藥物微粒分散系的制備技術(shù)

關(guān)于藥物微粒分散系的制備技術(shù)一、概述微囊(microcapsule)系利用天然或合成高分子材料(稱為囊材)，將固態(tài)藥物或液態(tài)藥物(稱為囊心物)包裹而成藥庫(kù)型微型膠囊。若使藥物溶解或分散在高分子材料基質(zhì)中，形成骨架型(matrixtype)的微小球狀實(shí)體則稱微球(microsphere)。微囊和微球的粒徑屬微米級(jí)（1-250μm），而粒徑在納米級(jí)的分別稱納米囊(nanocapsule)和納米球(nanosphere)。第四節(jié)微囊和微球第2頁(yè),共34頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物微囊化的目的：(1)掩蓋藥物的不良?xì)馕都翱谖?。如大蒜素、魚(yú)肝油等

(2)提高藥物的穩(wěn)定性。如β－胡蘿卜素、阿司匹林等

(3)防止藥物在胃內(nèi)失活或減少對(duì)胃的刺激性

(4)使液態(tài)藥物固態(tài)化便于應(yīng)用與貯存。如VE

(5)減少?gòu)?fù)方藥物的配伍變化

(6)可制備緩釋或控釋制劑。吲哚美辛微囊

(7)使藥物濃集于靶區(qū)，提高療效，降低毒副作用

(8)將活細(xì)胞或生物活性物質(zhì)包囊第3頁(yè),共34頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物微囊化進(jìn)程：近年采用微囊化技術(shù)的藥物已有30多種，如解熱鎮(zhèn)痛藥、抗生素、多肽、避孕藥、維生素、抗癌藥以及診斷用藥等?？拱┧幬⒛医?jīng)人工化學(xué)栓塞提高了治療效果。應(yīng)用影細(xì)胞(ghostcell)或重組細(xì)胞(如紅細(xì)胞)作載體，可使藥物的生物相容性得以改善；將抗原微囊化可使抗體滴度提高。近10年報(bào)道得較多的是多肽蛋白類(lèi)、酶類(lèi)（包括疫苗）、酶和激素類(lèi)藥物的微囊化。這對(duì)微囊化研究及應(yīng)用都起了很大的促進(jìn)作用。第4頁(yè),共34頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、微囊與微球的載體材料(一)囊心物(corematerial)主藥，穩(wěn)定劑、稀釋劑以及控制釋放速率的阻滯劑、促進(jìn)劑和改善囊膜可塑性的增塑劑等。(二)囊材為天然、半合成或合成的高分子材料第5頁(yè),共34頁(yè)，2024年2月25日，星期天1.天然高分子材料明膠(gelitin)、阿拉伯膠、海藻酸鈉(alginate)、殼聚糖(chitosan)、蛋白(protein)、淀粉衍生物2.半合成高分子材料CMC-Na,CAP,EC,MC,HPMC3.合成高分子材料生物不降解且不受pH影響的囊材：聚酰胺、硅橡膠等。生物不降解但可在一定pH條件下溶解的囊材：聚丙烯酸樹(shù)脂類(lèi)等。生物可降解的材料：如聚碳酸酯、聚氨基酸、聚乳酸(PLA)、聚乳酸-聚乙醇酸共聚體(PLGA)、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚體(PLA-PEG)、乙交酯丙交酯共聚物、ε-己內(nèi)酯與丙交酯共聚物等。第6頁(yè),共34頁(yè)，2024年2月25日，星期天三、微囊的制備物理化學(xué)法物理機(jī)械法化學(xué)法第7頁(yè),共34頁(yè)，2024年2月25日，星期天(一)物理化學(xué)法（相分離法）本法的微囊化步驟大體可分為四步：囊心物的分散囊材的加入囊材的凝聚沉積囊材的固化。第8頁(yè),共34頁(yè)，2024年2月25日，星期天（1）基本原理和工藝流程：凝聚劑：強(qiáng)親水性電解質(zhì)硫酸鈉1.單凝聚法第9頁(yè),共34頁(yè)，2024年2月25日，星期天（2）成囊的因素條件濃度過(guò)低不能膠凝，增加明膠濃度可加速膠凝；溫度過(guò)高不能膠凝，降低溫度可加速膠凝。

交聯(lián)劑的影響：交聯(lián)固化—胺醛縮合反應(yīng)使用甲醛作交聯(lián)劑的最佳pH范圍是8-9。交聯(lián)劑不足則微囊易粘連，交聯(lián)過(guò)度，所得明膠微囊脆性太大。明膠溶液濃度與溫度的影響：第10頁(yè),共34頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物與凝聚相的性質(zhì)親水性適度：藥物與凝聚相有親和力藥物過(guò)于疏水-不能混懸于水及凝聚相中，空囊藥物過(guò)于親水-只能混懸于水，不能混懸于凝聚相中呈囊電荷

ζ電位的增加值較大者(9-90mV)，均能制得明膠微囊；而ζ電位的增加值較小者(0-8mV)，往往就無(wú)法包裹成囊。凝聚囊的流動(dòng)性及其與水相間的界面張力濃度低第11頁(yè),共34頁(yè)，2024年2月25日，星期天2.復(fù)凝聚法(complexcoacervation)系指使用兩種帶相反電荷的高分子材料作為復(fù)合囊材，在一定條件下交聯(lián)且與囊心物凝聚成囊的方法。復(fù)合材料：明膠與阿拉伯膠（或CMC或CAP等多糖）、海藻酸鹽與聚賴氨酸、海藻酸鹽與殼聚糖、海藻酸與白蛋白、白蛋白與阿拉伯膠等。第12頁(yè),共34頁(yè)，2024年2月25日，星期天復(fù)凝聚法的工藝流程

將溶液pH值調(diào)至明膠的等電點(diǎn)以下(如pH4.0~4.5)使之帶正電，而阿拉伯膠仍帶負(fù)電，由于電荷互相吸引交聯(lián)形成正、負(fù)離子的絡(luò)合物，溶解度降低而凝聚成囊。

第13頁(yè),共34頁(yè)，2024年2月25日，星期天3.溶劑-非溶劑法

(solvent-nonsolvent)是在囊材溶液中加入一種對(duì)囊材不溶的溶劑(非溶劑)，引起相分離，而將藥物包裹成囊的方法。藥物可以是固體或液體，但必須對(duì)溶劑和非溶劑均不溶解，也不起反應(yīng)。第14頁(yè),共34頁(yè)，2024年2月25日，星期天4.改變溫度法無(wú)需加凝聚劑，而通過(guò)控制溫度成囊。乙基纖維素(EC)作囊材時(shí)，可先在高溫溶解，后降溫成囊。第15頁(yè),共34頁(yè)，2024年2月25日，星期天5.液中干燥法從乳狀液中除去分散相揮發(fā)性溶劑以制備微囊的方法稱為液中干燥法，亦稱乳化溶劑揮發(fā)法(in-liquiddrying)。第16頁(yè),共34頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）物理機(jī)械法1.噴霧干燥法(spraydrying)2.噴霧凍凝法(spraycongealing)3.流化床包衣法(fluidizedbedcoating)4.多孔離心法（multiorificecentrifugalprocess)5.鍋包衣法（pancoating）6.超臨界流體法（supercriticalfluids）7.轉(zhuǎn)碟法（spinningdiskatomization）第17頁(yè),共34頁(yè)，2024年2月25日，星期天（三）化學(xué)法1.界面縮聚法(interfacepolycondensation)2.輻射交聯(lián)法：60Co

第18頁(yè),共34頁(yè)，2024年2月25日，星期天明膠微球：用明膠等天然高分子材料，以乳化交聯(lián)法制備微球。白蛋白微球：清蛋白微球可用上述的液中干燥法或噴霧干燥法制備。淀粉微球：淀粉微球系由淀粉水解再經(jīng)乳化聚合制得。聚酯類(lèi)微球：聚酯類(lèi)微球可用液中干燥法制備。磁性微球：首先用共沉淀反應(yīng)制備磁流體（Fe3O4）。再制備含藥磁性微球。最后在無(wú)菌操作條件下靜態(tài)吸附藥物，制得含藥磁性微球。四、微球的制備第19頁(yè),共34頁(yè)，2024年2月25日，星期天五、影響微囊(球)粒徑的因素1.藥物的粒徑微囊的粒徑約為l0

m時(shí)，囊心物粒徑應(yīng)達(dá)到l-2

m；微囊的粒徑約為50

m時(shí)，囊心物粒徑應(yīng)在6

m以下。

2.載體材料的用量3.制備方法4.溫度5.攪拌速率6.附加劑濃度7.材料相的粘度第20頁(yè),共34頁(yè)，2024年2月25日，星期天六、微囊（球）中藥物的釋放及體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)（一）藥物的釋放1.擴(kuò)散2.囊膜或骨架的溶解3.囊膜或骨架的消化與降解（二）體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)生物粘附系統(tǒng)：HPMC,Carbopol941第21頁(yè),共34頁(yè)，2024年2月25日，星期天七、微囊（球）質(zhì)量的評(píng)定

（二）微囊的載藥量與包封率（三）藥物的釋放速率（四）體內(nèi)分布實(shí)驗(yàn)

1.給藥部位微球殘余藥量的測(cè)定2.血藥濃度的測(cè)定（五）穩(wěn)定性考察（六）有機(jī)溶劑殘留（七）表面特性（八）生物相容性和生物降解性（一）形態(tài)、粒徑及其分布光學(xué)顯微鏡、掃描或透射電子顯微鏡第22頁(yè),共34頁(yè)，2024年2月25日，星期天八、微囊（球）作為藥物載體的應(yīng)用（一）口服用藥吲哚美辛微粉——復(fù)凝聚法制成明膠微囊—緩釋作用（二）肺部吸入給藥胸腺五肽——噴霧干燥技術(shù)制成固體脂質(zhì)微球——具有良好的吸入特性。（三）注射給藥蛋白和多肽類(lèi)的長(zhǎng)效注射微球制劑第23頁(yè),共34頁(yè)，2024年2月25日，星期天第五節(jié)納米粒與亞微粒

一、概述納米粒（Nanoparticles）：粒徑10-100nm。架實(shí)體型的—納米球（Nanospheres）膜殼藥庫(kù)型—納米囊（Nanocapsules）。亞微粒：亞微囊、亞微球，100-1000nm第24頁(yè),共34頁(yè)，2024年2月25日，星期天納米粒的特點(diǎn)納米粒對(duì)肝、脾或骨髓等網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)豐富的部位具有被動(dòng)性的靶向性；經(jīng)過(guò)一些特殊的包衣技術(shù)處理也會(huì)產(chǎn)生主動(dòng)靶向作用。

第25頁(yè),共34頁(yè)，2024年2月25日，星期天

納米粒的應(yīng)用

①提高治療癌癥的藥效，納米粒直徑小于100nm，能夠達(dá)到肝薄壁細(xì)胞組織，能從腫瘤有隙漏的內(nèi)皮組織血管中逸出而滯留在腫瘤內(nèi)，腫瘤的血管壁對(duì)納米粒有生物粘附性；②提高抗生素、抗真菌、抗病毒藥治療細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌感染的效果；

第26頁(yè),共34頁(yè)，2024年2月25日，星期天

③作為口服制劑，納米粒載體可以防止多肽、疫苗類(lèi)和一些藥物在消化道的失活，提高生物利用度。④作為粘膜給藥的載體，如一般滴眼劑消除半衰期僅1~3min，納米粒滴眼劑會(huì)粘附在結(jié)膜和角膜上,可大大延長(zhǎng)作用時(shí)間；納米粒還可制成鼻粘膜、經(jīng)皮吸收（作為微貯庫(kù)在角質(zhì)層貯藏）等各種給藥途徑的制劑，達(dá)到延長(zhǎng)或提高藥效的目的。第27頁(yè),共34頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、納米粒與亞微粒的制備方法天然高分子凝聚法乳化聚合法液中干燥法自動(dòng)乳化法聚合物囊束法第28頁(yè),共34頁(yè)，2024年2月25日，星期天三、固體脂質(zhì)納米粒的制備方法

固體脂質(zhì)納米粒（SolidLipidNanoparticles，SLN）系指以生物相容的高熔點(diǎn)脂質(zhì)為骨架材料制成的納米粒。制備方法：熔融-勻化法冷卻-勻化法納米乳法第29頁(yè),共34頁(yè)，2024年2月25日，星期天四、磁性納米粒的制備方法

第一步先用共沉淀反應(yīng)制備磁流體第二步制備含藥磁性納米粒第30頁(yè),共34頁(yè)，2024年2月25日，星期天五、納米粒與亞微粒的修飾1.長(zhǎng)循環(huán)納米球：用PEG修飾PLA/PGA共聚物納米球，表面被PEG覆蓋，所得的納米球表面親水性增強(qiáng)，明顯延長(zhǎng)在血液循環(huán)中的滯留時(shí)間，稱長(zhǎng)循環(huán)納米球。2.表面電荷修飾亞微粒:

紫杉醇PLGA（乙交酯共聚物）亞微粒表面帶負(fù)電荷，為了對(duì)帶負(fù)電荷的血管壁增加吸附，用陽(yáng)離子表面活性劑DMAB(溴化雙十二烷基二甲基胺)修飾亞微粒，使亞微粒表面帶負(fù)電荷，提高紫杉醇的藥效。第31頁(yè),共34頁(yè)，2024年2月25日，星期天3.免疫納米球：?jiǎn)慰寺】贵w與藥物納米球、亞微粒結(jié)合，靜脈注射可產(chǎn)生自動(dòng)靶向作用。4.溫度敏感納米粒與亞微粒:應(yīng)用溫敏高分子材料，溫度改變理化性質(zhì)改變，加速藥物釋放。5.pH敏感納米粒與亞微粒:某些高分子材料可在介質(zhì)pH改變時(shí)提高釋藥速率，而達(dá)到在pH不同的病灶組織實(shí)現(xiàn)