血液-降血糖藥

P282第二十九章

作用于血液及造血器官的藥物DrugswithActionsonBloodandHematopoisis桂林醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室戴支凱1.抗凝血藥凝血因子及凝血過程抗凝血藥肝素、低分子量肝素及香豆素類2.纖維蛋白溶解藥與纖維蛋白溶解抑制藥

（1）纖維蛋白溶解藥：鏈激酶、尿激酶、阿尼普酶及組織型纖溶酶原激活劑。（2）纖維蛋白溶解抑制藥：氨甲苯酸3.抗血小板藥內(nèi)容提要

（1）抑制血小板代謝的藥物環(huán)氧酶抑制藥-阿司匹林

TXA2合酶抑制藥和TXA2受體阻斷藥磷酸二酯酶抑制藥：雙嘧達(dá)莫（2）阻礙ADP介導(dǎo)的血小板活化的藥物：噻氯匹定（3）凝血酶抑制藥：阿加曲班（4）血小板膜糖蛋白(Gp)Ⅱb/Ⅲa受體阻斷藥

內(nèi)容提要

4.促凝血藥：維生素K5.抗貧血藥及造血細(xì)胞生長因子（1）抗貧血藥:鐵劑、葉酸、維生素B12

（2）造血細(xì)胞生長因子：紅細(xì)胞生成素、非格司亭、沙格司亭6.血容量擴(kuò)充藥：右旋糖酐內(nèi)容提要教學(xué)基本要求1.掌握肝素、香豆素類的作用、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)，特殊對抗劑。VitK的作用及用途。鐵劑的種類用途和影響鐵劑吸收的因素。2.熟悉鏈激酶、尿激酶、氨甲苯酸作用、用途及不良反應(yīng)。葉酸、VitB12、右旋糖酐的作用與用途。3.了解低分子量肝素、阿尼普酶、重組葡激酶、組織型纖溶酶原激活劑和凝血酶的作用特點(diǎn)?？寡“逅?、紅細(xì)胞生成素、粒細(xì)胞集落刺激因子、粒細(xì)胞-巨嗜細(xì)胞集落刺激因子的主要作用與用途。貧血的種類與原因。一、血液凝固與凝血因子1.血液凝固因子和同義名因子同義名Ⅰ纖維蛋白原（fibrinogen）Ⅱ

凝血酶原（prothrombin）Ⅲ組織凝血激酶（tissuethromboplastin）ⅣCa2+Ⅴ前加速素(proaccelerin)Ⅶ前轉(zhuǎn)變素（proconvertin）Ⅷ抗血友病因子(antihemophilicfactor,AHF)ⅩStruart-ProwerfactorⅪ血漿凝血激酶前質(zhì)(plasmathromboplastinantecedent,PTA)Ⅻ接觸因子（hagemanfactor）ⅩⅢ纖維蛋白穩(wěn)定因子(fibrin-stabilizingfactor)第一節(jié)抗凝血藥內(nèi)源性凝血系統(tǒng)外源性凝血系統(tǒng)激肽釋放酶前激肽釋放酶ⅫHMWKⅫaHMWKHMWKⅨCa2+ⅨaⅪaⅧaCa2+磷脂Ⅸa-Ⅷa復(fù)合物ⅡaⅧⅩⅩaCa2+磷脂ⅡaⅤ

凝血酶原激活物（Ⅹa-Ca2+-Ⅴa）PL纖維蛋白原纖維蛋白ⅧaCa2+ⅡaⅧ交聯(lián)纖維蛋白凝塊Ca2+ⅡⅡaⅢCa2+組織損傷Ⅶa-Ⅲ復(fù)合物Ⅶ

蛋白

CThrombomodulin血管內(nèi)皮細(xì)胞活性蛋白C口服抗凝藥作用點(diǎn)可被活性蛋白C下調(diào)肝素作用點(diǎn)圖29-1凝血過程及抗凝血藥的作用靶點(diǎn)ⅤaⅪ2.血液凝固過程

肝素

【體內(nèi)過程】

☆口服不被吸收，常靜脈注射給藥

☆肝素是帶大量陰電荷的大分子，不易通過生物膜

☆肝素抗凝活性t1/2因給藥劑量而異，靜脈注射

100U/kg、400U/kg、800U/kg，抗凝活性t1/2分別為1h、2.5h和5h。肺氣腫、肺栓塞及肝、腎功能嚴(yán)重障礙患者，t1/2明顯延長。第一節(jié)抗凝血藥【藥理作用】

在體內(nèi)、體外肝素均有強(qiáng)大抗凝作用靜脈注射后，抗凝作用立即發(fā)生，可滅活多種凝血因子。

機(jī)制:

肝素的抗凝作用主要依賴于抗凝血酶Ⅲ（antithrombinⅢ，AT-Ⅲ）。肝素分子與AT-Ⅲ結(jié)合后，使AT-Ⅲ構(gòu)型改變，活性部位充分暴露，并迅速與因子Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、纖溶酶(Ⅻa)、Ka等結(jié)合，并抑制這些因子。第一節(jié)抗凝血藥肝素【藥理作用】

除抗凝作用外，肝素還具有：

①使血管內(nèi)皮釋放脂蛋白酯酶，水解血中乳糜微粒和

VLDL發(fā)揮調(diào)血脂作用;②抑制炎癥介質(zhì)活性和炎癥細(xì)胞活動(dòng)，呈現(xiàn)抗炎作用;③抑制血管平滑肌細(xì)胞增生，抗血管內(nèi)膜增生等作用;④抑制血小板聚集，這可能是繼發(fā)于抑制凝血酶的結(jié)果（凝血酶促進(jìn)血小板聚集）。第一節(jié)抗凝血藥肝素【臨床應(yīng)用】

1．血栓栓塞性疾病。

2．彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）。

3．防治心肌梗死、腦梗死、心血管手術(shù)及外周靜脈術(shù)后血栓形成。

4．體外抗凝。

第一節(jié)抗凝血藥肝素【不良反應(yīng)】

1．出血：可用魚精蛋白對抗。

2．血小板減少癥。

3．其他偶有過敏反應(yīng)，如哮喘、蕁麻疹、結(jié)膜炎和發(fā)熱等。【禁忌證】對肝素過敏、有出血傾向、血友病、血小板功能不全和血小板減少癥、紫癜、嚴(yán)重高血壓細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、肝腎功能不全、潰瘍病、顱內(nèi)出血、活動(dòng)性肺結(jié)核、孕婦、先兆流產(chǎn)、產(chǎn)后、內(nèi)臟腫瘤、外傷及術(shù)后等用。第一節(jié)抗凝血藥肝素【藥物相互作用】1.肝素為酸性藥物，不能與堿性藥物合用；2.與阿司匹林等非甾體類抗炎藥、右旋糖酐、雙密達(dá)莫等合用，可增加出血危險(xiǎn)；3.與糖皮質(zhì)激素類、依他尼酸合用，可致胃腸道出血；4.與胰島素或磺酰脲類藥物合用能導(dǎo)致低血糖；5.靜脈同時(shí)給予肝素和硝酸甘油，可降低肝素活性；6.與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑合用可引起高血鉀。

第一節(jié)抗凝血藥肝素低分子量肝素（lowmolecularweightheparin,LMWH）

分子鏈較短，不能與AT-Ⅲ和凝血酶同時(shí)結(jié)合形成復(fù)合物。主要對抗Ⅹa活性而發(fā)揮抗凝作用。常用制劑有依諾肝素(enoxaparin)、替地肝素(tedelparin)、弗希肝素(fraxiparin)、洛吉肝素(logiparin)及洛莫肝素(lomoparin)等

用于預(yù)防骨外科手術(shù)后深靜脈血栓形成、急性心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛和血液透析、體外循環(huán)等。第一節(jié)抗凝血藥香豆素類香豆素類（coumarins）是一類含有4-羥基香豆素基本結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，口服吸收后參與體內(nèi)代謝發(fā)揮抗凝作用，故稱口服抗凝藥。常用雙香豆素(dicoumarol)、華法林(warfarin，芐丙酮香豆素)和醋硝香豆素(acenocoumarol，新抗凝)等。第一節(jié)抗凝血藥【體內(nèi)過程】1.華法林口服吸收快、完全，生物利用度幾乎為100%2.吸收后99%以上與血漿蛋白結(jié)合，表觀分布容積小。Tpeak

2～8h，但藥效的tpeak比達(dá)峰時(shí)間長?？赏ㄟ^胎盤屏障。

3.在肝中代謝，代謝物由腎排出，t1/2約40h。維持2～5天。

4.雙香豆素口服吸收慢、不規(guī)則，吸收后幾乎全部與血漿蛋白結(jié)合，與其他血漿蛋白結(jié)合率高的藥物同服,游離藥物升高。

第一節(jié)抗凝血藥香豆素類

【藥理作用及機(jī)制】

拮抗維生素K，抑制維生素K在肝由環(huán)氧化物向氫醌型轉(zhuǎn)化，從而阻止維生素K的反復(fù)利用影響含有谷氨酸殘基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的前體、抗凝血蛋白C和抗凝血蛋白S的γ-羧化作用，使這些因子停留于無凝血活性的前體階段，從而影響凝血過程。香豆素類體外抗凝無效。

第一節(jié)抗凝血藥香豆素類

【臨床應(yīng)用】

口服用于防治血栓栓塞性疾病如心房纖顫和心臟瓣膜病所致血栓栓塞。

【不良反應(yīng)】

應(yīng)用過量易致自發(fā)性出血，最嚴(yán)重者為顱內(nèi)出血，如用量過大引起出血時(shí)，應(yīng)立即停藥并緩慢靜脈注射大量維生素K或輸新鮮血。

第一節(jié)抗凝血藥香豆素類【藥物相互作用】

1.阿司匹林、保泰松等使血漿中游離香豆素類濃度升高，抗凝作用增強(qiáng)。

2.降低維生素K生物利用度的藥物或各種病理狀態(tài)導(dǎo)致

膽汁減少均可增強(qiáng)香豆素類的作用。

3.廣譜抗生素抑制腸道產(chǎn)生維生素K的菌群，減少維生素K的生成，增強(qiáng)香豆素類的作用。

4.肝病時(shí)，因凝血因子合成減少也可增強(qiáng)其作用。

5.肝藥酶誘導(dǎo)劑苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平等能加速香豆素類的代謝，降低其抗凝作用。

第一節(jié)抗凝血藥香豆素類

纖維蛋白溶解藥（fibrinolytics）可使纖維蛋白溶酶原（plasminogen，又稱纖溶酶原）轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白溶酶（plasmin，又稱纖溶酶），纖溶酶通過降解纖維蛋白和纖維蛋白原而限制血栓增大和溶解血栓。故又稱血栓溶解藥（thrombolytics）。

第二節(jié)纖維蛋白溶解藥與纖維蛋白溶解抑制藥

鏈激酶（streptokinase）

與內(nèi)源性纖維蛋白溶酶原結(jié)合成復(fù)合物，并促使纖維蛋白溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，纖溶酶迅速水解血栓中纖維蛋白，導(dǎo)致血栓溶解。主要用于血栓栓塞性疾病。不良反應(yīng)為出血，注射局部血腫。嚴(yán)重出血可注射對羧基芐胺對抗。禁用于出血性疾病、新近創(chuàng)傷、消化道潰瘍、傷口愈合中及嚴(yán)重高血壓患者。

第二節(jié)纖維蛋白溶解藥與纖維蛋白溶解抑制藥尿激酶（urokinase）

可直接激活纖維蛋白溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，發(fā)揮溶血栓作用。適應(yīng)證和不良反應(yīng)及禁忌證同鏈激酶。尿激酶無抗原性，不引起過敏反應(yīng)，可用于對鏈激酶過敏者。

第二節(jié)纖維蛋白溶解藥與纖維蛋白溶解抑制藥阿尼普酶（anistreplase）

進(jìn)入血液后彌散到血栓含纖維蛋白表面，通過復(fù)合物的賴氨酸纖溶酶原活性中心與纖維蛋白結(jié)合，緩慢脫掉乙?；?，血栓上纖維蛋白表面的纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶而發(fā)揮溶解血栓作用。很少引起全身性纖溶活性增強(qiáng)，故出血少。用于急性心肌梗死，可改善癥狀,降低病死率，亦可用于其他血栓性疾病。第二節(jié)纖維蛋白溶解藥與纖維蛋白溶解抑制藥組織型纖溶酶原激活劑（tissuseplasminogenactivator,t-PA）

t-PA在靠近纖維蛋白-纖維蛋白溶酶原相結(jié)合的部位，通過其賴氨酸殘基與纖維蛋白結(jié)合，并激活與纖維蛋白結(jié)合的纖維蛋白溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶。用于治療肺栓塞和急性心肌梗死，使阻塞血管再通率比鏈激酶高，且不良反應(yīng)小，是較好的第二代溶栓藥。第二代溶栓藥還有阿替普酶(alteplase)、西替普酶(siteplase)和那替普酶(nateplase)等。第二節(jié)纖維蛋白溶解藥與纖維蛋白溶解抑制藥纖維蛋白溶解抑制藥

氨甲苯酸（aminomethylbenzoicacid,PAMBA）又稱對羧基芐胺，結(jié)構(gòu)與賴氨酸類似，能競爭性抑制纖維蛋白溶酶原激活因子，使纖維蛋白溶酶原不能轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，從而抑制纖維蛋白的溶解，產(chǎn)生止血。主要用于纖維蛋白溶解癥所致的出血，如肺、肝、胰、前列腺、甲狀腺及腎上腺等手術(shù)所致的出血及產(chǎn)后出血、前列腺肥大出血及上消化道出血等。

第二節(jié)纖維蛋白溶解藥與纖維蛋白溶解抑制藥

又稱血小板抑制藥，即抑制血小板黏附、聚集以及釋放等功能的藥物。根據(jù)作用機(jī)制可分為：

①抑制血小板代謝的藥物，如阿司匹林、苯磺唑酮、苯酸咪唑（dazoxibenUK-37248）、蒎

TXA2（pinaneTXA2）等；②阻礙ADP介導(dǎo)的血小板活化的藥物；③凝血酶抑制藥；④GPⅡb/Ⅲa受體阻斷藥。第三節(jié)抗血小板藥一、抑制血小板代謝的藥物（一）環(huán)氧酶抑制藥

阿司匹林與COX-1氨基酸序列第530位絲氨酸殘基結(jié)合使之乙?；?，不可逆的抑制COX-1的活性，從而抑制血小板和血管內(nèi)膜TXA2的合成。每日給予小劑量阿司匹林可防治冠狀動(dòng)脈性疾病、心肌梗死、腦梗死、深靜脈血栓形成和肺梗死等。能減少缺血性心臟病發(fā)作和復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)，也可使一過性腦缺血發(fā)作患者的卒中發(fā)生率和死亡率降低。

第三節(jié)抗血小板藥（二）TXA2合酶抑制藥和TXA2受體阻斷藥

TXA2合酶抑制藥可抑制TXA2的形成，導(dǎo)致環(huán)內(nèi)過氧化物（PGG2、PGH2）蓄積，從而促進(jìn)PGI2生成。從藥理學(xué)角度具有阻斷TXA2受體和抑制TXA2合酶雙重作用的制劑會(huì)有更高的療效。

利多格雷（ridogrel）為強(qiáng)大的TXA2合酶抑制藥并具中度的TXA2受體拮抗作用對血小板血栓和冠狀動(dòng)脈血栓的作用比水蛭素及阿司匹林更有效。對急性心肌梗死患者的血管梗死率、復(fù)灌率及增強(qiáng)鏈激酶的纖溶作用等與阿司匹林相當(dāng)。不良反應(yīng)較輕。第三節(jié)抗血小板藥（三）磷酸二酯酶抑制藥

雙嘧達(dá)莫（dipyridamole）通過①抑制磷酸二酯酶活性，增加細(xì)胞內(nèi)cAMP含量。②增強(qiáng)PGI2活性。③激活腺苷活性，進(jìn)而激活腺苷酸環(huán)化酶活性，使cAMP

增多。④輕度抑制血小板的環(huán)氧酶，使TXA2合成減少。⑤促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞PGI2的生成等發(fā)揮抗血小板作用。主要用于血栓栓塞性疾病、人工心臟瓣膜置換術(shù)后，防止血小板血栓形成。不良反應(yīng)有胃腸道刺激，由于血管擴(kuò)張引起的血壓下降、頭痛、眩暈、潮紅、暈厥等。第三節(jié)抗血小板藥二、阻礙ADP介導(dǎo)的血小板活化的藥物

噻氯匹定（ticlopidine）①抑制ADP誘導(dǎo)的α-顆粒分泌，從而抑制血管壁損傷的黏附反應(yīng)。②抑制纖維蛋白原與受體結(jié)合噻氯匹定抑制ADP誘導(dǎo)的血小板膜GPⅡb/Ⅲa受體復(fù)合物與纖維酶原結(jié)合位點(diǎn)的暴露，因而抑制血小板聚集。③拮抗ATP對腺苷酸環(huán)化酶的抑制作用等發(fā)揮抗血小板作用。主要用于預(yù)防腦中風(fēng)、心肌梗死及外周動(dòng)脈血栓性疾病的復(fù)發(fā)，療效優(yōu)于阿司匹林。不良反應(yīng)常見惡心、腹瀉、中性粒細(xì)胞減少等。

第三節(jié)抗血小板藥三、凝血酶抑制藥

凝血酶是最強(qiáng)的血小板激活劑。根據(jù)藥物對凝血酶的作用位點(diǎn)可分為：

①雙功能凝血酶抑制藥，如水蛭素可與凝血酶的催化位點(diǎn)和陰離子外位點(diǎn)結(jié)合。②陰離子外位點(diǎn)凝血酶抑制藥，僅能通過催化位點(diǎn)或陰離子外位點(diǎn)與凝血酶結(jié)合，發(fā)揮抗凝血酶作用。第三節(jié)抗血小板藥阿加曲班(argatroban)

與凝血酶的催化部位結(jié)合，抑制凝血酶的蛋白水解作用，阻礙纖維蛋白原的裂解和纖維蛋白凝塊的形成，使某些凝血因子不活化，抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集及分泌作用，最終抑制纖維蛋白的交聯(lián)，并促使纖維蛋白溶解。

凝血酶抑制藥水蛭素（hirudin）和重組水蛭素（lepirudin）

水蛭素(以1：1分子比)直接與凝血酶的催化位點(diǎn)和陰離子外位點(diǎn)結(jié)合抑制凝血酶活性，抑制凝血酶的蛋白水解功能，因此抑制纖維蛋白的生成，也抑制凝血酶引起的血小板聚集和分泌，從而抑制血栓形成。臨床主要用于預(yù)防術(shù)后血栓形成、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)后再狹窄、不穩(wěn)定型心絞痛、急性心肌梗死后溶栓的輔助治療、DIC、血液透析及體外循環(huán)等。腎衰竭患者慎用。

凝血酶抑制藥四、血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受體阻斷藥

GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑阻礙血小板同上述配體結(jié)合，抑制血小板聚集。阿昔單抗（abciximab,c7E3Fab,ReoPro）是較早的PGⅡb/Ⅲa受體單克隆抗體，抑制血小板聚集作用明顯，對血栓形成、溶栓治療防血管再閉塞有明顯治療作用。非肽類GPⅡb/Ⅲa受體拮抗藥拉米非班(lamifiban)、替羅非班(tirofiban)及可供口服的珍米羅非班(xemilofiban)、夫雷非班（fradafiban）及西拉非班（sibrafiban）等。試用于急性心肌梗死、溶栓治療、不穩(wěn)定型心絞痛和血管成形術(shù)后再梗死等。

第三節(jié)抗血小板藥維生素K（vitaminK）

【藥理作用】維生素K是γ-羧化酶的輔酶，主要作用是參與肝合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、抗凝血蛋白C和抗凝血蛋白S等的活化過程，促進(jìn)這些凝血因子前體蛋白分子氨基末端第10個(gè)谷氨酸殘基的γ-羧化作用，使這些因子具有活性，與Ca2+結(jié)合，再與帶有大量負(fù)電荷的血小板磷脂結(jié)合，使血液凝固正常進(jìn)行。

第四節(jié)促凝血藥【臨床應(yīng)用】

主要用于梗阻性黃疸、膽瘺、慢性腹瀉、早產(chǎn)兒新生兒出血等患者及香豆素類、水楊酸類藥物或其他原因?qū)е履冈^低而引起的出血者，亦可用于預(yù)防長期應(yīng)用廣譜抗菌藥繼發(fā)的維生素K缺乏癥。第四節(jié)促凝血藥一、抗貧血藥

鐵劑

鐵是紅細(xì)胞成熟階段合成血紅素必不可少的物質(zhì)。吸收到骨髓的鐵，吸附在有核紅細(xì)胞膜上并進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的線粒體，與原卟啉結(jié)合形成血紅素。后者再與珠蛋白結(jié)合，形成血紅蛋白。治療失血過多或需鐵增加所致的缺鐵性貧血。胃腸道刺激、大劑量引起壞死性腸炎（特殊解救劑：去鐵胺結(jié)合胃內(nèi)殘存的鐵）第五節(jié)抗貧血藥及造血細(xì)胞生長因子

食物中葉酸和葉酸制劑進(jìn)入體內(nèi)被還原和甲基化為具有活性的5-甲基四氫葉酸(5-CH3H4PteGlu)。進(jìn)入細(xì)胞后5-甲基四氫葉酸作為甲基供給體使維生素B12轉(zhuǎn)成甲基B12，而自身變?yōu)樗臍淙~酸，后者能與多種一碳單位結(jié)合成四氫葉酸類輔酶，傳遞一碳單位，參與體內(nèi)多種生化代謝。用于治療各種巨幼紅細(xì)胞性貧血。

葉酸（folicacid）

維生素B12參與5--甲基四氫葉酸同型半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶促使同型半胱氨酸轉(zhuǎn)為甲硫氨酸和5-甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)為四氫葉酸和甲基丙二酰輔酶A變位酶可促使甲基丙二酰輔酶A轉(zhuǎn)變?yōu)殓牾］o酶A的反應(yīng)。主要用于惡性貧血和巨幼紅細(xì)胞性貧血。

維生素B12（vitaminB12）

紅細(xì)胞生成素（erythropoietin,EPO）現(xiàn)用DNA重組技術(shù)合成。EPO與紅系干細(xì)胞表面上的EPO受體結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)磷酸化及Ca2+濃度增加，促進(jìn)紅系干細(xì)胞增生和成熟，并促使網(wǎng)織紅細(xì)胞從骨髓中釋放入血。

EPO對多種原因引起的貧血有效，其最佳適應(yīng)證是慢性腎衰竭所致的貧血，對骨髓造血功能低下，腫瘤化療，艾滋病藥物治療引起的貧血也有效。不良反應(yīng)少。

二、造血細(xì)胞生長因子粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocytecolonystimulatingfactor,G-CSF）

重組人G-CSF稱非格司亭（filgrastim）主要作用是刺激粒細(xì)胞集落形成單位（CFU-G），促進(jìn)中性粒細(xì)胞成熟；刺激成熟的粒細(xì)胞從骨髓釋出；增強(qiáng)中性粒細(xì)胞趨化及吞噬功能。對巨噬細(xì)胞、巨核細(xì)胞影響很小。用于自體骨髓移植及腫瘤化療后嚴(yán)重中性粒細(xì)胞缺乏癥。可縮短中性粒細(xì)胞缺乏時(shí)間，降低感染的發(fā)病率，對先天性中性粒細(xì)胞缺乏癥也有效。

第五節(jié)抗貧血藥及造血細(xì)胞生長因子沙格司亭

粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte-macrophagecolony-stimulatingfactor,GM-CSF），重組人GM-CSF稱沙格司亭（sargramostim）與天然GM-CSF一樣，對骨髓細(xì)胞有廣泛作用。主要用于骨髓移植、腫瘤化療、某些脊髓造血不良、再生障礙性貧血及艾滋病有關(guān)的中性粒細(xì)胞缺乏癥。

第五節(jié)抗貧血藥及造血細(xì)胞生長因子右旋糖酐dextran

臨床上常用的有中分子量（分子量約為75000Da）和低分子量（平均分子量20000～40000Da）及小分子量右旋糖酐（平均分子量10000Da），分別稱為右旋糖酐70、右旋糖酐40、右旋糖酐20、右旋糖酐10。第六節(jié)血容量擴(kuò)充藥【藥理作用】

右旋糖酐分子量較大，能提高血漿膠體滲透壓，從而擴(kuò)充血容量，維持血壓。作用強(qiáng)度與維持時(shí)間依中、低、小分子量而逐漸降低，右旋糖酐70維持12h，右旋糖酐20和右旋糖酐10作用短，僅維持3h。低、小分子量右旋糖酐阻止紅細(xì)胞和血小板集聚及纖維蛋白聚合，降低血液黏滯性，并對凝血因子Ⅱ有抑制作用，從而改善微循環(huán)。右旋糖酐具滲透性利尿作用。

右旋糖酐【臨床應(yīng)用】

各類右旋糖酐主要用于低血容量性休克，包括急性失血、創(chuàng)傷和燒傷性休克。低分子和小分子右旋糖酐改善微循環(huán)作用較佳，用于中毒性、外傷性及失血性休克，可防止休克后期DIC。也用于防治心肌梗死心絞痛、腦血栓形成、血管閉塞性脈管炎和視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈血栓等。

右旋糖酐【不良反應(yīng)】

偶見過敏反應(yīng)如發(fā)熱、蕁麻疹等。偶見血壓下降、呼吸困難等嚴(yán)重反應(yīng)。連續(xù)應(yīng)用時(shí)制劑中的少量大分子右旋糖酐蓄積可致凝血障礙和出血。禁用于血小板減少癥、出血性疾病、血漿中纖維酶原低下等。心功能不全和肺水腫及腎功能不佳者慎用。右旋糖酐思考題

肝素、香豆素類、維生素K、鐵劑、葉酸、維生素B12、低分子量肝素、右旋糖酐的藥理作用、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)與解救。第三十一章

作用于呼吸系統(tǒng)的藥物DrugsActonRespiratorySystem第三十章

影響自體活性物質(zhì)的藥物(自學(xué))P298P3131.掌握支氣管擴(kuò)張藥的平喘作用機(jī)理、用途及用藥注意事項(xiàng)。2.熟悉鎮(zhèn)咳藥作用的主要環(huán)節(jié)及用途，粘液分泌促進(jìn)藥氯化銨的作用和用途。3.了解哮喘發(fā)病原因。克侖特羅、氨茶堿、膽茶堿的特點(diǎn)。粘痰溶解藥、抗炎性平喘藥和抗過敏平喘藥的作用及用途。教學(xué)基本要求教學(xué)基本要求【重點(diǎn)內(nèi)容】

*支氣管哮喘是一種慢性變態(tài)反應(yīng)性炎癥性疾病，臨床常用的平喘藥分別針對于氣道炎癥、超敏感性、支氣管平滑肌痙攣等不同病理環(huán)節(jié)發(fā)揮作用。*平喘藥根據(jù)藥物作用方式進(jìn)行分類。*支氣管擴(kuò)張藥、抗炎平喘藥和抗過敏平喘藥藥理作用、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用及主要不良反應(yīng)。

教學(xué)基本要求【難點(diǎn)】

支氣管哮喘病理及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，不同類別的平喘藥作用方式及作用機(jī)制不同，通過本章學(xué)習(xí)為臨床合理應(yīng)用平喘藥物打好基礎(chǔ)。第一節(jié)平喘藥【內(nèi)容提要】

臨床常用的平喘藥按作用方式可分為支氣管擴(kuò)張藥、抗炎平喘藥和抗過敏平喘藥。第一節(jié)平喘藥表31-1平喘藥分類及常用藥物類別

主要藥物支氣管擴(kuò)張藥

-受體激動(dòng)藥茶堿類M受體阻斷藥異丙腎上腺素氨茶堿異丙托溴胺抗炎平喘藥糖皮質(zhì)激素類倍氯米松抗過敏平喘藥肥大細(xì)胞膜阻斷藥抗組胺藥白三烯受體阻斷藥色甘酸鈉酮替芬扎魯司特一、抗炎平喘藥*抗炎性平喘藥通過抑制氣道炎癥反應(yīng)，可以達(dá)到長期防止哮喘發(fā)作的效果。*該類藥物已成為平喘藥中的一線藥物。

*糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids）用于哮喘的

治療已有50年歷史。*它們是抗炎平喘藥中抗炎作用最強(qiáng)，并有抗過敏作用的藥物。*長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療哮喘可以改善病人肺功能、降低氣道高反應(yīng)性、降低發(fā)作的頻率和程度，改善癥狀，提高生活質(zhì)量。糖皮質(zhì)激素哮喘時(shí)糖皮質(zhì)激素兩種給藥方式

*全身用藥：包括口服與注射給藥。全身給藥易引起較多的嚴(yán)重不良反應(yīng)。*吸入給藥：在氣道內(nèi)可獲得較高的藥物濃度，充分發(fā)揮局部抗炎作用，并可避免或減少全身性藥物的不良反應(yīng)。*吸入劑型糖皮質(zhì)激素是目前最常用的抗炎性平喘藥。

糖皮質(zhì)激素

常用的吸入用糖皮質(zhì)激素*丙酸倍氯米松（beclomethasonedipropionate）

*布地奈德（budesonide）*丙酸氟替卡松（fluticasonepropionate）*脂溶性高低順序?yàn)椋罕岱婵ㄋ?gt;丙酸倍氯米松>布地奈德*高脂溶性者在氣道內(nèi)濃度高，容易轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)與局部糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合，產(chǎn)生較強(qiáng)抗炎活性。糖皮質(zhì)激素

*吸入常用劑量的GCs時(shí)一般不產(chǎn)生不良反應(yīng)。*但GCs在吸入后，大約有80%～90%藥物沉積在咽部并吞咽到胃腸道，沉積的GCs與咽部或全身不良反應(yīng)有關(guān)。*長期應(yīng)用藥時(shí)，藥物在咽部和呼吸道存留的不良反應(yīng)可引起聲音嘶啞、聲帶萎縮變形、誘發(fā)口咽部念珠菌感染。糖皮質(zhì)激素第一節(jié)平喘藥二、氣管擴(kuò)張藥(bronchodilator)

主要類別：

β受體激動(dòng)藥(βagonists)

茶堿類(theophyllines)

吸入性抗膽堿(anticholinergicinhalations)β受體激動(dòng)藥通過激動(dòng)支氣管平滑肌細(xì)胞膜上的β2受體，產(chǎn)生松弛支氣管平滑肌作用。支氣管擴(kuò)張藥-β受體激動(dòng)藥選擇性和非選擇性β2受體激動(dòng)藥

*非選擇性β受體激動(dòng)藥，平喘作用強(qiáng)大，但可引起嚴(yán)重的心臟不良反應(yīng)。*選擇性β2受體激動(dòng)藥對β2受體有強(qiáng)大的興奮性，對β1受體的親和力低，常規(guī)劑量口服或吸入給藥時(shí)很少產(chǎn)生心血管反應(yīng)。目前主要發(fā)展對?2受體有高度選擇性的藥物，并以吸入給藥，用于哮喘急性發(fā)作治療和發(fā)作前預(yù)防用。β受體激動(dòng)藥腎上腺素(adrenaline)

對ɑ和?受體都有強(qiáng)大激動(dòng)作用。舒張支氣管主要由于激動(dòng)?受體。

ɑ受體激動(dòng)可使支氣管粘膜血管收縮，減輕水腫，有利氣道暢通。但ɑ受體激動(dòng)也收縮氣道平滑肌，并使肥大細(xì)胞釋放活性物質(zhì)，有不利影響。本藥僅作皮下注射，以緩解支氣管哮喘急性發(fā)作。麻黃堿(ephedrine)作用與腎上腺素相似，但緩慢、溫和、持久。輕癥哮喘和預(yù)防哮喘發(fā)作。異丙腎上腺素(isoprenaline)對?1和?2受體無選擇性。平喘作用強(qiáng)大，可吸入給藥。但心率增快、心悸、肌震顫等不良反應(yīng)較多。對有嚴(yán)重缺氧或劑量太大的易致心律失常，甚至心室顫動(dòng)、突然死亡。β2受體激動(dòng)藥作用表現(xiàn)

*氣道平滑肌松弛*抑制肥大細(xì)胞與中性粒細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)與過敏介質(zhì)*增強(qiáng)氣道纖毛運(yùn)動(dòng)*促進(jìn)氣道分泌*降低血管通透性*減輕氣道粘膜下水腫β2受體激動(dòng)藥β2受體激動(dòng)藥松弛支氣管平滑肌作用機(jī)制β2受體激動(dòng)藥與β2受體結(jié)合受體構(gòu)型改變激活興奮性G蛋白活化腺苷酸環(huán)化酶細(xì)胞內(nèi)cAMP水平激活cAMP依賴性蛋白激酶細(xì)胞內(nèi)游離鈣[Ca2+]I肌球蛋白輕鏈激酶失活開放鉀通道

?2受體激動(dòng)劑

本類藥物對?2受體有較強(qiáng)選擇性，對?1受體無作用?？诜行?。采用吸入給藥法幾乎無心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)。但劑量過大．仍可引起心悸、頭暈、手指震顫等。臨床常用的有：沙丁胺醇(salbutamol，舒喘靈)對?2受體作用強(qiáng)于?1受體，興奮心臟作用僅為異丙腎上腺素的1／10。適用于夜間哮喘發(fā)作。β2臨床應(yīng)用和常用劑型*β2受體激動(dòng)藥主要用于支氣管哮喘、喘息型支氣管炎及伴有支氣管痊孿的呼吸道病。*多種劑型臨床可供選擇：注射劑、普通片劑、緩釋劑、粉霧劑、氣霧劑等?？藗愄亓_(clenbuterol)為強(qiáng)效選擇性?2受體激動(dòng)劑．松弛支氣管平滑肌作用為沙丁胺醇的100倍。心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)較少。特布他林(tertaline)作用與沙丁胺醇相似，既可口服，又可注射，是選擇作用于?2受體藥中唯一能作皮下注射的藥物。福莫特羅(formoterol)和沙美特羅(salmeterol)均為長效選擇性?2受體激動(dòng)藥，作用強(qiáng)而持久。茶堿是一類甲基黃嘌呤類衍生物，對氣道平滑肌有直接松弛作用，其主要作用機(jī)制是抑制磷酸二酯酶，使細(xì)胞內(nèi)cAMP、cGMP水平升高。還有：阻斷腺苷受體，增加內(nèi)源性CA釋放（有限，不足以引起支氣管舒張），干擾氣道平滑肌Ca++轉(zhuǎn)運(yùn)等機(jī)制。近年研究證明茶堿抑制白介素-5(IL-5)介導(dǎo)的嗜酸性粒細(xì)胞聚積，能降低抗原和絲裂原刺檄T細(xì)胞增殖，可減少炎癥細(xì)胞向支氣管浸潤，具有抗炎作用。促進(jìn)纖毛運(yùn)動(dòng)，抑制肥大細(xì)胞釋放介質(zhì)茶堿類*主要用于慢性哮喘的維持治療，以防止急性發(fā)作和慢性阻塞性肺病。中樞型睡眠呼吸暫停綜合征。

*茶堿的安全范圍較窄，不良反應(yīng)較多見。

*不良反應(yīng)的發(fā)生率與其血藥濃度密切相關(guān)，血藥濃度超過治療水平(>20mg/L)時(shí)，易發(fā)生不良反應(yīng),應(yīng)用時(shí)常須進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測。茶堿類*藥物：異丙托溴銨、氧托溴銨、泰烏托品*對氣道平滑肌有一定的選擇作用。單獨(dú)或與硫酸沙丁胺醇聯(lián)合應(yīng)用均可奏效，比短效β2受體激動(dòng)藥起效慢，對β2受體激動(dòng)藥耐受的病人有效。*對老年性哮喘尤為適用，亦用于治療β受體被阻斷藥引起的支氣管痙攣。支氣管擴(kuò)張藥-吸入性抗膽堿藥三、抗過敏平喘藥

抗過敏平喘藥分類與藥物炎癥細(xì)胞膜穩(wěn)定色甘酸鈉，奈多羅米鈉H1受體阻斷劑酮替芬酮替芬白三烯藥阻斷藥半胱氨酰白三烯肥大細(xì)胞膜穩(wěn)定藥

色甘酸鈉(sodiumcromoglicate)

無松弛支氣管及其他平滑肌的作用，也沒有對抗組胺或白三烯等過敏介質(zhì)的作用。但在接觸抗原前用藥，可預(yù)防I型變態(tài)反應(yīng)所致的哮喘，也能預(yù)防運(yùn)動(dòng)或其他刺激所致的哮喘。

體內(nèi)過程：

口服吸收僅1％，治療支氣管哮喘主要用其微粒粉末吸入給藥。臨床應(yīng)用：

主要用于支氣管哮喘的預(yù)防性治療。能防止變態(tài)反應(yīng)或運(yùn)動(dòng)引起的速發(fā)和遲發(fā)性哮喘反應(yīng)。不良反應(yīng)：

毒性很低。少數(shù)患者因粉末的刺激可引起嗆咳、氣急，甚至誘發(fā)哮喘。色甘酸鈉(sodiumcromoglicate)第二節(jié)鎮(zhèn)咳藥分類

*中樞性鎮(zhèn)咳藥，直接抑制延髓咳嗽中樞而發(fā)揮鎮(zhèn)咳作用；*外周性鎮(zhèn)咳藥，通過抑制咳嗽反射弧中的感受器、傳入神經(jīng)、傳出神經(jīng)或效應(yīng)器中任何一環(huán)節(jié)而發(fā)揮鎮(zhèn)咳作用。有些藥物兼有中樞和外周兩種作用。可待因(codeine)依賴性中樞性鎮(zhèn)咳藥為阿片生物堿之一。與嗎啡相似，有鎮(zhèn)咳、鎮(zhèn)痛作用，對咳嗽中樞的作用為嗎啡的1／4，鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1／7-1／10。鎮(zhèn)咳劑量不抑制呼吸。臨床用于支氣管癌或主動(dòng)脈瘤引起的劇烈咳嗽和急性肺梗死或急性左心衰竭伴有的劇烈咳嗽。*非依賴性中樞性鎮(zhèn)咳藥氫溴酸右美沙芬，鎮(zhèn)咳作用與可待因相似或較強(qiáng)，起效快，無鎮(zhèn)痛作用亦無依賴性，用于各種原因引起的干咳。外周性鎮(zhèn)咳藥鹽酸那可汀抑制肺牽張反射引起的咳嗽，兼具興奮呼吸中樞作用。第三節(jié)祛痰藥祛痰藥(expectorants)包括刺激性祛痰藥和黏液溶解劑。

*刺激性祛痰藥氯化銨口服后刺激胃粘膜引起惡心，反射性促進(jìn)支氣管腺體分泌，稀釋痰液使易于排出。*黏液溶解劑乙酰半胱氨酸使痰液中黏液分解或黏度下降，使易于排出。1.支氣管擴(kuò)張藥的平喘作用機(jī)理、用途及用藥注意事項(xiàng)。2.抗炎性平喘藥（糖皮質(zhì)激素類）和抗過敏平喘藥（色甘酸二鈉）的作用及用途。思考題第三十二章

作用于消化系統(tǒng)藥物

DrugsAffectingGastrointestinalFunctions

P322自學(xué)臨床醫(yī)學(xué)/護(hù)理學(xué)專業(yè)教學(xué)計(jì)劃未安排(自學(xué))消化系統(tǒng)藥物分類

消化性潰瘍藥助消化藥止吐藥瀉藥止瀉藥利膽藥

消化性潰瘍藥

DrugsUsedinPepticUlcers常見病，發(fā)病率約10%～12%。攻擊因子（胃酸、胃蛋白酶、幽門螺桿菌）作用增強(qiáng)防御因子（胃粘液、HCO3-的分泌、前列腺素的產(chǎn)生，胃粘膜屏障及胃粘膜血流）作用減弱,二者失去平衡所引起。

胃酸分泌調(diào)節(jié)機(jī)理和相關(guān)藥物消化性潰瘍藥

DrugsUsedinPepticUlcers潰瘍

胃酸分泌過多

胃、十二指腸粘膜侵蝕，胃蛋白酶和幽門螺旋桿菌升高

消化性潰瘍治療目的：①降低胃液中胃酸濃度，減少胃蛋白酶活性，從而減少“攻擊因子”的作用；②增強(qiáng)胃腸粘膜的保護(hù)功能，修復(fù)或增強(qiáng)胃的“防御因子”。消化性潰瘍藥

DrugsUsedinPepticUlcers分類抗酸藥：氫氧化鋁、氫氧化鎂等H2-受體阻斷藥：西咪替丁、雷尼替丁等M-膽堿受體阻斷藥：阿托品等胃壁細(xì)胞H+泵抑制劑：奧美拉唑胃泌素阻斷藥：丙谷胺胃粘膜保護(hù)藥：前列腺素衍生物抗幽門螺桿菌藥：抗生素聯(lián)合用藥抗酸藥

Antacids酸堿中和原理：降低胃內(nèi)酸度，解除胃酸對十二指腸粘膜的侵蝕及刺激，緩解疼痛和促進(jìn)愈合作用。氫氧化鎂magnesiumhydroxide

特點(diǎn)：①抗酸作用強(qiáng)，較快，鎂離子有導(dǎo)瀉作用，與氫氧化鋁合用，相互糾正副作用。②小分子Mg2+可被吸收腎排泄腎功能不良的病人血清中Mg2+上升。三硅酸鎂magnesiumtrisilicate

起效緩慢，作用持久，在胃內(nèi)生成膠狀二氧化硅，對潰瘍具有保護(hù)作用?？顾崴?/p>

Antacids氫氧化鋁aluminumhydroxide

特點(diǎn)：抗酸作用強(qiáng)，緩慢，持久，中和胃酸，具有收斂、止血和引起便秘作用。長時(shí)間應(yīng)用影響磷酸吸收。碳酸鈣calciumcarbonate

抗酸作用強(qiáng)，快而持久，產(chǎn)生CO2氣體，進(jìn)入小腸，促進(jìn)胃泌素分泌，反跳性胃酸分泌增加。碳酸氫鈉sodiumbicarbonate（小蘇打）作用強(qiáng)，快而短暫，產(chǎn)生CO2

，堿血癥。H2受體阻斷藥

組胺(H)：存在于皮膚、支氣管粘膜的肥大細(xì)胞及嗜堿性細(xì)胞中。組胺與靶細(xì)胞上的受體結(jié)合，產(chǎn)生效應(yīng)（胃腸絞痛，刺激胃壁細(xì)胞，胃酸分泌增加）目的：H2受體阻斷藥抑制胃酸分泌，促進(jìn)潰瘍愈合。代表藥：西咪替丁cimetidine（甲氰咪呱）、雷尼替丁ranitidein等。

H2受體阻斷藥【藥理作用】競爭性拮抗壁細(xì)胞（parietalcells）上的H2受體，抑制基礎(chǔ)胃酸和夜間胃酸分泌，同時(shí)對胃泌素(gastrin)及M受體激動(dòng)藥引起的胃酸分泌也有抑制作用。4～6周77％～92％十二指腸潰瘍愈合，胃潰瘍8周愈合率75％～88％。雷尼替丁，尼扎替丁抑制胃酸方面作用比西咪替丁強(qiáng)4～10倍，法莫替丁famotidine比西咪替丁強(qiáng)20～50倍。H2受體阻斷藥【臨床應(yīng)用】十二指腸潰瘍，胃潰瘍（6～8周）；胃腸混合潰瘍，消化道出血也可用?！靖弊饔谩块L期服用耐受良好，偶見便秘、腹瀉、腹脹及頭痛、皮疹長期服用西咪替丁，男性可引起陽痿，性欲下降，乳房發(fā)育。治療潰瘍病的療程短，潰瘍愈合率較高，不良反應(yīng)較少，但突然停藥時(shí)，會(huì)導(dǎo)致胃酸分泌反跳性增加。胃壁細(xì)胞質(zhì)子泵抑制劑

質(zhì)子泵抑制藥（protonpumpinhibitor）又稱H+-K+-ATP酶抑制藥，是新型抗消化性潰瘍藥。療效確切，不良反應(yīng)少，近年來被廣泛應(yīng)用。臨床常用的有奧美拉唑（omeprazole）蘭索拉唑（lansoprazole）泮托拉唑（pantoprazole）雷貝拉唑（rabeprazole）奧美拉唑Omeprazole

又稱洛賽克（losec）第一代質(zhì)子泵抑制劑【藥理作用與作用機(jī)制】

胃H+-K+-ATP酶又稱質(zhì)子泵，由α和β兩個(gè)亞單位組成。H+-K+-ATP酶抑制藥與H+-K+-ATP酶的α亞單位結(jié)合，使酶失去活性，抑制H+的分泌。其抑酸作強(qiáng)而持久，可使胃內(nèi)pH值升高至7，一次用藥后大部分胃酸分泌被抑制24h以上，同時(shí)胃蛋白酶分泌也有減少。對幽門螺桿菌有抑制作用。奧美拉唑

omeprazole【臨床應(yīng)用】反流性食道炎,有效率達(dá)75％～85％。消化性潰瘍,服用1～6月，潰瘍愈合率達(dá)97％，其它類藥物無效用4周，愈合率達(dá)90％。幽門螺桿菌感染,幽門螺旋桿菌83%～88％轉(zhuǎn)陰。上消化道出血。奧美拉唑

omeprazole【副作用】1％～2％頭痛、頭暈、口干、惡心、腹脹、失眠，偶見皮疹，男性乳頭女性化。長期服用，胃內(nèi)細(xì)菌過度生長。蘭索拉唑Lansoprazole是第二代質(zhì)子泵抑制藥。抑制胃酸分泌、升高血胃泌素、胃粘膜保護(hù)作用及抗幽門螺桿菌作用。抑制胃酸分泌作用及抗幽門螺桿菌作用較奧美拉唑(omeprazole)強(qiáng)。潘多拉唑Pantoprazole與雷貝拉唑（rabeprazole）屬第三代質(zhì)子泵抑制藥。抗?jié)儾∽饔门c奧美拉唑相似。雷貝拉唑(rabeprazole)在抗胃酸分泌能力和緩解癥狀、治愈粘膜損害的臨床效果方面遠(yuǎn)優(yōu)于其他抗酸藥物。M膽堿受體阻斷藥

阿托品atropine：可減少胃酸分泌，解除胃腸痙攣，副作用多，臨床應(yīng)用少。胃泌素受體阻斷藥丙谷胺（proglumide）競爭性與胃泌素受體結(jié)合。減少胃酸分泌。對胃粘膜有保護(hù)作用和促進(jìn)潰瘍愈合；用于胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、急性上消化道出血。丙谷胺（proglumide）【不良反應(yīng)】惡心、腹痛等胃腸道癥狀。神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng):頭痛、頭暈、失眠、外周神經(jīng)炎。偶見皮疹、白細(xì)胞減少、血清轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素升高等。粘膜保護(hù)藥MucosalProtectiveAgents增強(qiáng)胃粘膜屏障功能的藥物胃粘膜屏障細(xì)胞屏障粘液－HCO3-

鹽屏障抵抗和防止胃酸和胃蛋白酶的侵蝕作用胃粘膜屏障作用米索前列醇（misoprostol）是前列腺素E1

的衍生物；抑制基礎(chǔ)胃酸分泌；抑制組胺、胃泌素、食物等刺激引起的胃酸和胃蛋白酶的分泌；提高粘液和HCO3-鹽分泌；促進(jìn)胃粘膜上皮細(xì)胞的重建和增殖；增加胃粘膜血流。米索前列醇（misoprostol）【臨床應(yīng)用】胃和十二指腸潰瘍，有預(yù)防復(fù)發(fā)作用。對長期應(yīng)用非甾體抗炎藥引起的消化性潰瘍、胃出血，作為細(xì)胞保護(hù)藥有特效。有子宮收縮作用，可用于產(chǎn)后止血?！静涣挤磻?yīng)】腹瀉、頭痛、頭暈等。孕婦及前列腺素過敏者禁用。

硫糖鋁sucralfate與潰瘍面的親和力是正常粘膜的6倍，形成保護(hù)屏障；促進(jìn)胃和十二指腸粘膜合成PGE2；增強(qiáng)表皮生長因子、堿性成纖維細(xì)胞生長因子作用，使之聚集于潰瘍區(qū)，促進(jìn)潰瘍愈合。硫糖鋁sucralfate臨床應(yīng)用治療消化性潰瘍、反流性食道炎、慢性糜爛性胃炎。Sucralfate在酸性環(huán)境中才能發(fā)揮作用，應(yīng)在飯前1h空腹服用。服藥后30min內(nèi)禁用抗酸藥、胃酸分泌抑制藥。硫糖鋁sucralfate不良反應(yīng)不良反應(yīng)輕，約有2%患者可有便秘。腎衰病人應(yīng)特別謹(jǐn)慎。偶有口干、惡心、皮疹及頭暈。枸櫞酸鉍鉀

bismuthpotassiumcitrate膠體鉍的一種。吸附胃蛋白酶并降低其活性。覆蓋于潰瘍表面形成保護(hù)層，以減少胃酸、胃蛋白酶等對潰瘍面的刺激，促進(jìn)潰瘍愈合。膠體鉍能引起幽門螺桿菌與胃上皮分離，隨后細(xì)菌溶解?？瓜詽冏饔门cH2受體拮抗藥相似。也用于慢性淺表性及萎縮性胃炎等。腎功能不良者仍禁用?？褂拈T螺旋桿菌藥

AgentsUsedininfectionofHelicobacterPylori潰瘍病的復(fù)發(fā)是一個(gè)非常令人困擾的問題。抑制胃酸藥物雖然能促進(jìn)其愈合，但其復(fù)發(fā)率常達(dá)到80％，最后不得不用外科手術(shù)治療。1983年，Warren和Marshall從人的胃粘膜中分離出幽門螺桿菌（H.pylori）。證明其感染與消化性潰瘍的關(guān)系?？褂拈T螺旋桿菌藥

AgentsUsedininfectionofHelicobacterPylori十二指腸潰瘍患者的幽門螺桿菌感染陽性率占93％～97％。胃潰瘍患者的陽性率為70％。幽門螺桿菌陽性與潰瘍的復(fù)發(fā)有密切關(guān)系。在抗酸治療的同時(shí)，必須根除幽門螺桿菌感染才能真正達(dá)到臨床治愈消化性潰瘍的目的?？褂拈T螺旋桿菌藥

AgentsUsedininfectionofHelicobacterPylori幽門螺桿菌（helicobacterpylori，HP）為革蘭陰性厭氧菌。在胃十二指腸的粘液層與粘膜細(xì)胞之間生長，可產(chǎn)生多種酶及細(xì)胞毒素，使粘膜損傷。是慢性胃炎、消化性潰瘍和胃腺癌等胃部疾患發(fā)生發(fā)展中的一個(gè)重要致病因子?？褂拈T螺旋桿菌藥

AgentsUsedininfectionofHelicobacterPylori在體外試驗(yàn)中，幽門螺桿菌對多種抗生素都非常敏感。但實(shí)際上使用單一的抗生素很難在體內(nèi)根除幽門螺桿菌感染。臨床使用有效的多種藥物合用的治療方案，其根治率能達(dá)到80％～90％?？褂拈T螺旋桿菌藥

AgentsUsedininfectionofHelicobacterPylori在體外試驗(yàn)中，幽門螺桿菌對多種抗生素都非常敏感。使用單一的抗生素很難在體內(nèi)根除幽門螺桿菌感染?？褂拈T螺桿菌必需聯(lián)合用藥.根治率達(dá)90％。除了抗?jié)兯幹械你G制劑、硫糖鋁、H+-K+-ATP酶抑制藥有弱的作用外?？褂拈T螺旋桿菌藥

AgentsUsedininfectionofHelicobacterPylori臨床常用的抗菌藥物慶大霉素（gentamicin）阿莫替林（amotriptyline）克拉霉素（clarithromycin）四環(huán)素（tetracycline）甲硝唑（metronidazole）等抗幽門螺旋桿菌藥

AgentsUsedininfectionofHelicobacterPylori臨床常采用三藥聯(lián)合有:奧美拉唑

omeprazole阿莫替林amotriptyline甲硝唑metronidazole也可采用奧美拉唑

omeprazole、阿莫替林amotriptyline、克拉霉素clarithromycin或四環(huán)素tetracycline、甲硝唑metronidazole、鉍制劑（bismuthpreparation）聯(lián)合治療。助消化藥

DrugsPromotingIngestion

胃蛋白酶pepsin牛、豬、羊等胃粘膜提??；臨床消化功能減弱；對胃癌、惡心貧血可改善消化不良。胰酶pancreatin動(dòng)物牛、豬、羊胰腺提取物；能消化蛋白質(zhì)、淀粉、脂肪；臨床用于胰腺炎、胰腺纖維化、消化障礙。助消化藥

DrugsPromotingIngestion

乳酶生lactasin乳酸桿菌干燥物，可分解糖類，產(chǎn)生乳酸，提高腸內(nèi)酸性，抑制腐敗細(xì)菌生長、繁殖及防止蛋白質(zhì)發(fā)酵，減少腸內(nèi)產(chǎn)氣，促進(jìn)消化和止瀉作用。臨床應(yīng)用：消化不良、腹脹、小兒消化不良性腹。酵母酵母菌：含多種B族維生素，B1、B2、B6、B12

、葉酸等。臨床應(yīng)用：食欲不振、消化不良。止吐藥AntiemeticDrugs惡心、嘔吐可由多種因素引起。如惡性腫瘤的化學(xué)治療、暈動(dòng)病、胃腸疾病、懷孕早期及外科手術(shù)等均可引起。嘔吐是嘔吐中樞的一種極其復(fù)雜的反射過程。延腦催吐化學(xué)感受區(qū)（CTZ）、前庭器官、內(nèi)臟等傳入沖動(dòng)作用于延腦嘔吐中樞，使嘔吐中樞發(fā)出傳出沖動(dòng)到達(dá)效應(yīng)部位引起嘔吐。止吐藥AntiemeticDrugsH1

受體阻斷藥M受體阻斷藥多巴胺受體阻斷藥5-HT3

受體拮抗藥多巴胺受體阻斷藥

DopamineReceptorAntagonists甲氧氯普胺Metoclopramide(滅吐靈、胃復(fù)安。)〔藥理作用〕

CNS：作用于中樞化學(xué)感受區(qū)(CTZ)，阻斷D2受體,高劑量阻斷5-HT3受體;

胃腸道：促進(jìn)運(yùn)動(dòng)，增加賁門括約肌張力松弛幽門，加速胃排空和腸內(nèi)容物運(yùn)動(dòng)。為前動(dòng)藥。甲氧氯普胺Metoclopramide

(滅吐靈、胃復(fù)安。)【臨床應(yīng)用】

慢性消化不良引起的惡心、嘔吐。預(yù)防各種原因引起的嘔吐(包括妊娠)。常用于腫瘤放療等引起的嘔吐。【不良反應(yīng)】

錐體外系癥狀(大劑量或長期應(yīng)用)，疲勞、精神抑郁。偶見溢乳，男性乳房發(fā)育。多潘立酮Domperidone

又稱嗎丁啉（motilium）【藥理作用和臨床應(yīng)用】拮抗中樞化學(xué)感受區(qū)CTZ和上消化道的多巴胺D2受體；加強(qiáng)胃腸蠕動(dòng)，促進(jìn)胃腸排空，防止食物反流。具有促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)和抗吐。對胃腸運(yùn)動(dòng)障礙性疾病有效；對偏頭痛、顱外傷、放射治療引起的惡心、嘔吐也有效；對左旋多巴、溴隱亭治療帕金森病引起的惡心、嘔吐有特效。止瀉藥Antidarrhealdrugs腹瀉病人的治療應(yīng)以對因治療為主。但對腹瀉劇烈而持久的病人，可適當(dāng)給以止瀉藥物。阿片制劑用于較嚴(yán)重的非細(xì)菌感染性腹瀉。制劑有：阿片酊（opiumtincture）；復(fù)方樟腦酊（tincturecamphorcompound），是阿片酊的復(fù)方制劑。瀉藥Laxatives促進(jìn)排糞便的藥物，分三類：刺激性瀉藥（contactcathartics，接觸性瀉藥）滲透性瀉藥（osmoticlaxatives，容積性瀉藥）潤滑性瀉（surface-activeagents）刺激性瀉藥

contactcathartics刺激結(jié)腸推進(jìn)性蠕動(dòng)產(chǎn)生作用

酚酞（phenolphthalein）口服后酚酞與堿性腸液形成可溶性鈉鹽，刺激結(jié)腸腸壁蠕動(dòng)，同時(shí)有抑制腸內(nèi)水分吸收作用。服藥后6～8h排出軟便，作用溫和，適用于慢性便秘。瀉藥Laxatives蒽醌類（anthraquinones）大黃（rhubarb）、番瀉葉（senna）等中藥含有蒽醌苷類物質(zhì)，它在腸道內(nèi)分解釋出蒽醌，刺激結(jié)腸推進(jìn)性蠕動(dòng)，4～8h可排軟便或引起腹瀉。滲透性瀉藥（osmoticlaxatives，

容積性瀉藥）口服后腸道很少吸收，增加腸容積而促進(jìn)腸道推進(jìn)性蠕動(dòng)，產(chǎn)生瀉下作用。硫酸鎂（magnesiumsulfate）和硫酸鈉（sodiumsulfate）又稱鹽類瀉藥。甘油（glycerol）和山梨醇（sorbitol纖維素類(celluloses)

如植物纖維素、甲基纖維素（methylcellulose）鹽類瀉藥

硫酸鎂（magnesiumsulfate）大量口服后其硫酸根離子、鎂離子在腸道難被吸收，產(chǎn)生的腸內(nèi)容物高滲又可抑制腸內(nèi)水分的吸收，增加腸腔容積，擴(kuò)張腸道，刺激腸道蠕動(dòng)。硫酸鎂還有利膽作用。主要用于外科術(shù)前或結(jié)腸鏡檢查前排空腸內(nèi)物；輔助排除一些腸道寄生蟲或腸內(nèi)毒物。通常用10～15g加250ml溫水服用，1～4h發(fā)生較劇烈的腹瀉。滲透性瀉藥（osmoticlaxatives，

容積性瀉藥）甘油（glycerol）和山梨醇（sorbitol）有輕度刺激性導(dǎo)瀉作用，直腸內(nèi)給藥后，很快起作用。適用于老年體弱的和小兒便秘患者。滲透性瀉藥（osmoticlaxatives，

容積性瀉藥）纖維素類(celluloses)如植物纖維素、甲基纖維素（methylcellulose）等，(谷物、蔬菜、水果、海草)口服后不被腸道吸收，增加腸腔內(nèi)容積，保持糞便濕度，產(chǎn)生良好的通便作用。潤滑性瀉（surface-activeagents）

通過局部潤滑并軟化糞便發(fā)揮作用。如：液體石蠟（liquidparaffin）有明顯潤滑作用；此外，甘油、纖維素類等也有些作用。(開塞露)利膽藥Choleretics利膽藥是具有促進(jìn)膽汁分泌或膽囊排空的藥物。膽汁的基本成分是膽汁酸，膽汁酸的主要成分是膽酸，鵝去氧膽酸和去氧膽酸，占95%。次要成分為石膽酸和熊去氧膽酸。膽汁酸具有多項(xiàng)生理功能：如反饋性抑制膽汁酸合成；引起膽汁流動(dòng)；調(diào)節(jié)膽固醇合成與消除；促進(jìn)脂質(zhì)和脂溶性維生素吸收等。常用的許多利膽藥的作用涉及膽汁酸。去氫膽酸（dehydrocholicacid）

半合成的膽酸氧化的衍生物，能增加膽汁中的水分含量，使膽汁稀釋，數(shù)量增加，流動(dòng)性提高，發(fā)揮膽道內(nèi)沖洗作用。用于膽石癥、急慢性膽道感染，膽囊術(shù)。禁用膽道空氣梗阻和嚴(yán)重肝腎功能減退。硫酸鎂（magnesiumsulfate）利膽作用是：口服或?qū)⒘蛩徭V溶液灌入十二指腸，藥物刺激十二指腸粘膜，分泌縮膽囊素（cholecystokinin有刺激分泌和運(yùn)動(dòng)作用），反射性引起膽總管括約肌松弛、膽囊收縮，促進(jìn)膽道小結(jié)石排出。臨床用于治療膽囊炎、膽石癥、十二指腸引流檢查。牛膽酸鈉

（sodiumtauroglycocholate）牛膽汁或豬膽汁提取制成。主要含?；悄懰徕c和甘氨膽酸鈉。口服能刺激肝細(xì)胞分泌膽汁（主要是分泌固體成分）。能促進(jìn)脂肪乳化和吸收，幫助脂溶性維生素的吸收。臨床用于長期膽瘺膽汁喪失的病人?？裳a(bǔ)充膽鹽之不足，也可用于脂肪消化不良和慢性膽囊炎。思考題1.藥物分類及代表藥2.代表藥的藥理學(xué)作用、用途第三十三章子宮平滑肌興奮藥及抑制藥桂林醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室戴支凱P334教學(xué)基本要求1.掌握縮宮素大小劑量對子宮興奮的特點(diǎn)、用途、不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)，麥角新堿、麥角胺的藥理作用、臨床用途及不良反應(yīng)。2.熟悉垂體后葉素和前列腺素的作用與用途。3.了解沙丁胺醇、利托君及硫酸鎂松弛子宮平滑肌的作用及用途。子宮平滑肌的機(jī)能狀態(tài)受體內(nèi)激素水平的調(diào)控。

未孕婦女月經(jīng)周期開始時(shí)，子宮自發(fā)收縮力很弱，至第14天左右，表現(xiàn)較強(qiáng)收縮力，到月經(jīng)產(chǎn)生時(shí)，收縮強(qiáng)度最強(qiáng)。妊娠早期子宮自主收縮力很弱，利于安胎；到妊娠第9個(gè)月，收縮力開始增強(qiáng)，在分娩時(shí)達(dá)到最強(qiáng)。子宮平滑肌生理第一節(jié)子宮平滑肌興奮藥

是一類能選擇性興奮子宮平滑肌的藥物。屬產(chǎn)科用藥。藥物：縮宮素、垂體后葉素、麥角生物堿和前列腺素等。

本類藥物的作用可因子宮平滑肌的生理狀態(tài)及藥物劑量的不同，產(chǎn)生子宮平滑肌節(jié)律性收縮或強(qiáng)直性收縮。前者用于催產(chǎn)和引產(chǎn)，后者適用于產(chǎn)后止血或子宮復(fù)原。本類藥物劑量過大，可造成子宮破裂與胎兒窒息，必須嚴(yán)格掌握劑量及適應(yīng)癥。

來源與化學(xué)：垂體所分泌，動(dòng)物提取，現(xiàn)可人工合成。效價(jià)以單位（U）計(jì)算(1U=2μg)。屬多肽類物質(zhì)?？s宮素（Oxytocinum催產(chǎn)素）[藥理作用]興奮子宮平滑肌

促進(jìn)排乳大劑量松弛血管平滑肌特點(diǎn):

(1)增加宮縮幅度、張力和頻率，作用強(qiáng)，起效快，維持時(shí)間短。（2）對宮體產(chǎn)生節(jié)律性收縮，對宮頸平滑肌松馳。作用強(qiáng)度取決于劑量和體內(nèi)雌性激素。興奮子宮平滑肌

影響因素：（1）劑量：小劑量（2-5u）：使子宮平滑肌產(chǎn)生近似正常分娩時(shí)的節(jié)律性收縮，有利于胎兒娩出。大劑量(5-10u)：使子宮平滑肌產(chǎn)生強(qiáng)直性收縮(張力持續(xù)性提高)。（2）女性激素：子宮的生理狀態(tài)受體內(nèi)激素水平的調(diào)控。孕激素能降低子宮平滑肌對縮宮素的敏感性；雌激素能提高子宮平滑肌對縮宮素的敏感性。妊娠早期孕激素水平高，利于胎兒安全發(fā)育；妊娠后期雌激素水平高，子宮對縮宮素敏感性升高，臨產(chǎn)時(shí)最高，促進(jìn)分娩。

機(jī)制：縮宮素受體與G-蛋白相偶聯(lián)，活化時(shí)，通過后者介導(dǎo)激活磷脂酶，促進(jìn)磷酸肌醇，增加胞漿內(nèi)Ca2+而發(fā)揮宮縮作用?！才R床應(yīng)用〕

1.催產(chǎn)和引產(chǎn)：小劑量（2-5u）催產(chǎn)----用于產(chǎn)道無異常、胎位正常、宮縮無力的難產(chǎn)。

引產(chǎn)----對過期妊娠，死胎和嚴(yán)重疾患須終止妊娠者。嚴(yán)格掌握劑量和適應(yīng)癥。2.產(chǎn)后止血大劑量(5-10u)i.m，使子宮產(chǎn)生強(qiáng)直性收縮，壓迫子宮肌層血管而止血。因作用不持久，加用麥角浸膏或益母草浸膏。3.催乳

不良反應(yīng)：一般較少，但催產(chǎn)引產(chǎn)時(shí)劑量過大會(huì)產(chǎn)生胎兒宮內(nèi)窒息或子宮破裂。禁忌癥：產(chǎn)道異常、胎位不正、前置胎盆、有剖腹產(chǎn)史等。三、麥角生物堿

包括麥角新堿、麥角胺、麥角毒。[特點(diǎn)]

1.興奮子宮：

（1）較小劑量可致子宮平滑肌強(qiáng)直性收縮，作用強(qiáng)而持久；（2）對宮頸和宮體作用無明顯差別；（3）對妊娠子宮比未妊娠子宮敏感（4）不宜用于催產(chǎn)和引產(chǎn)。

2.收縮血管：麥角胺可直接收縮動(dòng)靜脈血管。3.麥角毒可抑制中樞、阻斷a-R作用。二、垂體后葉素（含縮宮素和加壓素）〔臨床應(yīng)用〕

1.產(chǎn)后出血和子宮復(fù)原：常用麥角新堿。

2.偏頭痛：麥角胺合用咖啡因。

3.中樞抑制：與異丙嗪、度冷丁組成冬眠合劑。與縮宮素比較，有以下幾點(diǎn)不同：①對各期妊娠子宮均有興奮作用，分娩前的子宮更為敏感；②能產(chǎn)生與正常分娩時(shí)的宮縮相似，使子宮體節(jié)律性收縮，子宮頸松弛，有利于胎兒娩出；③用于妊娠早期及中期的引產(chǎn)或足月引產(chǎn)和產(chǎn)后止血。給藥方法有靜脈滴注、陰道內(nèi)、宮腔內(nèi)或羊膜腔內(nèi)給藥。四、前列腺素五、益母草

益母草有效成份為益母草堿。具有活血祛瘀，調(diào)經(jīng)止痛作用。興奮子宮平滑肌，使收縮頻率和張力提高，作用較溫和，較縮宮素弱。用于產(chǎn)后止血和子宮復(fù)原。常用益母草流浸膏。子宮平滑肌抑制藥藥物：1.β2受體激動(dòng)藥:

利托君、特布他林(間羥舒喘寧)2.硫酸鎂3.鈣通道阻滯藥4.前列腺素合成酶抑制藥5.縮宮素拮抗藥等用途：痛經(jīng)、防治早產(chǎn)思考題1.試比較縮宮素與麥角新堿興奮子宮的特點(diǎn)和用途。2.前列腺素類的藥物子宮平滑肌興奮的特點(diǎn)如何？第三十四章

性激素類藥及避孕藥

SexHormonesandContraceptivesP338雌激素類藥及雌激素拮抗藥孕激素類藥雄激素類藥和同化激素類藥避孕藥內(nèi)容提要教學(xué)基本要求1.掌握雌二醇、雌三醇的生理及藥理作用、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)。2.熟悉雄激素的藥理作用、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)、禁忌癥及應(yīng)用注意，避孕藥的分類、各類藥的作用特點(diǎn)及用途。3.了解雌激素拮抗藥氯米芬的用途。孕激素的來源、分類、生理作用，孕激素的藥理作用、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)。雄激素的來源、生理作用，雄激素同化激素類藥的藥理作用及臨床應(yīng)用。女性激素的分泌與調(diào)節(jié)一、雌激素類藥

1.天然雌激素：雌二醇（estradiol,E2）等

2.人工合成衍生物：炔雌醇（ethinylestradiol）炔雌醚（quinestrol）戊酸雌二醇（estradiolvalerate）等第一節(jié)雌激素類藥及雌激素拮抗藥

【生理及藥理作用】1．對未成年女性：促進(jìn)女性性器官和女性第二性征的發(fā)育和成熟。2．對成熟女性：維持女性第二性征，協(xié)同孕激素，使子宮內(nèi)膜呈周期性變化，形成月經(jīng)周期。增強(qiáng)子宮平滑肌對縮宮素的敏感性，使陰道上皮增生和淺表層細(xì)胞角化。3．內(nèi)分泌功能調(diào)節(jié)：下丘腦-垂體系統(tǒng)……抗雄激素作用4．影響水鹽代謝：使醛固酮分泌增加，增加骨質(zhì)鈣鹽沉積，加速骨骺閉合。5．其他：降低低密度脂蛋白和膽固醇含量，升高高密度脂蛋白含量。降低糖耐量、增加凝血因子ⅡⅦⅨⅩ的活性。雌激素類藥【臨床應(yīng)用】1．絕經(jīng)期綜合征及絕經(jīng)后和老年性骨質(zhì)疏松癥2．卵巢功能不全和閉經(jīng)3．功能性子宮出血4．乳房脹痛及退乳5．晚期乳腺癌6．前列腺癌7．痤瘡8．避孕雌激素類藥【不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)】常見厭食、惡心、嘔吐及頭昏等胃腸道反應(yīng)。長期大量應(yīng)用可使子宮內(nèi)膜過度增生，引起子宮出血，增加子宮癌和子宮內(nèi)膜癌發(fā)生率。水、鈉潴留，膽汁淤積性黃疸等，加重高血壓、心臟病、卒中及靜脈栓塞的危險(xiǎn)。雌激素類藥

二、雌激素拮抗藥

氯米芬與己烯雌酚結(jié)構(gòu)相似。競爭下丘腦的雌激素受體，消除雌激素的負(fù)反饋?？烧T發(fā)排卵，用于功能性不孕癥、功能性子宮出血、月經(jīng)不調(diào)、晚期乳腺癌及長期應(yīng)用避孕藥后發(fā)生的閉經(jīng)等。1.天然孕激素：

黃體酮（progesterone,孕酮）2.人工合成衍生物：

*17α-羥孕酮類，如甲羥孕酮（medroxyprogesterone）、甲地孕（megestrol)等；

*19-去甲睪丸酮類，如炔諾（norethisterone）、雙醋炔諾酮（etynodioldiacetate）、炔諾孕酮（norgestrel）等。第二節(jié)孕激素類藥【生理及藥理作用】1．生殖系統(tǒng):促進(jìn)子宮內(nèi)膜由增殖期轉(zhuǎn)為分泌期，有利于受精卵的著床和胚胎發(fā)育；降低子宮對縮宮素的敏感性；與雌激素一起，促進(jìn)乳腺腺泡發(fā)育；抑制排卵。

2．代謝：對抗醛固酮作用。

3．升高體溫。第二節(jié)孕激素類藥【臨床應(yīng)用】1．功能性子宮出血

2．痛經(jīng)和子宮內(nèi)膜異位癥

3．先兆流產(chǎn)和習(xí)慣性流產(chǎn)