cross-sectionalresearchina271-e276.[19]QiuKY,LiaoXY,HuangK,etal.Theearlydiagnosticvalueofserumgalactomannanantigentestcombinedwithchesthematopoieticstemcelltransplantation[J].ClinTranspla3(8):e13641.[20]PelzerBW,SeufertR,KoldehoffM,etal.PerfcohortstudyfromoftheconsensusdefinitionsofinvasivefungaldiseasefromtheEuropeanOrganizationforResearchandTreatmentofCancerandtheMycsStudyGroupEducation2020,71(6):1367-1376.[22]中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會，中國侵襲性真菌感染工作組.血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(第六次修訂版)[J].中華內(nèi)科雜志，2020,59(1