藥物不良反應情況1

本世紀以來國外接連發(fā)生許多大范圍的不良反應危害事件：（1）含汞化學藥物的危害：國外應用汞和汞化合物作為藥物已有1000多年的歷史。在阿拉伯國家許多人用含汞的軟膏治療慢性皮膚病、麻風、斑疹傷寒等。哥倫布遠航歸來后歐洲流行梅毒，水銀又成為了治療梅毒的唯一有效藥物。在英聯(lián)邦，不僅嬰兒用的牙粉、尿布漂洗粉中含有汞和汞化合物，而且也廣泛應用甘汞（氯化亞汞）作為幼兒的輕瀉藥和驅(qū)蟲劑。1890年以后有許多人特別是兒童患肢端疼痛病，約20個病人中有1個人死亡。后來經(jīng)過長期調(diào)查才證實汞和汞化合物是引起這些病人患肢端疼痛病的原因。在1939－1948年間，僅英格蘭和威爾士地區(qū)就有585名兒童死亡。（2）非那西丁引起嚴重的腎臟損害：在國外，非那西丁曾是一種廣泛使用的解熱鎮(zhèn)痛藥。1953年以后歐洲許多國家，特別是瑞士、當時的西德和捷克、斯堪的納維亞國家忽然發(fā)現(xiàn)腎臟病人大量增加。經(jīng)過亢進證實這種增加主要是由于服用非那西丁所致。這種病例歐洲報告了2000例，美國報告了100例，加拿大報告了45例，有幾百人死于慢性腎功能衰竭。自從有關國家政府采取緊急措施，限制含非那西丁的藥物出售以后，這類腎臟病人的數(shù)目就明顯下降。但是也有證據(jù)表明，有的病人即使停用非那西丁長達8年以后，還可因腎功能衰竭而死亡。（3）氨基比林引起嚴重的白細胞減少癥：氨基比林于1893年合成，1897年首先在歐洲上市。本世紀20年代以后陸續(xù)有人發(fā)現(xiàn)服用此藥的病人發(fā)生了口腔發(fā)炎、發(fā)熱、咽喉痛等癥狀，化驗檢查時發(fā)現(xiàn)末梢血中白細胞，特別是粒細胞減少。經(jīng)過調(diào)查證明氨基比林能引起嚴重的白細胞減少癥，導致種種感染。到1934年僅美國就有1981人死于本病。到1938年，美國把該藥從法定藥物目錄中刪去，1940年以后，美國的這種病就明顯減少。在丹麥，從30年代起就禁止使用氨基比林，到1951－1957年就沒有再發(fā)現(xiàn)由于服用本品所致的白細胞減少癥。（4）二硝基酚、三苯乙醇引起白內(nèi)障：本世紀30年代，歐洲一些國家、美國、巴西等國許多人用二硝基酴作為一種砬服藥。到1935年春季，這些國家發(fā)現(xiàn)白內(nèi)障病人大量增加，調(diào)查證明這種增加是由于廣泛應用二硝基酚所致。這些國家服用此藥的人數(shù)超過100萬人，白內(nèi)障的發(fā)生率約為1%。有些人是停藥1年以后才發(fā)生白內(nèi)障的。三苯乙醇是美國默利爾公司的一種降膽固醇藥物，50年代后期上市后不久，就發(fā)現(xiàn)它能引起脫發(fā)、皮膚干燥、男性乳房增大、陽萎，有的有視力下降、白內(nèi)障。在美國有幾十萬人曾服用此藥，引起白內(nèi)障的約有1000人。（5）磺胺酏劑引起嚴重的腎臟損害：1937年秋天，美國田納西州的馬森吉爾藥廠，未經(jīng)有關政府部門批準，采用工業(yè)溶劑二甘醇代替酒精，生產(chǎn)出一種磺胺酏劑，用于治療感染性疾病。到這一年9－10月間，美國南方一些地方開發(fā)發(fā)現(xiàn)患腎功能衰竭的病大量增加。調(diào)查證明這種情況與該公司生產(chǎn)的磺胺酏劑有關，共發(fā)現(xiàn)358名病人，死亡107人。（6）二磺二乙基錫引起中毒性腦炎：1954年，法國巴黎附近一個小鎮(zhèn)的藥劑師制售一種含二碘二乙基錫的制劑，用于治療感染性疾病，引起270人中毒，出現(xiàn)頭痛、嘔吐、痙攣、虛脫、視力喪失等中毒性腦炎的癥狀，死亡110人。（7）氯碘羥喹與亞急性脊髓視神經(jīng)?。郝鹊饬u喹于1933年上市，原來主要用于治療阿米巴痢疾，后來發(fā)現(xiàn)它能預防旅行者腹瀉，很快風行到許多國家。60年代后期，首先在日本發(fā)現(xiàn)許多人出現(xiàn)雙足麻木，刺痛、寒冷、無力等癥狀，約半數(shù)病人伴有程度不同的癱瘓，約1/4的病人有視力減退。經(jīng)過長期的流行病學調(diào)查，證明這是由于服用氯碘羥喹而引起的亞急性脊髓視神經(jīng)?。⊿MON病）。1970年秋，日本厚生省禁止此藥出售，新病例迅速減少。據(jù)統(tǒng)計，由于此藥造成的殘疾人達1萬多人，有幾百人死亡。（8）孕激素與婦嬰外生殖器男性化畸形：孕激素如黃體酮是治療習慣性流產(chǎn)等婦科病的常用藥物。1950年，美國霍普金斯大學醫(yī)院的醫(yī)生們發(fā)現(xiàn)有許多女性嬰兒出現(xiàn)外生殖男性化的畸形，情況異常。經(jīng)過調(diào)查發(fā)現(xiàn)這種情況與孕婦期間曾服用孕激素有關。在美國有約600名女嬰出現(xiàn)了這種畸形?；瘜W合成的孕激素在分子結構上與雄性激素相似，經(jīng)多種動物實驗也證明它能引起動物的雌性幼仔發(fā)生外生殖器雄性化現(xiàn)象。（9）己烯雌酚與少女陰道癌：己烯雌酚也是一種廣泛用于治療先兆流產(chǎn)的藥物。1966－1969年間，美國波士頓市婦科醫(yī)院的醫(yī)生們在較短時間里先后發(fā)現(xiàn)有8名十多歲的少女患陰道癌，大大超過了自然情況下這各種病在少女人群中的發(fā)病率。經(jīng)過深入的流行病學調(diào)查，證明這些病例的發(fā)生與患者母親妊娠期間服用己烯雌酚有因果關系，其相對危險度大于132，說明母前孕期服用此藥者其女兒患此癌的危險性比不服用此藥者大132倍以上。（10）沙利度胺與海多豹肢畸形：沙利度胺于1956年首先在西德上市。因它能用于治療妊娠反應，迅速風行于歐洲、亞洲、澳洲、北美（不包括美國）、拉丁美洲的17個國家。1961年以后，這些國家忽然發(fā)現(xiàn)許多新生嬰兒的上肢、下肢特別短，甚至沒有臂部和腿部、手和腳直接連在身體上，有的兒童還有心臟和消化道的畸形，多發(fā)性神經(jīng)炎等。經(jīng)過長期的流行病學調(diào)查研究和動物實驗，證明這種“海豹肢畸形”是由于患兒的母親在妊娠期間服用沙利度胺所引起。僅當時的西德就有6000到8000例，日本約1000例。另外，多發(fā)性神經(jīng)炎約1300例。另一方面，有些國家的藥品管理制度比較嚴格，美國、法國、當時的捷克和東德等國沒有批準沙利度胺在本國銷售，就沒有發(fā)生大規(guī)格不良反應的流行。回顧以上歷史，說明保證人民的用藥安全，必須制訂嚴格的法規(guī)，建立必要的管理機構，加強藥品的審批工作，尤其重要的是要加強藥呂的上市后監(jiān)察，建立健全藥物不良反應的監(jiān)察報告制度，加強信息交流，才能避免同樣藥物的同樣不良反應在不同時間、不同地方的重復發(fā)生，才能防止藥物不良反應的流行。何謂毒性反應？大多數(shù)藥物都有或多或少的毒性（toxicity）。毒性反應（toxicreaction,toxicresponse）是指藥物引起肌體發(fā)生生理生化機能異常或組織結構病理變化的反應；該反應可在各個系統(tǒng)、器官或組織出現(xiàn)。藥物的毒性作用（toxiceffect）一般是藥理作用的延伸，主要對神經(jīng)、消化、心血管、泌尿、血液等系統(tǒng)，以及皮膚組織造成損害。各種藥物毒性性質(zhì)和反應的臨床表現(xiàn)各相同，但反應程度和劑量有關，劑量加大，則毒性反應增強。藥物引致的毒性反應所造成的持續(xù)性的功能障礙或器質(zhì)性病變，停藥后恢復較慢，甚至終身不愈。如氨基糖苷類抗生素鏈霉素、慶大霉素等具有耳毒性（ototoxicity），可引致第八對顱神經(jīng)損害，造成聽力減退或永久性耳聾。國內(nèi)外藥物不良反應監(jiān)察簡介英國的黃卡系統(tǒng)和“處方事件監(jiān)測”系統(tǒng)黃卡系統(tǒng)（YellowCardStstem）自1961年“反應停”事件后，英國于1963年設立藥品安全委員會。1964年以來實行ADR自發(fā)呈報制度即黃卡系統(tǒng)，采用黃色卡片以提高醫(yī)務人員對ADR的警惕性。黃卡發(fā)至全國醫(yī)院及開業(yè)醫(yī)師，以此作為藥品上市后監(jiān)測一種手段。藥廠在法律上有義務將有關藥物的任何不良反應上報CSM，對老藥報嚴重的、罕見的不良反應，對新藥要求報所有不良反應，對同時服用多種藥無法確定何藥為可疑藥時，所有藥都填上，并經(jīng)專家評定，決定對報告取舍，有意義的報告儲存電腦。重要的結論經(jīng)小組委員會（Subcommittee）討論，主席簽字以“ADR專輯”通報全國。黃卡優(yōu)點1.可使監(jiān)測工作永久性地開展下去；2.信息廣泛且具代表性；3.耗資少缺點：1.易受呈報者主觀偏見影響，漏報嚴重。2.不能提供用藥總人數(shù)3.不能代表真正的反應發(fā)生數(shù)，無法計算發(fā)生率。如雌激素誘發(fā)血栓栓塞，心得寧引起眼－皮膚－粘膜病變都由此系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)。處方事件監(jiān)測系統(tǒng)（PresxriptionsEventMonitoringSgstem,PEMS）1977年由著名ADR專家Inman教授創(chuàng)立的，其方法為利用現(xiàn)有的處方體系，對服某種新藥的病人予以分組，醫(yī)生對同屬一組病人的“事件”進行監(jiān)護。將凡確認為不良反應的癥狀以及懷疑為不良反應的癥狀或因發(fā)現(xiàn)癥狀而到醫(yī)院就診等包含在“事件”之列。有三項先決條件:(1)患者與醫(yī)生保持密切聯(lián)系，這樣可減輕醫(yī)生負擔并避免訴訟(2)取得處方管理局的協(xié)助，得到處方簽復印件，(3)財政來源。ＰＥＭＳ可視為ＹＣＳ的補充和加強。法國的ＡＤＲ監(jiān)察1.監(jiān)察體系70年代法國建立了醫(yī)院ADR監(jiān)測中心84年5月25日法國政府規(guī)定：凡有處方權的內(nèi)科，產(chǎn)科，齒科等醫(yī)師都應向地區(qū)監(jiān)察中心（CentreRegionaldePharmacovigilance,ARPV）呈報ADR。全法國共指定28個地區(qū)中心設在大學的醫(yī)學院，由藥理部門或毒理中心合作。中心設一名主任，下面有200多名專兼職醫(yī)師或藥師。中心起三方面作用：①收集ADR資料，②向醫(yī)務界發(fā)送不良反應情況的報道和有關藥物問題，③對發(fā)生的問題進行研究。澳大利亞開展藥物不良反應監(jiān)察情況澳大利亞1964年建立ADR自發(fā)呈報系統(tǒng)，并將ADR匯編成冊，至今由國家衛(wèi)生部出版4冊，供醫(yī)務人員參考。1970年成立了由專家組成的藥物不良反應咨詢委員會（AdverseDrugReactionAdvisoryCommittee,ADRAC）處理全國有關ADR方面事宜。醫(yī)師、藥師在日常診治中如發(fā)現(xiàn)可疑的ADR時，通過電話，信件或藍卡向ADRAC報告。ADRAC收到報告由醫(yī)務官員（medicalofficer）閱讀并作出評價，并按報告來源、累及系統(tǒng)、反應類型及藥物與不良反應間的因果關系分類。藥物不良反應分為“肯定（certain）”、“很可能（probable）”、“可能（possible）”和“不象（unlike）”四種，并儲于電腦中。ADRAC要求呈報的可疑藥物不良反應的內(nèi)容：1.所有新藥的可疑不良反應2.所有可疑的藥物相互作用3.明顯影響病人治療過程的可疑藥物不良反應：·死亡·危及生命·因藥物不良反應而住院·喪失勞動力·增加調(diào)查和治療費用·分娩缺陷WHO國際藥品監(jiān)察計劃(一)背景1968年開始進行國際藥品監(jiān)督計劃試點、參加國家有當時已建立國家ADR自發(fā)報告制度的10國。1970年世界衛(wèi)生大會設立永久性的WHO藥品監(jiān)測合作中心，現(xiàn)名“WHO國際藥品監(jiān)督合作中心”，地點設在瑞典的烏普薩拉，由3名藥師、2名醫(yī)學顧問、1名計算機程序員、1名秘書組成。(二)ADR資料的來源及渠道對WHO計劃來說，不良反應是指為了預防、診斷、治療人類疾病或改變?nèi)说纳砉δ埽谡Ｓ昧肯鲁霈F(xiàn)的不期望的有害反應。由醫(yī)務人員直接把ADR報告交給國家監(jiān)察中心，大部分國家對具體病例報告的藥品與不良反應間因果關系進行醫(yī)學評價。(三)向WHO藥品監(jiān)察計劃提供報告至今參加WHO國際藥品監(jiān)察合作計劃國家有52個，國家的監(jiān)測中心以報告表或磁盤方式向WHO中心報告病例，內(nèi)容有四個方面：(1)病例號和病人一般情況；(2)不良反應的描述；(3)用藥的情況；(4)背景資料及國家中心意見。(四)WHO資料庫的應用WHO中心所收集到的資料為參加WHO合作計劃的各個成員國家中心共享。WHO中心要求各成員國家中心每3個月向它報告ADR病例，該中心也是每3個月進行匯總、分類，