肝病公益科普之藥物性肝病介紹

關(guān)于肝病公益科普之藥物性肝病介紹目前，可供人類應(yīng)用的藥物已達(dá)數(shù)萬(wàn)種，導(dǎo)致肝損傷的藥物已達(dá)上千種。臨床各科醫(yī)師都會(huì)面臨藥物性肝損傷。掌握藥物性肝損傷的知識(shí)，嚴(yán)格用藥的監(jiān)測(cè)和管理，必然有助于安全有效地應(yīng)用藥物治療各種疾病。第2頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天主要內(nèi)容：藥物性肝損傷的定義及其分型藥物性肝損傷的流行病學(xué)藥物性肝損傷的機(jī)制臨床類型和表現(xiàn)藥物性肝損傷的診斷藥物性肝損傷的防治原則藥物性肝損傷的治療第3頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物性肝病定義藥物性肝病或稱藥物性肝損傷（DILI）：是指由于藥物或／及其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損傷。由于藥物的毒性損害或?qū)λ幬锇l(fā)生過(guò)敏反應(yīng)所致。是醫(yī)源性疾病的最主要類型。

由于藥物性肝病的臨床和病理表現(xiàn)各異，故常被誤診。

1000種以上的藥物明確可以導(dǎo)致藥物性肝病第4頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天為避免藥物導(dǎo)致肝臟損害所用名詞不一致，目前采用國(guó)際共識(shí)意見(jiàn)規(guī)定的統(tǒng)一術(shù)語(yǔ)“肝損傷”(liverinjury)。怎樣才算是肝損傷？根據(jù)用藥后發(fā)生血清生化檢測(cè)異常情況．將肝損傷定義為血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)或結(jié)合膽紅索(CB)升高至正常值上限2倍以上,或血清天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)和總膽紅素(TB)同時(shí)升高，且其中至少有1項(xiàng)升高至正常值上限2倍以上。若單純AST、ALP或TBil≥2N（正常值上限）或ALT、AST、ALP和TB升高介于N～2N，則稱為“肝臟化驗(yàn)檢查異?！?，不宜稱為“肝損傷”。急性藥物性肝損傷診治建議：中華消化雜志.2007年11月11期第5頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天在全球所有藥物不良反應(yīng)中，藥物性肝損傷的總發(fā)生率為10%~15%，暴發(fā)性肝衰竭5%。美國(guó)：老年人黃疸中，20%是由藥物引起。在暴發(fā)性肝衰竭者中，25%由于藥物所致，特別是撲熱息痛過(guò)量，其病死率達(dá)50%以上。流行病學(xué)第6頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天一般人群中10％、老年人群中40％的肝炎為藥物性肝損傷其它肝損90％藥物性肝損傷10％藥物性肝損傷所占比例（一般人群）其它肝損60％藥物性肝損傷40％藥物性肝損傷所占比例（50歲以上人群）流行病學(xué)第7頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天

人口年報(bào)藥物不良反應(yīng)數(shù)美國(guó) 2.5億 28.56(萬(wàn)）中國(guó) 13.0億 <1.0(萬(wàn)）*(9省市為0，2002年）全球總發(fā)生率3～9%，暴發(fā)型肝衰竭5%。流行病學(xué)第8頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天流行病學(xué)肝損害構(gòu)成比(%)抗生素（包括抗真菌藥）降血糖類藥抗甲亢藥解熱鎮(zhèn)痛藥（包括抗風(fēng)濕）抗結(jié)核類鎮(zhèn)靜、抗驚厥類抗腫瘤藥心血管藥其他24.117.011.69.88.97.16.36.38.9203例藥物性肝損傷的相關(guān)藥物第9頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天病因第10頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物性肝病109例分析傅婷婷、王峰.藥物性肝病109例分析.臨床肝膽病雜志2007，23（1）：40-41病因第11頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物種類與肝損程度

病因第12頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天岳曉紅,黃荊南,等：3246例藥物性肝損害回顧分析及經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià).中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2012,6（11）：80-82.第13頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天

1、中草藥常見(jiàn)的對(duì)肝臟有直接毒性的單味中草藥有何首烏，決明子，苦諫皮，蜈蚣，甘草，薄荷，大黃，魚(yú)膽，烏頭，雷公藤，蒼耳子，番瀉葉等。2、心血管系統(tǒng)藥：噻氯匹定，胺碘酮、肼屈嗪3、抗甲狀腺藥：他巴唑、丙基硫氧嘧啶4、抗結(jié)核病藥：異煙肼，利福平，比嗪酰胺，對(duì)氨基水楊酸鈉常見(jiàn)的可引起藥物性肝損傷的藥物黃飛，馬麗佳。導(dǎo)致藥物性肝炎發(fā)生的藥物及發(fā)病機(jī)制。中國(guó)醫(yī)藥指南，2012,10（16）：69-70.第14頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天5、解熱鎮(zhèn)痛藥常見(jiàn)的解熱鎮(zhèn)痛藥物有撲熱息痛、阿司匹林、保泰松6、抗菌藥物大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類和咪唑類抗真菌藥有肝毒性。近年來(lái)頭孢菌素、青霉素類、喹諾酮類抗菌藥物引起肝損害的病例也有報(bào)道。有細(xì)胞性損害和淤膽性損害藥物，如氨芐西林，交沙霉素，頭孢他啶，紅霉素，復(fù)方新諾明，酮康唑。常見(jiàn)的可引起藥物性肝損傷的藥物黃飛，馬麗佳。導(dǎo)致藥物性肝炎發(fā)生的藥物及發(fā)病機(jī)制。中國(guó)醫(yī)藥指南，2012,10（16）：69-70.第15頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天7、抗腫瘤藥物抗腫瘤藥物大多經(jīng)肝腎代謝，因此肝臟毒副作用較為常見(jiàn)，幾乎各類抗腫瘤藥物均可引起肝臟損害8、糖尿病用藥以第一代磺酰脲類降糖藥導(dǎo)致肝損害多見(jiàn)，其他類型口服降糖藥如雙胍類、葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮衍生物類較少引起肝臟損害。常見(jiàn)的可引起藥物性肝損傷的藥物黃飛，馬麗佳。導(dǎo)致藥物性肝炎發(fā)生的藥物及發(fā)病機(jī)制。中國(guó)醫(yī)藥指南，2012,10（16）：69-70.第16頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥肝的發(fā)生機(jī)制第17頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物性肝損傷的機(jī)制藥物毒性代謝物肝損害（藥物內(nèi)在肝毒性）藥物直接肝毒性藥物間接肝毒性藥物在肝內(nèi)生物轉(zhuǎn)化肝毒性藥物（宿主特異質(zhì)肝毒性）超敏反應(yīng)代謝特異質(zhì)性肝發(fā)病機(jī)制免疫損傷毒性損傷第18頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物性肝病從發(fā)病機(jī)制來(lái)說(shuō)可區(qū)分為可預(yù)測(cè)性的和不可預(yù)測(cè)性的兩種?？深A(yù)測(cè)性的主要是藥物的毒性作用（直接或間接毒性）所致；不可預(yù)測(cè)性的與機(jī)體對(duì)藥物的代謝異常和過(guò)敏反應(yīng)有關(guān)。第19頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物毒性肝損傷（可預(yù)測(cè)性）

指藥物本身對(duì)肝有損害作用，某些藥物在肝內(nèi)通過(guò)P450代謝產(chǎn)生一些毒性產(chǎn)物，如親電子基、自由基、氧基等，與肝細(xì)胞內(nèi)的大分子物質(zhì)(如蛋白質(zhì)、核酸)共價(jià)結(jié)合或者造成胞質(zhì)膜和細(xì)胞器的脂質(zhì)過(guò)氧化，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死。其特點(diǎn)是:

①呈藥物劑量依賴性，肝臟損害的程度與藥物劑量大小和療程有關(guān);②當(dāng)再次激發(fā)時(shí)，出現(xiàn)臨床表現(xiàn)的時(shí)間及癥狀與之前大致相同，是可以預(yù)測(cè)的?？蓮?fù)制動(dòng)物模型;③發(fā)病率高。又可將其分為直接損傷型和間接損傷型，前者為可損傷肝細(xì)胞所有成分，如四氯化碳、氨甲喋呤、紅霉素過(guò)量等，后者為選擇的損傷肝細(xì)胞某一細(xì)胞器或干擾某一代謝過(guò)程，如乙硫氨酸等。發(fā)病機(jī)制第20頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天非藥物毒性肝損傷（不可預(yù)測(cè)）一些藥物性肝損傷，僅發(fā)生在少數(shù)的服藥人群中，認(rèn)為系機(jī)體特異性反應(yīng)，與藥物劑量無(wú)關(guān)，損傷較彌漫，可有發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛和嗜酸細(xì)胞增高等全身過(guò)敏癥狀。與免疫機(jī)制有關(guān)。其特點(diǎn)：①潛伏期數(shù)天至數(shù)周，肝損傷與用藥劑量、療程無(wú)關(guān);再次給藥時(shí)，不僅疾病嚴(yán)重程度加重，潛伏期也縮短。②不能復(fù)制動(dòng)物模型;③發(fā)病率較低，如常見(jiàn)藥物有苯妥英鈉、阿奇霉素等。發(fā)病機(jī)制第21頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物性肝病的病理表現(xiàn)：肝細(xì)胞壞死膽汁淤積細(xì)胞內(nèi)微脂滴沉積慢性肝臟炎癥肝硬化發(fā)病機(jī)制第22頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天DILI的易感性受年齡、性別、藥物協(xié)同作用、環(huán)境因素、基礎(chǔ)疾病狀態(tài)以及遺傳易感性等多種因素相互作用的影響。通常年齡較大是DILI的一個(gè)危險(xiǎn)因素，大于49歲是發(fā)生異煙肼誘導(dǎo)的肝毒性的危險(xiǎn)因素，但丙戊酸鹽和紅霉素卻幾乎無(wú)一例外主要引起兒童肝毒性。在多數(shù)情況下，女性對(duì)DILI表現(xiàn)出更大的易感性，報(bào)道顯示乙酰氨基酚(AAP)誘導(dǎo)的ALF及特異質(zhì)性藥物反應(yīng)均以女性居多，可達(dá)67%～74%;

藥肝的高危因素劉蕾，張曉嵐:藥物性肝損傷診斷與防治進(jìn)展.臨床肝膽病雜志，2012,28（6）：477-481.第23頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天多種藥物的聯(lián)合應(yīng)用增加了發(fā)生DILI的風(fēng)險(xiǎn)，例如異煙肼、利福平與吡嗪酰胺聯(lián)用就比單獨(dú)應(yīng)用更易導(dǎo)致肝毒性。還應(yīng)考慮諸如有過(guò)敏史者、免疫異常疾病、免疫缺陷綜合征(HIV)、酒精中毒、糖尿病、基礎(chǔ)性肝病以及肥胖等伴隨情況也增加了對(duì)DILI的易感性。特異質(zhì)患者DILI與用藥的累積劑量無(wú)關(guān)。遺傳易感性是DILI最重要的決定因素。劉蕾，張曉嵐:藥物性肝損傷診斷與防治進(jìn)展.臨床肝膽病雜志，2012,28（6）：477-481.藥肝的高危因素第24頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥肝的臨床類型第25頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物性肝損傷的臨床分型根據(jù)用藥后血清酶升高的特點(diǎn)，將藥物相關(guān)性急性肝損傷分為3種類型:肝細(xì)胞性肝損傷、膽汁淤積性肝損傷、混合性肝損傷。1、肝細(xì)胞性肝損傷：主要表現(xiàn)為ALT水平明顯升高，常先于TB水平升高和顯著大于ALP升高水平，其臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)為血清ALT升高至少超過(guò)正常值上限2倍，血清ALP正?；駻LT／ALP升高倍數(shù)比值≥5。ALT≥2ULN且≥5臨床類型急性藥物性肝損傷診治建議：中華消化雜志.2007年11月11期ALT/ULNALP/ULN第26頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天2、膽汁淤積性肝損傷：主要表現(xiàn)為ALP水平升高先于轉(zhuǎn)氨酶，或者ALP水平升高比轉(zhuǎn)氨酶水平升高更明顯，其臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)是血清ALP活性超過(guò)正常值上限2倍，血清ALT正常或ALT／ALP升高倍數(shù)比值≤2。ALP≥2ULN且

≤2ALT/ULNALP/ULN臨床類型第27頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天3、混合性肝損傷：即血清ALT和ALP水平同時(shí)升高，其中ALT水平升高必須超過(guò)正常值上限2倍，ALT／ALP升高倍數(shù)比值在2～5之間。ALT≥2ULN且2＜＜5臨床類型ALT/ULNALP/ULN第28頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物性肝損傷的臨床分型病程：急性肝炎和慢性肝炎。病情：要注意急性重癥藥物性肝損傷（重型肝炎）病理變化：肝細(xì)胞型、膽汁淤積型和混合型肝損類型分類肝損類型ALT或ALP

ALT/ALP肝細(xì)胞型僅有ALT>正常上限2倍

或

≥5膽汁瘀積型僅有ALP>正常上限2倍

或

≤2混合型ALT、ALP均>正常上限2倍

和

2~5臨床類型第29頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天第30頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥肝的臨床表現(xiàn)第31頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天DILI沒(méi)有特異的臨床征象或標(biāo)志。其臨床表現(xiàn)可從無(wú)癥狀、輕微、非特異性的生化改變到急性肝功能衰竭。(嚴(yán)重者可出現(xiàn)肝功能衰竭，出現(xiàn)進(jìn)行性黃疸、出血傾向和肝性腦病—重型肝炎）藥肝的臨床表現(xiàn)第32頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天急性肝炎型臨床較為常見(jiàn)，以肝細(xì)胞水腫、變性壞死為主時(shí)臨床表現(xiàn)酷似急性病毒性肝炎，常有發(fā)熱、乏力、食欲不振、惡心、肝區(qū)不適及黃疸和血清轉(zhuǎn)氨酶升高等表現(xiàn)嚴(yán)重者可出現(xiàn)肝功衰竭、出現(xiàn)進(jìn)行性黃疸、出血傾向和肝性腦病—重型肝炎臨床表現(xiàn)第33頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天慢性肝炎型

慢性肝炎型：與慢性病毒性肝炎相類似，可以輕到無(wú)癥狀，而重到發(fā)生伴肝性腦病的肝功能衰竭。臨床還可伴有發(fā)熱、皮疹、甲狀腺功能異常、周?chē)窠?jīng)病變關(guān)節(jié)痛、痤瘡、門(mén)脈性肝硬化、嗜酸性粒細(xì)胞增高、甘油三酯增高、低血糖等肝外表現(xiàn).引起的常見(jiàn)藥物有乙胺碘呋酮、心舒寧、阿霉素、雌激素制劑等。臨床表現(xiàn)第34頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天107例藥物性肝損害的病因和臨床特點(diǎn)本組藥物性肝病患者的臨床表現(xiàn)主要有:癥狀：乏力49／107(46．6％)，惡心28／107(26．3％)，上腹不適23／107(30．6％)，20％患者無(wú)任何自覺(jué)癥狀。主要體征：表現(xiàn)為皮膚鞏膜黃染22／107(21％)，皮疹10／107(9％)，肝腫大4／107(4％)，1例出現(xiàn)肝小靜脈閉塞性門(mén)脈高壓伴腹水。臨床類型：107例中，肝細(xì)胞損傷型62／107(58．6％)，膽汁淤積型28／107(26．5％)，混合型17／107(14．9％)。107例藥物性肝損害的病因和臨床特點(diǎn)張濤賈繼東《肝臟》臨床表現(xiàn)第35頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天107例藥物性肝損害的病因和臨床特點(diǎn)本研究中導(dǎo)致肝損害藥物涉及11類、50多種藥物，幾乎包括臨床各科所用藥物?？股亍⒚庖咭种苿?、中藥排前三位，其中抗生素和抗結(jié)核藥物引發(fā)的肝損害占28％，居首位，應(yīng)引起臨床醫(yī)師注意。

臨床表現(xiàn)107例藥物性肝損害的病因和臨床特點(diǎn)張濤賈繼東《肝臟》第36頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天其他類型肝血管病變1、肝紫斑病2、肝靜脈血栓形成3、肝小靜脈閉塞癥(VOD)肉芽腫性肝炎藥物引起的肝腫瘤臨床表現(xiàn)第37頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物性肝損傷的診斷第38頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天

1、思想上要重視藥肝：要準(zhǔn)確診斷藥物性肝病，首先應(yīng)提高認(rèn)識(shí)，尤其是對(duì)不明原因的肝病，應(yīng)想到藥物性肝病的可能。2、診斷藥肝是醫(yī)生的綜合分析過(guò)程：當(dāng)前無(wú)特異性診斷標(biāo)志，ＤＩＬＩ診斷多依靠臨床醫(yī)生的邏輯推理，即診斷的可信度有賴于證據(jù)的力度和排除其他疾病，尋找可能為ＤＩＬＩ的陽(yáng)性特征，必要時(shí)對(duì)組織學(xué)進(jìn)行評(píng)估，有時(shí)常需依據(jù)臨床知識(shí)的敏銳性和直覺(jué)確立診斷。第39頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天3、診斷依據(jù)要點(diǎn)：藥物性肝病在診斷上主要依據(jù)用藥史，發(fā)病的時(shí)間過(guò)程和臨床表現(xiàn)并排除其它因素。4、用藥史指發(fā)病前3--6個(gè)月內(nèi)服用過(guò)的藥物，包括劑量、用藥途徑、持續(xù)時(shí)間及同時(shí)使用的其它藥物。詳細(xì)詢問(wèn)非處方藥、中草藥及保健藥應(yīng)用情況。還有在家自行服用的偏方、驗(yàn)方的情況。比如服用魚(yú)膽治病等。

第40頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天病史：要詳細(xì)詢問(wèn)1、用藥史。重要的是使用了何種藥物，而不完全是使用藥物的時(shí)間、劑量、給藥途徑等。用藥史的定位時(shí)間不得小于6個(gè)月2、過(guò)去史，尤其是藥物過(guò)敏史3、其他變態(tài)反應(yīng)性疾病史（過(guò)敏體質(zhì)者）診斷依據(jù)第41頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天臨床表現(xiàn)：1、肝損害常有的癥狀：乏力、厭食、惡心、黃疸，等。2、可有發(fā)熱。3、可有皮疹：典型和非典型的藥物疹。4、重型肝炎的表現(xiàn)。5、其他器官免疫損害（如腎臟）的表現(xiàn)或藥物毒性反應(yīng)。診斷依據(jù)第42頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天輔助檢查：1、肝功能損害的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：ALT、膽紅素、

GGT、ALP，其他。2、外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)可升高（6%以上）。3、血清中非特異性抗體陽(yáng)性。4、肝活組織檢查：肝活體組織的檢查，可見(jiàn)門(mén)脈區(qū)炎癥，并有大量嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)及淤膽時(shí)，有利于藥物性肝炎的診斷。5、藥物激發(fā)試驗(yàn)（要慎重，有風(fēng)險(xiǎn)）。

診斷依據(jù)第43頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天診斷及排除診斷在綜合分析臨床線索的基礎(chǔ)上，對(duì)臨床診斷藥物相關(guān)性肝損傷病例可作出下列3種關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)。1、按照藥肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)肝損傷病人進(jìn)行藥物與肝損傷的相關(guān)性的分析。2、排除診斷：藥物與肝損傷有無(wú)相關(guān)性。3、疑似病例：對(duì)疑似病例按照評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)估。第44頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天1、有與藥物性肝損傷發(fā)病規(guī)律相一致的潛伏期（用藥與肝損傷有時(shí)序關(guān)系）。

初次用藥后90d內(nèi)出現(xiàn)肝損傷：初次用藥后出現(xiàn)肝損傷的潛伏期一般在5～90d內(nèi)，有特異質(zhì)反應(yīng)者潛伏期可<5d，慢代謝藥物(如胺碘酮)導(dǎo)致肝損傷的潛伏期可>90d。

停藥后出現(xiàn)肝細(xì)胞損傷的潛伏期≤15d。出現(xiàn)膽汁淤積性肝損傷的潛伏期≤30d。

診斷標(biāo)準(zhǔn)急性藥物性肝損傷診治建議：中華消化雜志。2007，27（11）：765第45頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天

2、有停藥后異常肝臟指標(biāo)迅速恢復(fù)的臨床過(guò)程。

肝細(xì)胞損傷型的血清ALT峰值水平在8d內(nèi)下降>50％(高度提示)，或30d內(nèi)下降≥50%(提示)；

膽汁淤積型的血清ALP或TB峰值水平在180d內(nèi)下降≥50％。診斷標(biāo)準(zhǔn)急性藥物性肝損傷診治建議：中華消化雜志。2007，27（11）：765第46頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天3、必須排除其他病因或疾病所致的肝損傷。4、再次用藥反應(yīng)陽(yáng)性（一定要慎重）：有再次用藥后肝損傷復(fù)發(fā)史，肝酶活性水平升高至少大于正常值上限的2倍。符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)的1+2+3，或前3項(xiàng)中有2項(xiàng)符合，加上第4項(xiàng)．均可確診為藥物性肝損傷。診斷標(biāo)準(zhǔn)急性藥物性肝損傷診治建議：中華消化雜志。2007，27（11）：765第47頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天2．排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合藥物性肝損傷的常見(jiàn)潛伏期。即用藥前已出現(xiàn)肝損傷，或停藥后發(fā)生肝損傷的間期>15d。發(fā)生膽汁淤積型或混合性肝損傷>30d(除慢代謝藥物外)。排除標(biāo)準(zhǔn)急性藥物性肝損傷診治建議：中華消化雜志。2007，27（11）：765第48頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天②停藥后肝臟異常升高指標(biāo)不能迅速恢復(fù)。在肝細(xì)胞損傷型中，血清ALT峰值水平在30d內(nèi)下降<50%；

在膽汁淤積型中，血清ALP或TB峰值水平在180d內(nèi)下降<50％。排除標(biāo)準(zhǔn)第49頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天③有導(dǎo)致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據(jù)。如果具備第③項(xiàng)，且具備第①、②項(xiàng)中的任何1項(xiàng)，則認(rèn)為藥物與肝損傷無(wú)相關(guān)性．可臨床排除藥物性肝損傷。排除標(biāo)準(zhǔn)第50頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天3．疑似病例：主要包括下列2種狀況：①用藥與肝損傷之間存在合理的時(shí)序關(guān)系，但同時(shí)存在可能導(dǎo)致肝損傷的其他病因或疾病狀態(tài)；疑似病例急性藥物性肝損傷診治建議：中華消化雜志。2007，27（11）：765有時(shí)序關(guān)系、有肝損傷、有其他病因第51頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天②用藥與發(fā)生肝損傷的時(shí)序關(guān)系評(píng)價(jià)沒(méi)有達(dá)到相關(guān)性評(píng)價(jià)的提示水平，但也沒(méi)有導(dǎo)致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據(jù)。

對(duì)于疑似病例或再評(píng)價(jià)病例，建議采用國(guó)際共識(shí)意見(jiàn)的RucAM評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行量化評(píng)估。疑似病例沒(méi)有時(shí)序關(guān)系、有肝損傷、沒(méi)有其他病因第52頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天表1RUCAM量化評(píng)分系統(tǒng)(1993年)

注:最后判斷:＞8，極有可能;6～8，很可能有關(guān);3～5，可能有關(guān);1～2，可能無(wú)關(guān);≤0，可除外急性藥物性肝損傷診治建議：中華消化雜志。2007，27（11）：765第53頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天①用藥后1--4周(或更長(zhǎng)時(shí)間)出現(xiàn)肝內(nèi)淤膽或肝細(xì)胞損害的臨床表現(xiàn)。②甲、乙、丙、丁、戊等各型肝炎標(biāo)志均陰性，并能排除其他因素引起肝內(nèi)淤膽或肝細(xì)胞損傷。③可有發(fā)熱、皮疹、瘙癢等過(guò)敏表現(xiàn)。④發(fā)病初期外周血嗜酸性細(xì)胞上升(達(dá)6%以上)或白細(xì)胞增加。診斷標(biāo)準(zhǔn)2第54頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天⑤淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)或巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制試驗(yàn)陽(yáng)性⑥再次應(yīng)用相同藥物，可再度發(fā)生肝損害(慎用此法)。⑦具有肝內(nèi)淤膽或肝細(xì)胞損害的病理改變，但不符合其他疾病所致。凡具備上述1和2項(xiàng)，再加其他的任何兩項(xiàng)，即可考慮藥物性肝病。診斷標(biāo)準(zhǔn)2第55頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天MariaVA，VictorinoRM．Developmentandvalidationofaclinicalscaleforthediagnosisofdrug-inducedhepatitis［J］．Hepatology，1997，26(3):664－669．第56頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天RUCAM量化評(píng)分系統(tǒng)從服藥至發(fā)病的時(shí)間、病程特點(diǎn)、危險(xiǎn)因素、伴隨用藥、除外其他非藥物因素、藥物肝毒性的已知情況和再用藥反應(yīng)7個(gè)方面進(jìn)行量化評(píng)分。按照累計(jì)分?jǐn)?shù)大小，將DILI的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)分為極有可能(＞8分)、很可能(6～8分)、可能(3～5分)、不太可能(1～2分)和可除外(≤0分)5個(gè)等級(jí)，以便更準(zhǔn)確地評(píng)估用藥與肝損傷之間的關(guān)聯(lián)性程度。劉蕾、張曉嵐：藥物性肝損傷診斷與防治進(jìn)展.臨床肝膽病雜志，2012,28（6）：477-481.

第57頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天CDS評(píng)分系統(tǒng)主要在用藥與肝損傷的時(shí)間關(guān)系、除外其他病因、肝外癥狀、再用藥反應(yīng)以及所用藥物是否有肝損害報(bào)告5個(gè)方面各自量化評(píng)分，以期提高臨床診斷的可操作性。同樣按照累計(jì)分?jǐn)?shù)大小，將藥物性肝損傷的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)分為確定(＞17分)、很可能(14～17分)、可能(10～13分)、不太可能(6～9分)和可除外(＜6分)5個(gè)等級(jí)。劉蕾、張曉嵐：藥物性肝損傷診斷與防治進(jìn)展.臨床肝膽病雜志，2012,28（6）：477-481.

第58頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天劉蕾、張曉嵐：藥物性肝損傷診斷與防治進(jìn)展.臨床肝膽病雜志，2012,28（6）：477-481.

2001年Lucena等分別采用兩種評(píng)分系統(tǒng)對(duì)215例DILI病例進(jìn)行了回顧性評(píng)價(jià)，結(jié)果表明RUCAM評(píng)價(jià)結(jié)果更接近一般臨床判斷和專家意見(jiàn)，CDS量表雖然簡(jiǎn)單易行，但與RUCAM相比其診斷效能差異較大。RU-CAM評(píng)分系統(tǒng)并不十分完美，最近的研究顯示其在預(yù)測(cè)DILI方面僅有中等可信度。第59頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天臨床漏診的相關(guān)因素發(fā)病時(shí)間差異太大臨床表現(xiàn)與用藥關(guān)系隱蔽大多數(shù)肝病醫(yī)師興奮點(diǎn)為病毒性肝炎，忽視藥物性肝病存在尚無(wú)完好確診方法和診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷常常根據(jù)病史及排除法進(jìn)行臨床診斷第60頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物肝毒性的臨床監(jiān)測(cè)第61頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天1、肝臟血清學(xué)指標(biāo)（肝酶）是臨床監(jiān)測(cè)藥物肝毒性的重要方法，需要在用藥過(guò)程中酌情確定臨床監(jiān)測(cè)方案。2、對(duì)于未曾報(bào)道的有明顯肝毒性的藥物．一般不需要監(jiān)測(cè)；3、對(duì)于可能有肝毒性的藥物(如抗結(jié)核藥物、抗腫瘤藥物或抗甲狀腺素藥物等)，需要在用藥過(guò)程中監(jiān)測(cè)肝臟血清學(xué)指標(biāo)．尤其在有合并肝病，嗜酒，妊娠等危險(xiǎn)因素時(shí)，推薦至少每月監(jiān)測(cè)1次。藥物肝毒性臨床監(jiān)測(cè)建議急性藥物性肝損傷診治建議：中華消化雜志.2007年11月11期第62頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天4、對(duì)于血清轉(zhuǎn)氨酶升高達(dá)正常值上限2～5倍的無(wú)癥狀者，可在保肝治療的同時(shí)，每l～2周監(jiān)測(cè)肝臟血清學(xué)指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化；5、如果血清轉(zhuǎn)氨酶水平繼續(xù)升高，或血清轉(zhuǎn)氨酶大于正常值上限10倍，則肯定為急性肝損傷，需要立即停藥觀察。6、如果用藥后血清轉(zhuǎn)氨酶大于正常值上限3倍，血清膽紅素隨之增高至正常值上限2倍以上，而血清ALP正常，提示為肝細(xì)胞性黃疸，容易發(fā)展為急性肝功能衰竭．需要立即停藥，密切監(jiān)測(cè)病情變化。急性藥物性肝損傷診治建議：中華消化雜志.2007年11月11期藥物肝毒性臨床監(jiān)測(cè)建議第63頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天7、黃疸是預(yù)測(cè)藥肝病情輕重和病死率的有效指標(biāo)。如果藥肝患者總膽紅素＞3×ULN，且排除膽道梗阻和其他疾病，則病死率平均約為10%(5%～50%)，這稱為“海氏法則”.已被FDA采納為在藥物臨床驗(yàn)證過(guò)程中預(yù)測(cè)嚴(yán)重肝毒性的指標(biāo)之一。

藥物肝毒性臨床監(jiān)測(cè)建議第64頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天8、肝細(xì)胞損傷型最常伴發(fā)急性肝衰竭，其前驅(qū)表現(xiàn)是凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)(國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率即INR≥1.5)和肝性腦病，起病26周內(nèi)既往無(wú)肝硬化的患者若不進(jìn)行肝移植則預(yù)后極差。藥物肝毒性臨床監(jiān)測(cè)建議第65頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物性肝病的預(yù)防第66頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物性肝病的預(yù)防原則1.在治療各種疾病的用藥過(guò)程中，特別是患者原有肝病或患有累及肝臟的其他疾病時(shí)，必須熟悉所用藥物的藥理作用和毒副反應(yīng)；2.嚴(yán)格掌握用藥指征，禁止濫用和長(zhǎng)期、大量用藥