糖尿病治療進(jìn)展

關(guān)于糖尿病治療進(jìn)展

糖尿病分類(lèi)

臨床分型

特點(diǎn)1型DM2型DM妊娠糖尿病B-細(xì)胞被破壞——胰島素絕對(duì)缺乏自身免疫特發(fā)性發(fā)病快——酮癥、酸中毒起病發(fā)病慢——緩慢進(jìn)展胰島素抵抗，胰島素分泌缺陷妊娠期間出現(xiàn)或第一次被診斷的糖尿病和IGT第2頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天其他類(lèi)型糖尿病繼發(fā)于：胰腺疾病內(nèi)分泌疾病藥物和化學(xué)制劑相關(guān)疾病胰島素受體異常遺傳性綜合癥其他例如：胰腺切除術(shù)，血色素沉著，胰腺囊性纖維化，慢性胰腺炎肢端肥大癥，胰高血糖素瘤某些抗高血壓藥，噻嗪類(lèi)利尿劑，糖皮質(zhì)激素，含雌激素藥物，神經(jīng)激動(dòng)劑，兒茶酚胺，戊烷脒例如：黑棘皮病高脂血癥，肌營(yíng)養(yǎng)不良，亨廷頓舞蹈病營(yíng)養(yǎng)不良第3頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天糖尿病分類(lèi)妊娠DM在妊娠期間出現(xiàn)或第一次被診斷的DM

和IGT第4頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天

如何判定糖尿病的類(lèi)型

西太區(qū)2型糖尿病治療指南，1999年

1型糖尿病或2型糖尿病

Yes發(fā)病年齡<30歲發(fā)病急中到重的癥狀1型糖尿病明顯的體重下降瘦

No酮尿或酮癥酸中毒C-P(F、2h)2型糖尿病免疫學(xué)指標(biāo)[GAD-Ab(+)、ICA(+)IA-2(+)]第5頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天糖尿病類(lèi)型

不同種族糖尿病發(fā)病的異質(zhì)性

美國(guó)黑人1型DM，可能存在不同的發(fā)病機(jī)制

黑人兒童中可能1型DM與2型DM并存

白人 黑人抗體（+）抗體（-）抗體（+）抗體（-）肥胖%2253988酮體%84257850(EASD2000,108,USA)

第6頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天糖尿病的異質(zhì)性

純1型DM 1型DM（一級(jí)親屬有2型DM）

n=39n=18 P胰島素敏感性2.4±1.71.5±0.80.004（%/分）胰島素劑量0.49±0.120.60±0.10.002（u/Kg/天）SBp(mmHg)109.4±12.4126.9±9.7<0.001DBp(mmHg)70.8±8.382.8±5.4<0.001EASD2000,(065,Turkey)第7頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天糖尿病的分類(lèi)病因類(lèi)型和階段臨床階段正常血糖 高血糖

正常糖耐量糖耐量低減和/或糖尿病空腹血糖異常不需需胰島素需要胰島素病因類(lèi)型胰島素 控制血糖 生存

1型糖尿病自身免疫特發(fā)性2型糖尿病*胰島素抵抗胰島素分泌減少其他特殊類(lèi)型*妊娠糖尿病*

*在少數(shù)情況下，這類(lèi)型患者（如Vacor中毒，妊娠時(shí)1型糖尿?。┛赡苄枰葝u素存活

WHO糖尿病診斷和分型報(bào)告（1999）

第8頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天診斷標(biāo)準(zhǔn)（WHO1999年診斷標(biāo)準(zhǔn)）1.糖尿病癥狀+任意時(shí)間血漿葡萄糖水平≥11.1mmol/L(200mg/dl)或2.清晨空腹血漿葡萄糖水平≥7.0mmol/L(126mg/dl)或3.OGTT試驗(yàn)中，2小時(shí)血漿葡萄糖水平≥11.1mmol/L(200mg/dl)或第9頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天2型糖尿病致病機(jī)理之一

胰島素(效應(yīng))抵抗肌、脂組織攝取利用糖障礙肝攝取糖減弱，抑制肝輸出糖減弱胰島素過(guò)多對(duì)其他組織、代謝的不利影響存在，為胰島素抵抗綜合征的病因病因：遺傳因素后天因素：代謝障礙、激素紊亂、藥物、應(yīng)激等

第10頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天

2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制基因變異胰島素受體(靶細(xì)胞)GLUT2,4(肝、脂肪、肌肉）IRSS等（受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)）胰島素抵抗環(huán)境因素（高熱量飲食、體力活動(dòng)減少等）高血糖β細(xì)胞代償性增高β細(xì)胞功能衰退糖尿病IGTNGT干預(yù)第11頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天

胰島素抵抗與分泌缺陷

胰島素敏感性

胰島素分泌大血管病變

30%50%50%50%70%-100%

40%70%150%10%100%100%

2型糖尿病糖耐量低減

血糖代謝受損

正常糖代謝

2型糖尿病的發(fā)生（經(jīng)瑞典S.KargerAG和Basel的同意，引自GroopL.C的文章：非胰島素依賴(lài)型糖尿病的病因。文章出處：LeslieRDG等，于1997年編著的《糖尿病發(fā)病的分子機(jī)制》一書(shū)的第22章，131~156頁(yè)。）第12頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

(Signaltransduction)胰島素生物學(xué)效應(yīng)通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)而實(shí)現(xiàn) 可大致分為以下幾個(gè)層次胰島素受體(IR)胰島素受體底物(IRS)含SH2區(qū)段蛋白質(zhì)的連接級(jí)聯(lián)反應(yīng)生物學(xué)效應(yīng)第13頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天胰島素的信號(hào)傳遞途徑PI-3’-激酶途徑（磷脂酰肌醇-3’-激酶）MAPK途徑（絲裂原活化的蛋白激酶）GPI-PLC途徑（糖基化-磷脂酰肌醇-特異性磷脂酶C）第14頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天胰島素受體底物(IRS)

InsulinReceptorSubstratesIRS-1的發(fā)現(xiàn)、分離、鑒定為胰島素作用機(jī)制受體后過(guò)程的重大突破IRS-1被稱(chēng)為"

船塢蛋白"(Dockingprotein)其中有20～22個(gè)酪氨酸磷酸化位點(diǎn)這些位點(diǎn)可為細(xì)胞內(nèi)含SH2區(qū)段蛋白質(zhì)的結(jié)合部位IRS-1被胰島素受體酪氨酸激酶激活后，有8個(gè)以上的酪氨酸被磷酸化，這些酪氨酸都處在下面的基序中：YMXM(Y酪氨酸，M甲硫氨酸，X任何氨基酸，)兩個(gè)M的存在有利于Y被胰島素受體磷酸化第15頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天胞漿內(nèi)含SH2區(qū)段的蛋白質(zhì)SH2約含100個(gè)氨基酸，其序列與可引發(fā)肉瘤(sarcoma)的病毒癌基因的特定區(qū)段呈同源性(homology)，SH即為上述二詞的縮寫(xiě)SH2以一特定的氨基酸序列與IRS-1上磷酸化酪氨酸相結(jié)合含SH2的蛋白與IRS-1相結(jié)合具有以下意義如其為酶，則被激活，例如PI-3K如SH2蛋白不是酶，則起一種適配蛋白(Adaptorprotein)的作用，與另一信號(hào)蛋白相互作用后可將信號(hào)傳遞下去第16頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天TNF-a:由脂肪細(xì)胞分泌，與其膜受體(55K)作用絲氨酸磷酸化IRS-1，反過(guò)來(lái)抑制INSR、TK活性，與INS作用相反，誘發(fā)IR:

脂肪細(xì)胞分化

INS刺激葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)

GLUT-4和PPAR

表達(dá)

PC-1是II級(jí)膜糖蛋白，降低INS-R-TK活性及INS敏感性第17頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天胰島素第一時(shí)相分泌的臨床意義

（細(xì)胞膜上的胰島素等待釋放）維持正常血糖平衡所必需正常肝臟胰島素化的必需步驟降低肝糖輸出，抑制脂肪分解一相釋放消失是糖尿病的早期缺陷，導(dǎo)致餐后血糖和胰島素升高第18頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天進(jìn)餐時(shí)間正常2型糖尿病2型糖尿病患者胰島素分泌第一時(shí)相消失餐后高血糖加重胰島素分泌缺陷

血漿胰島素第19頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天餐后高血糖加速

細(xì)胞功能衰竭AdaptedfromUKPDS16:Diabetes1995:44:1249-1258

細(xì)胞功能(%)診斷后年數(shù)UKPDS第20頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天2型糖尿病的病理生理“β細(xì)胞的衰竭”胰島素：葡萄糖比率正常2型糖尿?。崭寡莔mol/L）胰島素缺乏第21頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天2型糖尿病自然病程餐后血糖空腹血糖胰島素抵抗胰島素分泌血漿葡萄糖水平相應(yīng)的細(xì)胞功能126mg/dL患糖尿病的年數(shù)AdaptedfromInternationalDiabetesCenter(IDC),Minneapolis,Minnesota.第22頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天2型糖尿病合理藥物治療第23頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天口服降糖藥物分類(lèi)胰島素促泌劑：SU及苯甲酸類(lèi)衍生物（瑞格列奈）胰島素分泌模式調(diào)節(jié)劑：那格列奈（唐力）增加葡萄糖利用、減少肝糖輸出的藥物：二甲雙胍α－葡萄糖苷酶抑制劑：阿卡波糖、伏格列波糖胰島素增敏劑：羅格列酮、吡格列酮口服胰島素糖異生抑制劑胰高血糖素拮抗劑腎上腺素能受體阻滯劑醛糖還原酶抑制劑其他第24頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天2型糖尿病合理治療方法80120160200空腹血糖(mg/dl)100806040200OGTT時(shí)平均胰島素水平(mU/l)病人教育飲食控制鍛煉二甲雙胍噻唑烷二酮磺脲類(lèi)胰島素MatthaeiS,etal.EndocrRev21:585,2000第25頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天非藥物措施不能控制開(kāi)始口服單藥治療磺脲類(lèi)或二甲雙胍其他口服單藥治療單藥治療可控制FPG120mg/dL,HbA1c7%繼續(xù)單藥治療不足以控制FPG>140mg/dL,HbA1c>8%開(kāi)始口服聯(lián)合治療聯(lián)合藥物治療可控制繼續(xù)聯(lián)合藥物治療不足以控制考慮增加其他方法2型糖尿病治療策略2型糖尿病的治療流程推薦第26頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天治療程序

2型糖尿病患者的治療程序（肥胖患者）肥胖的診斷標(biāo)準(zhǔn)肥胖是胰島素抵抗的一個(gè)主要原因，約90％的中心型肥胖患者會(huì)發(fā)生胰島素抵抗亞洲正常：BMI18.5-23kg/m2

超重：BMI23－25kg/m2

肥胖：BMI>25或

腰圍>90cm(男性)

>80cm(女性)其他地區(qū)*正常：BMI18.5-25kg/m2

超重：BMI25－30kg/m2

肥胖：BMI>30或

腰圍>102cm(男性)

>88cm(女性)*NationalHeart,LungandBloodInstitute(NHLB)ofNIHpublishedclinicalguidelinesonidentification,evaluationandtreatmentofoverweightandobesityinadults,1998第27頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天治療程序

肥胖和超重2型糖尿病患者的治療程序飲食運(yùn)動(dòng)體重控制失敗加雙胍類(lèi)、格列酮類(lèi)或α－糖苷酶抑制劑失敗失敗加用或改用胰島素合用或加用磺脲類(lèi)、苯丙氨酸衍生物第28頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天治療程序

非肥胖2型糖尿病患者的治療程序飲食運(yùn)動(dòng)體重控制失敗加雙胍類(lèi)、格列酮類(lèi)或α－糖苷酶抑制劑或苯丙氨酸衍生物失敗失敗加用或改用胰島素(磺脲類(lèi)/苯丙氨酸衍生物)＋(雙胍類(lèi)/α－糖苷酶抑制劑/加用格列酮類(lèi))對(duì)于有代謝綜合征的患者應(yīng)該盡早使用雙胍類(lèi)/格列酮類(lèi)對(duì)于有代謝綜合征的患者應(yīng)該盡早使用雙胍類(lèi)/格列酮類(lèi)*在飲食和運(yùn)動(dòng)控制仍舊無(wú)法改善血糖時(shí)，必須盡早進(jìn)行藥物治療第29頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天2型糖尿病控制目標(biāo)

良好一般不良

血漿葡萄糖mmol/L 空腹：4.4-6.1

7.0>7.0

非空腹：4.4-8.0

10.0>10.0糖化血紅蛋白％ <6.56.5-7.5>7.5 血壓mmHg<130/80 >130/80->140/90 <140/90 體重指數(shù)Kg/m2

M<25M<27M

27 F<24F<26F

26總膽固醇mmol/L

<4.5

4.5

6.0 HDL-cmmol/L

>1.11.1-0.9<0.9 甘油三酯mmol/L

<1.5<2.2

2.2 LDL-c

計(jì)算 <2.50 2.5-4.0>4.0

這些數(shù)據(jù)來(lái)自歐洲，體重指數(shù)和血脂應(yīng)在各自國(guó)家人群的正常值范圍內(nèi)第30頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天血糖目標(biāo)控制進(jìn)一步改進(jìn)個(gè)體化達(dá)標(biāo).老年人的特殊性HbA1c <6.5%, <7.5%聯(lián)合用藥的必要性多重危險(xiǎn)因素控制的意義強(qiáng)調(diào)2型糖尿病是冠心病的等危征2型糖尿病治療的進(jìn)展第31頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天磺脲類(lèi)藥物那格列奈瑞格列奈(36kD)磺脲類(lèi)藥物受體磺脲類(lèi)藥物受體去極化ATP格列美脲（65kD）格列本脲（140kD）Kir6.2第32頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天雙胍類(lèi)降糖藥雙胍類(lèi)降糖藥物的作用機(jī)制： 二甲雙胍改善胰島素抵抗和低血糖主要通過(guò)四個(gè)機(jī)制：減少肝臟葡萄糖輸出促進(jìn)外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化增加小腸葡萄糖轉(zhuǎn)換越來(lái)越多的研究還證實(shí)，二甲雙胍能減少肝糖分解和糖酵解，減少肝臟胰島素抵抗第33頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天抑制小腸

-糖苷酶活性延緩葡萄糖吸收降低餐后高血糖不興奮In分泌

α－葡萄糖苷酶抑制劑第34頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天胰島素分泌模式

8006am時(shí)間10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100健康對(duì)照(n=14)2型糖尿病患者(n=16)PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.1988胰

島

素

分

泌

速

率(pmol/min)第35頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天瑞格列奈作用機(jī)制類(lèi)似磺脲類(lèi)降糖藥物