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第十七章藥物流行病學(xué)Pharmacoepidemiolgy第十七章第一節(jié)藥物流行病學(xué)概述一、發(fā)展背景及過程兩千多年前我國醫(yī)藥文獻(xiàn)中就有藥毒同源的記載。真正注意到藥品的安全性只是近幾十年的事。醫(yī)學(xué)史中也記載著多次由藥物造成致病、致殘、致死的事件，給人們留下了沉痛教訓(xùn)4/3/20242第一節(jié)藥物流行病學(xué)概述一、發(fā)展背景及過程4/2/202421.震驚世界的“反應(yīng)停事件”

60年代初期，德國，加拿大，日本，歐洲，澳洲南美洲等17國的妊娠婦女用沙立度胺（Thalidomide）即反應(yīng)停治療妊娠嘔吐造成畸形嬰兒，全部長骨缺損，如無臂和腿，形同海豹“海豹肢畸形”共10000余例，其中德6000例，日1000例4/3/202431.震驚世界的“反應(yīng)停事件”

60年代初期，德國，加拿4/3/202444/2/20244

4/3/202454/2/202454/3/202464/2/202462.30年代美國磺胺酏（yi)劑引起腎功能衰竭致107人死亡。1937年美國田納西M－assengill公司用二甘醇（Diethyleneglycol）代替乙醇和糖制備磺胺酏劑，服藥后致107例死亡，尸檢表明腎臟嚴(yán)重?fù)p害，死于尿毒癥，主要是二甘醇在體內(nèi)經(jīng)氧化代謝成草酸致腎損害所致。4/3/202472.30年代美國磺胺酏（yi)劑引起腎功能衰竭致107人死3.60年代末，日本的氯碘羥喹（Clioquinol）致11000多人亞急性脊髓視神經(jīng)?。⊿MON）。早在1933年，日本利用氯碘羥喹治療阿米巴藥上市，后又發(fā)現(xiàn)本品可治療與預(yù)防旅行者腹瀉。60年代末70年代初出現(xiàn)許多亞急性脊髓視神經(jīng)病，嚴(yán)重者失明。1967年日政府成立專門委員會（藥理學(xué)，神經(jīng)藥理學(xué)，神經(jīng)病學(xué)，流行病學(xué)，統(tǒng)計學(xué)等專家64人）進(jìn)行流行病等調(diào)查，弄清氯碘羥喹與SMON因果關(guān)系。前后11000人受害、死亡數(shù)百人，最后制藥企業(yè)賠償1195億日元。4/3/202483.60年代末，日本的氯碘羥喹（Clioquinol）致14.50年代初孕激素（黃體酮、安宮黃體酮）與女嬰外生殖器男性化藥害。1950年美霍普金斯大學(xué)醫(yī)院婦產(chǎn)科和內(nèi)分泌（兒科）發(fā)現(xiàn)不少女嬰、女童外生殖器男性化，醫(yī)生以為是陰陽人。直到青春期時女性特征明顯，手術(shù)探查發(fā)現(xiàn)，內(nèi)分泌系統(tǒng)為女性。經(jīng)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，600多名畸形女嬰的母親在妊娠期均使用過孕激素保胎有關(guān)。4/3/202494.50年代初孕激素（黃體酮、安宮黃體酮）與女嬰外生殖器1884年德國接種天花疫苗因污染人血引起200例肝炎1940-1955年早產(chǎn)兒因吸入高濃度的氧引起數(shù)千例嬰兒晶體后纖維增生癥而失明1944年北美和南美因接種黃熱病疫苗發(fā)生數(shù)百例肝炎1955年美國脊髓灰質(zhì)炎疫苗病毒滅活不完全引起上百例麻痹型脊髓灰質(zhì)炎4/3/2024101884年德國接種天花疫苗因污染人血引起200例肝炎4/2/70年代～80年代溫州市用四咪唑（Tetramizole）引發(fā)遲發(fā)性腦病

此病在溫州市流行20多年，原因不明“腦炎”數(shù)百例，全國其他11個省市也報告了四咪唑和左旋米唑引起“腦炎”300多例，經(jīng)調(diào)查引起遲發(fā)性腦炎發(fā)病率（4.58/百萬）雖不算高，但可致殘致死，1982年國家衛(wèi)生部宣布淘汰四咪唑后“腦炎”發(fā)病率急劇下降4/3/20241170年代～80年代溫州市用四咪唑（Tetramizole）引上個世紀(jì)90年代統(tǒng)計，我國由于藥物致聾、致啞兒童達(dá)180余萬人藥物致耳聾占60％，約100萬人并每年以2－4萬遞增。

原因主要是抗生素致聾，氨基甙素（包括慶大霉素，卡那霉素等）占80％。新霉素滴耳，沖洗傷口也可致耳聾，紅霉素，萬古霉素，多粘菌素B，阿斯匹林等均可發(fā)生耳毒性。4/3/202412上個世紀(jì)90年代統(tǒng)計，我國由于藥物致聾、致啞兒童達(dá)180余萬隨著藥物品種現(xiàn)數(shù)量的不斷增加，藥物評價與藥事管理發(fā)展成為需要1956年瑞典首先開設(shè)以了臨床藥理專業(yè)。經(jīng)過20多年的努力。臨床藥理學(xué)已成為一門成熟的專業(yè)。其主要職能之一是監(jiān)測藥物不良反應(yīng)1983年英國藥物研究中心提出了藥物流行病學(xué)4/3/202413隨著藥物品種現(xiàn)數(shù)量的不斷增加，藥物評價與藥事管理發(fā)展成為需要（二）藥物流行病學(xué)定義及研究范疇藥物流行病學(xué)是研究人群藥物利用、藥物分布及其決定因素，以此促進(jìn)合理用藥的科學(xué)研究對象是人群研究內(nèi)容是人群的藥物利用情況與藥物效應(yīng)分布目標(biāo)是為大眾、藥政、醫(yī)學(xué)部門、選擇最佳的用藥方案提供科學(xué)依據(jù)4/3/202414（二）藥物流行病學(xué)定義及研究范疇藥物流行病學(xué)是研究人群藥物利藥物流行病學(xué)主要任務(wù)1快速發(fā)現(xiàn)用藥人群中出現(xiàn)的不良反應(yīng)2為人群挑選和推薦經(jīng)過科學(xué)評價的藥品3使藥品上市后監(jiān)測方法規(guī)范化和實用化4研制藥物不良反應(yīng)因果關(guān)系判斷流程5研究處方藥的決策因素6對常見病用藥重點研究，推動合理用藥7促使人群合理使用抗生素，控制病原菌耐藥性研究4/3/202415藥物流行病學(xué)主要任務(wù)4/2/202415（二）研究范疇1新藥上市前研究（premarketingstudiesofnewdrug)臨床前藥理研究目的是闡明藥物作用的靶器官、主要藥理作用、對機(jī)體重要系統(tǒng)的影響、代謝規(guī)律臨床前毒理研究提供藥物的安全劑量范圍、藥物毒性作用的靶器官及毒性的可逆性4/3/202416（二）研究范疇4/2/202416新藥臨床研究（試驗）我國目前分三期Ⅰ期臨床試驗包括藥物耐受試驗和人體初步藥代動力學(xué)Ⅱ期臨床試驗分為隨機(jī)對照試驗和擴(kuò)大臨床試驗階段Ⅲ期相當(dāng)國際上的Ⅳ期，在新藥上市后的試產(chǎn)期內(nèi)進(jìn)一步考察該新藥的療效、不良反應(yīng)和適應(yīng)癥。這些研究也是藥政管理管理部門批準(zhǔn)藥物試產(chǎn)的科學(xué)依據(jù)之一4/3/202417新藥臨床研究（試驗）4/2/202417NewDrugDevelopmentTimelinePre-ClinicalTesting,Research&DevelopmentClinicalResearch&DevelopmentNDAReviewPost-Marketing

SurveillanceRange:

1-3years

Average:

18monthsInitial

SynthesisAnimal

TestingRange:2-10years

Average:5years

Range:2months-7yearsAverage:24monthsAdverseReactionReportingSurveys/

Sampling/

TestingInspectionsPhase1Phase2ShortTermLong-TermPhase330-DaySafetyReviewNDA

SubmittedNDA

ApprovedFDATimeIndustryTimeSource:FDA4/3/202418NewDrugDevelopmentTimelinePClinicaltestingonhumanbeingsPhaseI(healthyvolunteers)20-80subjectsGoalIdentifymostcommonadverseeffectsIdentifysafedosagerangeAbsorption,distribution,metabolization,excretion,durationinhumansFDA/InstitutionalReviewBoard(IRB)Involved4/3/202419ClinicaltestingonhumanbeinClinicaltestingonhumanbeingsPhaseII100-300patientsGoalEstablishsafetyandefficacyofsubstanceinpatientswithdiseaseorconditionFDA/IRBinvolved4/3/202420ClinicaltestingonhumanbeinClinicaltestingonhumanbeingsPhaseIII1,000-3,000patientvolunteersGoalEstablishsafetyandefficacyinalargerpatientpopulationFDA/IRBinvolved4/3/202421Clinicaltestingonhumanbein2藥物不良反應(yīng)監(jiān)測歐洲國家稱上市后藥物監(jiān)測，以1964年英國黃卡制度的問世面而誕生3藥物利用研究4藥物有利作用研究5藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究4/3/2024222藥物不良反應(yīng)監(jiān)測4/2/202422三研究方法一般上市前的研究常用實驗性研究，上市后的研究常用觀察性研究。4/3/202423三研究方法4/2/202423第二節(jié)藥物不良反應(yīng)一、藥物不良反應(yīng)的嚴(yán)重性據(jù)國外有關(guān)文獻(xiàn)報道，藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率如下：

（1）住院病人：10%～20%；（2）住院病人因藥物不良反應(yīng)死亡者：

0.24%～2.9%；（3）因藥物不良反應(yīng)而住院的病人：

0.3%～5.0%。

4/3/202424第二節(jié)藥物不良反應(yīng)一、藥物不良反應(yīng)的嚴(yán)重性4/2/2024藥物不良反應(yīng)發(fā)生頻率通常如何表示？國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會（CounsilforInternationalOrganizationofMedicalSciences，簡稱CIOMS）推薦用下列術(shù)語和百分率表示藥物不良反應(yīng)發(fā)生頻率：十分常見（≥10%），常見（≥1%，<10%），偶見（≥0.1%，<1%），罕見（≥0.01%，<0.1%），十分罕見（<0.01%）。4/3/202425藥物不良反應(yīng)發(fā)生頻率通常如何表示？4/2/202425副作用是否為不良反應(yīng)的同義詞？

一種藥物常有多種作用，在正常劑量情況下出現(xiàn)與用藥目的無關(guān)的反應(yīng)稱為副作用（sideeffect）。一般說來，副作用比較輕微，多為可逆性機(jī)能變化，停藥后通常很快消退。副作用隨用藥目的不同而改變，如阿托品作為麻醉前給藥抑制腺體分泌，則術(shù)后腸脹氣，尿潴留為副作用，而當(dāng)阿托品用于解除膽道痙攣時，心悸、口干成為副作用。有些人將副作用作為不良反應(yīng)的同義詞，其實該兩詞的含義不盡相同。4/3/202426副作用是否為不良反應(yīng)的同義詞？

一種藥物常有多種作用，按照WHO國際藥物監(jiān)測合作中心的規(guī)定，藥物不良反應(yīng)（adversedrugreactions,簡稱ADR）系指正常劑量的藥物用于預(yù)防、診斷、治療疾病或調(diào)節(jié)生理機(jī)能時出現(xiàn)的有害的和與用藥目的無關(guān)的反應(yīng)。該定義排除有意的或意外的過量用藥及用藥不當(dāng)引起的反應(yīng)二、藥物不良反應(yīng)的概念及分類

4/3/202427按照WHO國際藥物監(jiān)測合作中心的規(guī)定，藥物不良反應(yīng)（adve（二）ADR所涉的表現(xiàn)

1.藥物的副作用（Sideeffects）

2.藥物的毒性作用（Toxiceffects）

3.藥物的后遺反應(yīng)（Secondaryeffects）

4.變態(tài)反應(yīng)（Allergicreaction）

5.特異質(zhì)反應(yīng)（Idiosyncraticreaction）

6.藥物依賴性（Drugdependence）

7.藥物所致雙重感染（superinfection）

8.藥物的三致作用

致癌作用（Carcinogeniceffect）

致畸作用（Teratogeniceffect）

致突變作用（Mutagenicity4/3/202428（二）ADR所涉的表現(xiàn)

1.藥物的副作用（Side

藥物不良反應(yīng)有多種分類方法，通常按其與藥理作用有無關(guān)聯(lián)而分為兩類：A型和B型。A型藥物不良(TypeAadversedrugreactions)又稱為劑量相關(guān)的不良反應(yīng)（dose-relatedadversereactions）。該反應(yīng)為藥理作用增強(qiáng)所致，常和劑量有關(guān)，可以預(yù)測，發(fā)生率高而死亡率低，如苯二氮zhuo類引起的瞌睡，抗血凝藥所致出血等。4/3/202429藥物不良反應(yīng)有多種分類方法，通常按其與藥理作用有無關(guān)聯(lián)而B型藥物不良反應(yīng)（TypeBadversedrugreactions），又稱劑量不相關(guān)的不良反應(yīng)（non-dose-relatedadversereactions）。它是一種與正常藥理作用無關(guān)的異常反應(yīng)，一般和劑量無關(guān)聯(lián)，難于預(yù)測，發(fā)生率低（據(jù)國外數(shù)據(jù)，占藥物不良反應(yīng)的20～25%）而死亡率高，如氟烷引致的惡性高熱，青霉素引起的過敏性休克。

在藥物不良反應(yīng)中，副作用、毒性反應(yīng)、過度效應(yīng)屬A型不良反應(yīng)。首劑效應(yīng)、撤藥反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)等，由于與藥理作用有關(guān)也屬A型反應(yīng)范疇。藥物變態(tài)反應(yīng)和異質(zhì)反應(yīng)屬B型反應(yīng)。4/3/202430B型藥物不良反應(yīng)（TypeBadv三、藥物不良反應(yīng)的影響因素（一）藥物因素（二）機(jī)體因素（三）給藥方法（四）藥物相互作用4/3/202431三、藥物不良反應(yīng)的影響因素4/2/202431四、藥物不良反應(yīng)的判斷藥物不良反應(yīng)迄今尚未制定出統(tǒng)一的判斷標(biāo)準(zhǔn)。各國根據(jù)各自的具體情況制定相應(yīng)的判斷原則4/3/202432四、藥物不良反應(yīng)的判斷4/2/202432我國衛(wèi)生部藥物不良反應(yīng)監(jiān)測中心制定的原則1、開始用藥時間與可疑藥物不良反應(yīng)的出現(xiàn)有無合理的時間先后關(guān)系

2、可疑藥物不良反應(yīng)是否符合該藥品已知的藥物不良反應(yīng)

3、可疑藥物不良反應(yīng)能否為用藥作用、病人的臨床狀況或其他療法的影響來解釋。

4、停藥或減量后，可疑藥物不良應(yīng)反是否消失或減輕

5再次接觸同樣藥品后，同樣反應(yīng)是否重新出現(xiàn)

4/3/202433我國衛(wèi)生部藥物不良反應(yīng)監(jiān)測中心制定的原則4/2問

題是否不知道評分1.關(guān)于此不良反應(yīng),以前是否曾有報告？+100

2．此不良反應(yīng)是否發(fā)生在給予可疑藥物之后？+2-10

3．此不良反應(yīng)是否在停用該藥后或給予拮抗劑后改善？+100

4．停藥后再度給予該藥,不良反應(yīng)是否又發(fā)生？+2-10

5.是否有其它因素可能引起此不良反應(yīng)？-1+20

6．給予安慰劑后,此不良反應(yīng)是否也會再發(fā)生？-1+10

7．該藥物血中濃度是否已達(dá)中毒濃度？+100

8．藥物劑量與不良反應(yīng)程度是否成正比？+100

9．病人是否曾對此藥或類似藥物產(chǎn)生過相同之不良反應(yīng)？+100

10．是否有客觀事實證明此反應(yīng)？+100

4/3/202434問

題是否不知道評分1.關(guān)于此不良反應(yīng),以前是否曾有≧9分→極可能

5-8分→可能

1-4分→稍有可能

≦0分→可疑

4/3/202435≧9分→極可能

4/2/202435五、藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測（一）藥物上市后監(jiān)測的必要性

藥品在上市前雖然已經(jīng)過動物實驗和臨床試驗，但這些試驗不足以保證藥物的安全性，原因之一是動物與人存在種屬差異，人體上發(fā)生的不良反應(yīng)有些在動物身上不能表現(xiàn)出來；其二，是由于臨床試驗病例少、試驗過程短、對試驗對象的選擇和用藥條件控制嚴(yán)格、以及試驗?zāi)康膯渭兊?，對藥物不良反?yīng)(ADR)發(fā)生率低（少于1％）及在特殊人群中才能發(fā)生的不良反應(yīng)不易被發(fā)現(xiàn)。因此，人們普遍認(rèn)為，動物實驗和臨床試驗雖然十分重要，但過多的試驗無助于進(jìn)一步了解藥物臨床安全性，而加強(qiáng)藥品上市后的安全性監(jiān)測，有利于及時發(fā)現(xiàn)各種類型的不良反應(yīng)，特別是嚴(yán)重的罕見的不良反應(yīng)及其發(fā)生頻率。所以，應(yīng)強(qiáng)化上市藥品的安全性臨測以保障公眾用藥安全。4/3/202436五、藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測（一）藥物上市后監(jiān)測的必要性

4/１９６８年WHO制訂了一項有10個國家參加的國際藥物監(jiān)測合作試驗計劃，在美國弗吉尼亞洲的亞歷山大城設(shè)立了WHO協(xié)作組，1970年世界衛(wèi)生組織決定在日內(nèi)瓦設(shè)立一永久性的組織名為WHO藥物監(jiān)測中心。1997年WHO國際藥物監(jiān)測合作中心更名為烏普沙拉監(jiān)測中心（UMC）地點設(shè)在瑞典的烏普薩拉。4/3/202437１９６８年WHO制訂了一項有10個國家參加的國我國藥和不良以就監(jiān)濁情況

1984年上海醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院及臨床藥理研究所進(jìn)行試點，先后在上海9所醫(yī)院的選擇性病房對1200名住院病人進(jìn)行3個月～1年的ADR監(jiān)察。

1985.5由中國藥學(xué)會、中華醫(yī)學(xué)會、中華護(hù)理學(xué)會等3個上海分會聯(lián)合召開“上海市醫(yī)院ADR監(jiān)測專題討論會”。以后幾年中，上海華東、華山、兒科醫(yī)院分別召開分科學(xué)術(shù)會，逐漸擴(kuò)大、逐步網(wǎng)絡(luò)化。

1987.12衛(wèi)生部頒布“衛(wèi)生部ADR監(jiān)察試點工作方案”指定上海、北京等10所醫(yī)院于1988年開展ADR監(jiān)察試點工作，1989年召開ADR監(jiān)察試點工作總結(jié)會。

4/3/202438我國藥和不良以就監(jiān)濁情況

1984年上海醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院及

1989.11成立衛(wèi)生部ADR監(jiān)察中心，首批參加監(jiān)察單位有北京、上海、廣東、哈爾濱、湖北、解放軍總后衛(wèi)生部等14個單位，1994年10月已發(fā)展26個省、市、自治區(qū)共66個醫(yī)療單位，并舉行多次會議4/3/2024391989.11成立衛(wèi)生部ADR監(jiān)察中心，首批參加監(jiān)近年來，國際藥物監(jiān)測工作的隊伍正在日益壯大，一些制藥企業(yè)和藥學(xué)研究工作者也參予了ADR監(jiān)測工作，并通過實驗研究和藥物流行病學(xué)調(diào)查研究對ADR信號進(jìn)行深入的分析和評估。ADR監(jiān)測的范圍已擴(kuò)大至傳統(tǒng)草藥的安全性、藥物毒理學(xué)以及對藥物安全性作持續(xù)觀察。此外，UMC正在按照“埃利斯宣言”關(guān)于促進(jìn)藥物安全信息交流的精神，進(jìn)一步拓展藥物安全信息工作。4/3/202440近年來，國際藥物監(jiān)測工作的隊伍正在日益壯大，一些制藥北京地區(qū)ADR報表分析(1993－1999年)自1993年北京ADR監(jiān)察中心成立以來，共有119家醫(yī)院先后向中心呈報ADR報表。1993年有20家醫(yī)院報告ADR，以后每年以35%的速率遞增，到1999年報告ADR的醫(yī)院達(dá)119家。其中衛(wèi)生部和北京市屬醫(yī)院共36家(30.2%)，區(qū)級以下的醫(yī)院42家(35.3%)，廠礦院校職工醫(yī)院35家(29.4%)，部隊醫(yī)院6家(5.1%)。

4/3/202441北京地區(qū)ADR報表分析(1993－1999年)4/2/24/3/2024424/2/2024424/3/2024434/2/202443

引起ADR的藥物分類

ADR藥品分類例次(%)ADR藥品分類例次(%)抗菌藥物2975(48.2)抗腫瘤藥109(1.8)中成藥824(13.4)免疫調(diào)節(jié)劑88(1.4)循環(huán)系統(tǒng)用藥588(9.5)血液系統(tǒng)用藥78(1.3)解熱鎮(zhèn)痛藥588(9.5)消化系統(tǒng)用藥73(1.2)生物制品類222(3.6)其他484(7.8)激素類藥物139(2.3)總計61684/3/202444引起ADR的藥物分類ADR藥品分類例次(%)ADR藥品分

給藥途徑與ADR發(fā)生的關(guān)系給藥途徑例數(shù)％口服299746.2%靜脈注射289044.6%肌肉注射3174.9%局部給藥761.2%透皮給藥610.9%皮下注射310.5%其他途徑1432.2%4/3/202445給藥途徑與ADR發(fā)生的關(guān)系給藥途徑例數(shù)％口服299746.表4.ADR的