神經(jīng)病理性疼痛的診斷和治療進(jìn)展

關(guān)于神經(jīng)病理性疼痛的診斷和治療進(jìn)展概念

神經(jīng)病理性疼痛是與多種周圍神經(jīng)障礙相關(guān)聯(lián)的一組共同表現(xiàn)的癥狀。包括糖尿?。―iabeticneuropathy

,

DN）、甲狀腺功能低下、尿毒癥、營養(yǎng)缺乏和化療以及格-巴二氏綜合征（Guiillain-Barresyndrome,GBS）、帶狀皰疹后神經(jīng)痛(postherpeticneuralgia,

PHN）、進(jìn)行性神經(jīng)病性肌萎縮（Charcot-Marie-Tooth,

CMT）病、復(fù)合性局部疼痛綜合征Ⅰ型（Complexregionpainsyndrome-Ⅰ,CRPS-Ⅰ）和缺血性神經(jīng)病變等。第2頁,共53頁，2024年2月25日，星期天神經(jīng)病理性疼痛一直是困擾醫(yī)學(xué)界的難題:發(fā)病機(jī)理不清楚,阿片類藥物治療效果不佳,患者非常痛苦。近年來隨著分子生物學(xué)和電生理技術(shù)的發(fā)展，人們逐漸窺視神經(jīng)病理性疼痛的機(jī)理,為治療提供思路和方法。非阿片類藥物（抗癲癇、抗抑郁等）的應(yīng)用為病人帶來福音。第3頁,共53頁，2024年2月25日，星期天最佳的治療要求臨床醫(yī)生充分熟悉各種治療方法、熟悉藥物劑量的滴定方法。給予病人充足的信心和理解。病人接受合適治療后，大多數(shù)病人疼痛減輕和生活質(zhì)量明顯提高。第4頁,共53頁，2024年2月25日，星期天診斷診斷相對簡單，通過病史和物理檢查一般可以作出診斷。要求病人仔細(xì)描述所經(jīng)歷的疼痛，運(yùn)用描述符號而不要單純詢問病人“從1到10的刻度，請說出疼痛的程度”。病人描述疼痛通常使用的語言比如電擊樣、壓榨樣、深部疼痛、刺痛、碎玻璃樣、抽筋樣和痙攣痛等。第5頁,共53頁，2024年2月25日，星期天診斷神經(jīng)病理性疼痛量表（Neuropathicpainscale,NPS）包括10項(xiàng)疼痛描述符號（劇烈、尖銳、灼熱、鈍樣、寒冷、敏感、不舒服、瘙癢、深部和體表），是精確有效的評估工具。NPS為臨床醫(yī)師提供了評估疼痛程度的工具，還可以用來評價(jià)治療效果。定量感覺測量（Quantitativesensorytesting，QST）：通過對冷和冷/痛以及熱和熱/痛的域值檢測評估C纖維的功能。第6頁,共53頁，2024年2月25日，星期天診斷異常性疼痛(allodynia)和痛覺過敏(Hyperalgesia)是對神經(jīng)病理性疼痛病人進(jìn)行物理檢查所見的兩項(xiàng)重要癥狀?？偤?Summation)和感覺后效應(yīng)(Aftersensation)：開始時(shí)病人可能不能感覺到針刺（感覺缺失），但是在針刺幾次后，感覺變得特別疼痛，這種現(xiàn)象成為總和。如果針刺停止后疼痛感覺仍存留幾秒鐘到幾分鐘，這種現(xiàn)象稱為感覺后。第7頁,共53頁，2024年2月25日，星期天診斷根據(jù)病史和物理檢查。NPS的疼痛性質(zhì)。感覺異常、疼痛過敏、總和和感覺后效應(yīng)。QST評估C纖維功能。即可診斷。第8頁,共53頁，2024年2月25日，星期天神經(jīng)病理性疼痛機(jī)制患周圍神經(jīng)系統(tǒng)（Peripheralnervoussystem，PNS）疾病時(shí)，多種病理生理過程都可產(chǎn)生和維持疼痛癥狀。從概念上講沒有一種機(jī)制是疾病特異性的，每種疾病可能存在與之相關(guān)的幾種典型機(jī)制。一旦產(chǎn)生神經(jīng)病理性疼痛，神經(jīng)系統(tǒng)的多個(gè)層面（包括周圍神經(jīng)、中樞神經(jīng)和自主神經(jīng)）在產(chǎn)生和維持疼痛方面都發(fā)揮重要作用。第9頁,共53頁，2024年2月25日，星期天神經(jīng)病理性疼痛機(jī)制

原發(fā)性神經(jīng)病理性疼痛機(jī)制假說：疼痛產(chǎn)生于損傷的神經(jīng)軸突和臨近的背根神經(jīng)節(jié)傳播來的異位沖動(dòng)：

Amir的研究報(bào)道顯示異位沖動(dòng)是感覺異常、感覺遲鈍和慢性神經(jīng)病理性疼痛的重要原因。神經(jīng)損傷部位(比如神經(jīng)瘤、神經(jīng)壓迫帶）和背跟神經(jīng)節(jié)（DRG）→膜上鈉通道密度增加和分布改變→重塑軸突電生理特性→自主和異位放電增加→異常傳入沖動(dòng)影響中樞，導(dǎo)致感覺異常、感覺遲鈍和疼痛。第10頁,共53頁，2024年2月25日，星期天神經(jīng)病理性疼痛機(jī)制分子生物學(xué)研究顯示神經(jīng)病理性疼痛大鼠脊髓背跟神經(jīng)節(jié)鈉通道亞單位mRNA的改變。經(jīng)傷害性受體的傳入沖動(dòng)增加觸發(fā)和維持“中樞敏化”；C纖維持續(xù)放電產(chǎn)生燒灼疼痛；Aδ和A

β纖維間歇性自主爆發(fā)產(chǎn)生撕裂樣感覺異常、感覺遲鈍另外也有人認(rèn)為灶性神經(jīng)炎癥是產(chǎn)生神經(jīng)病理性疼痛的重要原因。第11頁,共53頁，2024年2月25日，星期天神經(jīng)病理性疼痛的病理生理包括原發(fā)和繼發(fā)痛覺過敏、外周和中樞敏化和上揚(yáng)現(xiàn)象（wind-up），在此過程中神經(jīng)遞質(zhì)起關(guān)鍵性作用。AMPA（ionotropicalpha-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-proprionicacid,谷氨酰胺能亞單位）和神經(jīng)激肽引起細(xì)胞去極化消除鎂離子的阻滯作用，引起NMDA(N-methyl-D-aspartate(NMDA)-typeglutamatereceptors)受體上鈣離子釋放，從而起動(dòng)NMDA受體引起神經(jīng)細(xì)胞鈣離子內(nèi)流入細(xì)胞。第12頁,共53頁，2024年2月25日，星期天神經(jīng)病理性疼痛的病理生理鈣離子作為第二信使啟動(dòng)蛋白激酶C活化、原癌基因（c-fos，c-jun）表達(dá)和產(chǎn)生NO因此NMDA受體的活化增加了傷害感受系統(tǒng)的興奮性。應(yīng)用抗癲癇藥物治療神經(jīng)病理性疼痛的原理是基于觀察到的癲癇和神經(jīng)病理性疼痛模型相似的病理生理過程。第13頁,共53頁，2024年2月25日，星期天藥物治療

異位放電和灶性神經(jīng)炎癥是產(chǎn)生神經(jīng)病理性疼痛的主要原因，因此藥物治療也集中于盡力糾正這些異常情況。包括通過鈉通道拮抗劑包括膜穩(wěn)定藥物比如利多卡因、美心律和苯妥英鈉等、非鈉通道阻滯性藥物比如加巴噴丁、通過抑制脊髓神經(jīng)遞質(zhì)和其他局部藥物等。第14頁,共53頁，2024年2月25日，星期天大多數(shù)治療神經(jīng)病理性疼痛的藥物是輔助性鎮(zhèn)痛藥:抗癲癇、抗抑郁等藥物。2002年5月，Pfizer公司的加巴噴?。╣abapentin，Neurontin）獲美國FDA許可用于皰疹后神經(jīng)痛（PHN）的治療。

FDA目前仍未批準(zhǔn)其他輔助性藥物（包括阿米替林和加巴噴?。┛捎糜谔弁粗委煟悄壳芭R床已廣為應(yīng)用。抗癲癇藥物（antiepilepticdrugs，AEDs）和抗抑郁藥物（antidepressants）已成為治療神經(jīng)病理性疼痛的主要藥物。

第15頁,共53頁，2024年2月25日，星期天抗癲癇藥物

最近十幾年抗癲癇藥物(AEDs)用來治療非癲癇疾病，比如慢性疼痛、精神疾病等分為鈉通道阻滯性和非鈉通道阻滯性抗癲癇藥物

第16頁,共53頁，2024年2月25日，星期天抗癲癇藥物作用機(jī)制作用機(jī)制各不相同：1.通過阻滯鈉通道發(fā)揮作用。2.也有通過非鈉通道機(jī)制發(fā)揮作用:作用于敏感的中樞神經(jīng)原，比如對興奮性氨基酸釋放的抑制作用、對神經(jīng)原鈣通道的阻滯作用、增加中樞GABA遞質(zhì)。第17頁,共53頁，2024年2月25日，星期天抗癲癇藥物-鈉通道阻滯性抗癲癇藥物卡馬西平（carbamazepine）是治療三叉神經(jīng)痛的一線藥物和唯一被FDA批準(zhǔn)的用于治療神經(jīng)病理性疼痛的抗癲癇藥物。研究顯示卡馬西平治療多種神經(jīng)病理性疼痛有效，開始100mg，2次/日；第二日后每隔一日增加100～200mg，直到疼痛緩解，維持量劑量400-800mg/day

，分次服用；最高量不超過1200mg/day?？R西平主要副作用是鎮(zhèn)靜、共濟(jì)失調(diào)、肝功能損害、藥物的相互作用和罕見再生障礙性貧血，需要不斷監(jiān)測血常規(guī)。第18頁,共53頁，2024年2月25日，星期天拉莫三秦（lamotrigine）通過阻滯電壓依賴性鈉通道和抑制周圍神經(jīng)產(chǎn)生的異位沖動(dòng)，減少中樞興奮性遞質(zhì)谷氨酸和天冬氨酸的釋放。300-400mg/day,治療中樞性疼痛以及三叉神經(jīng)痛效果明確。有研究報(bào)道拉莫三秦用于治療糖尿病神經(jīng)病變、中樞性疼痛、HIV-相關(guān)神經(jīng)病變有效果。拉莫三秦的缺點(diǎn)是出疹的發(fā)生率相對較高和藥物之間的相互作用。第19頁,共53頁，2024年2月25日，星期天苯妥英鈉（phenytoin）劑量200-300mg/day。缺點(diǎn)是其復(fù)雜的代謝、藥物之間的相互作用、高劑量神經(jīng)毒作用和對心臟傳導(dǎo)作用的影響?，F(xiàn)在已很少使用。第20頁,共53頁，2024年2月25日，星期天托吡酯（Topiramate）1996年開始用于癲癇的治療；通過阻滯電壓依賴鈉通道、增加GABAA受體部位的GABA濃度、激動(dòng)谷氨酸受體的kainate亞型減少神經(jīng)原活動(dòng)。托吡酯的缺點(diǎn)鎮(zhèn)靜發(fā)生率較高、精神運(yùn)動(dòng)性緩慢、對碳酸脫水酶的抑制、腎結(jié)石、藥物之間的相互作用。第21頁,共53頁，2024年2月25日，星期天抗癲癇藥物-非阻滯鈉通道的抗癲癇藥物

包括：加巴噴?。╣abapentin）丙戊酸（valproicacid）第22頁,共53頁，2024年2月25日，星期天加巴噴丁FDA于1995批準(zhǔn)加巴噴丁作為治療癲癇的輔助藥物，其后發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)病理性疼痛的治療中效果明確。加巴噴丁是新AEDs藥物，目前已成為治療神經(jīng)病理性疼痛的一線藥物。第23頁,共53頁，2024年2月25日，星期天加巴噴丁-藥物特點(diǎn)加巴噴丁是水溶性味苦的白色晶體，同GABA結(jié)構(gòu)相似具有環(huán)己烷環(huán)；口服后在小腸通過彌散和易化運(yùn)輸方式吸收。經(jīng)腸道吸收存在飽和轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制：在腸道結(jié)合一種目前仍未被識別的受體進(jìn)行易化轉(zhuǎn)運(yùn)。這種載體的依賴性轉(zhuǎn)運(yùn)有飽和性，故其生物利用度依藥物劑量不同而變化。加巴噴丁300mg生物利用度為60%，而600mg僅40%，1600mg、3次/日降至35%。第24頁,共53頁，2024年2月25日，星期天加巴噴丁的分布容積為0.6-0.8L/kg，消除半衰期在4.8-8.7h之間?？诜蝿┝考影蛧姸?00mg,經(jīng)3-3.2h加巴噴丁的血漿峰濃度（Cmax）為2.7-2.99mg/L。腦脊液（CSF）濃度是血漿濃度的20%，腦組織濃度為血漿的80%。加巴噴丁不經(jīng)肝、腎代謝，經(jīng)尿以原形排出，故不會誘導(dǎo)或抑制肝臟微粒體酶。第25頁,共53頁，2024年2月25日，星期天加巴噴丁-作用機(jī)制目前對加巴噴丁的確切作用機(jī)制仍不清楚，可能存在多種作用途徑。加巴噴丁的抗異常疼痛作用機(jī)制包括：1.對GABA介導(dǎo)傳入通路的抑制（這樣減少了興奮性傳入信號）引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用（有效作用在脊髓和大腦水平）:通過增加神經(jīng)末梢釋放GABA、增加谷氨酸脫梭酶活性、或降低GABA的降解，發(fā)揮GABA能作用。第26頁,共53頁，2024年2月25日，星期天2.NMDA受體拮抗作用:對NMDA受體的拮抗作用已有證據(jù)支持。3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)鈣通道的拮抗作用和對外周神經(jīng)的抑制作用:α2δ結(jié)合亞單位是電壓門控鈣通道亞單位，密集分布于大腦皮層、脊髓背角淺層、小腦、海馬；研究顯示加巴噴丁結(jié)合α2δ產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。第27頁,共53頁，2024年2月25日，星期天加巴噴丁-臨床研究大量臨床隨機(jī)、對照、雙盲研究顯示加巴噴丁對治療DN神經(jīng)痛、PHN、三叉神經(jīng)痛和CRPS-Ⅰ等效果明確。下面是一些有關(guān)多加巴噴丁的多中心、隨機(jī)、雙盲、對照的研究。第28頁,共53頁，2024年2月25日，星期天

WiffenP.在一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、對照的研究中，共有165例糖尿病人（已經(jīng)歷1-5年糖尿病外周神經(jīng)病變性疼痛），其中加巴噴丁組84例和對照組（安慰劑）81例病人。加巴噴丁3600mg/日，病人可較好耐受；其中加巴噴丁組67%病人藥物用量達(dá)到3600mg/day。疼痛評分(11分Likert評分)：加巴噴丁組從6.4下降到3.9；對照組6.5下降到5.1(P<0.0001)。第29頁,共53頁，2024年2月25日，星期天Rowbotham在一項(xiàng)歷時(shí)8周的多中心、隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)中對229例帶狀皰疹后神經(jīng)痛病人進(jìn)行治療。結(jié)果顯示加巴噴丁治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛有效：加巴噴丁最大量達(dá)3600mg/day，疼痛評分(11分Likert評分)明顯下降：加巴噴丁組從6.3下降到4.2），而對照組6.5到6.0（P<0.001）；睡眠質(zhì)量和生活質(zhì)量也明顯提高(P<0.001)。第30頁,共53頁，2024年2月25日，星期天加巴噴丁-小結(jié)開始劑量300mg（老人100mg）1次/日；第二天600mg，2次/日；第三天900mg，3次/日；睡覺前服用。如果仍未達(dá)到效果，劑量可進(jìn)一步增加。一般900-1200效果明顯；

達(dá)到1800-3600mg/d,病人可以較好耐受，但已有報(bào)道4200mg的劑量。加巴噴丁常見副作用嗜睡（15.2%)、眩暈(10.9%)、無力(6.0%),最嚴(yán)重是驚厥(0.9%)。與傳統(tǒng)的AEDs藥物（象卡馬西平、苯妥英鈉和丙戊酸）比較，加巴噴丁副作用明顯小于這些藥物，比如無器官毒性和無藥物的相互作用加巴噴丁的優(yōu)點(diǎn)是易于監(jiān)測、嚴(yán)重副作用的發(fā)生率較低以及多項(xiàng)安慰劑-對照研究顯示治療效果明確。第31頁,共53頁，2024年2月25日，星期天丙戊酸（valproicacid）和雙丙戊酸鈉（divalproex）結(jié)構(gòu)與其他抗癲癇藥物不同。丙戊酸增加GABA能的傳遞、增加腦內(nèi)GABA濃度和改變腦內(nèi)興奮性氨基酸水平。20例患三叉神經(jīng)痛病人給予丙戊酸1200mg/day，結(jié)果9例病人疼痛緩解。鎮(zhèn)靜、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)、肝功異常、抑制血小板聚集和藥物間相互作用副作用和嚴(yán)重的毒性反應(yīng)限制了丙戊酸在慢性疼痛治療中的應(yīng)用。第32頁,共53頁，2024年2月25日，星期天抗癲癇藥物之間的效果考慮卡馬西平是治療三叉神經(jīng)痛的一線藥物,但是對糖尿病神經(jīng)病變效果較差。加巴噴丁對治療DN神經(jīng)痛和PHN效果尤其明顯。拉莫三秦對緩解頑固性三叉神經(jīng)痛、HIV神經(jīng)病變性疼痛和中風(fēng)后中樞性疼痛有效。另外與其他抗癲癇藥比較，加巴噴丁副作用小。

抗癲癇藥之間的療效還需要進(jìn)一步的臨床研究。第33頁,共53頁，2024年2月25日，星期天

抗抑郁藥物

分為：1.三環(huán)類抗抑郁藥（cyclicantidepressants，TCAs）包括丙米嗪（imipramine）、阿米替林（amitriptyline）2.選擇性血清素重吸收抑制藥（selectiveserotoninreuptakeinhibitors,SSRIs）比如去甲丙咪嗪(desipramine)

3.選擇性去甲腎上腺素重吸收抑制藥（SNRI）比如氟西汀(fluoxetine)

4.最近發(fā)現(xiàn)的文拉法辛(venlafaxinehydrochloride)（抑制去甲腎上腺素和5-羥色胺重吸收）

第34頁,共53頁，2024年2月25日，星期天三環(huán)類抗抑郁藥（cyclicantidepressants，TCAs）包括丙米嗪（imipramine）、阿米替林（amitriptyline）。作用機(jī)制：阻止去甲腎上腺素、5-羥色胺重吸收和鈉通道阻滯作用等。阿米替林開始劑量10-25mg，以后每周增加10-25mg，多數(shù)病人30-100mg/day可以減輕疼痛。三環(huán)類抗抑郁藥物的副作用比如抗膽堿能作用（口干、視力模糊、尿儲留和腸梗阻）、鎮(zhèn)靜、直立性低血壓、心動(dòng)過速和房室傳導(dǎo)阻滯，現(xiàn)已很少使用第35頁,共53頁，2024年2月25日，星期天選擇性血清素和去甲腎上腺素重吸收抑制藥去甲丙咪嗪(desipramine)

（選擇性去甲腎上腺素重吸收抑制劑）和氟西汀(fluoxetine)

（選擇性5-羥色胺重吸收抑制劑）.第36頁,共53頁，2024年2月25日，星期天目前僅局限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，對治療神經(jīng)病理性疼痛的臨床經(jīng)驗(yàn)并不多。大鼠脊神經(jīng)結(jié)扎模型中給予去甲丙咪嗪，結(jié)果產(chǎn)生了周圍性抗疼痛過敏作用，而氟西汀則無此作用。其他研究也顯示可以將去甲丙咪嗪制作為乳霜?jiǎng)┌l(fā)揮外周抗傷害作用；使藥物在感覺神經(jīng)末梢達(dá)到更有效的濃度，減少全身副作用。第37頁,共53頁，2024年2月25日，星期天文拉法辛(venlafaxinehydrochloride)新型抗抑郁藥物，抑制去甲腎上腺素和5-羥色胺重吸收，與老的抗抑郁藥物比較，文拉法辛的抗膽堿能副作用更小。Lang在大鼠神經(jīng)病理性疼痛模型(CCI)的研究中發(fā)現(xiàn)文拉法辛可緩解溫度性痛覺過敏，并且對大鼠無鎮(zhèn)靜作用。

目前人體研究資料較少，一些病歷報(bào)告顯示在一些病人有效。第38頁,共53頁，2024年2月25日，星期天抗癲癇和抗抑郁藥物之間的效果考慮Morello在糖尿病周圍神經(jīng)病變疼痛的研究中比較了加巴噴丁和阿米替林的治療效果。采用前展性、隨機(jī)、雙盲、交叉研究，交叉前病人經(jīng)過1周的洗出階段，病人接受加巴噴丁900mg/day到1800mg/day，或者阿米替林25mg/day到75mg/day，經(jīng)6周時(shí)間治療。結(jié)果加巴噴丁組21例病人中11例病人（52%）和阿米替林組21例病人中14例（67%）病人疼痛緩解中等程度以上。兩組間疼痛緩解、平均疼痛評分顯示無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。第39頁,共53頁，2024年2月25日，星期天目前認(rèn)為加巴噴丁在緩解疼痛方面同抗抑郁藥物（比如阿米替林）效果相當(dāng)。但是加巴噴丁在藥物的相互作用和副作用方面更小，因此應(yīng)用更安全?？拱d癇和抗抑郁藥物之間的臨床效果比較還需要進(jìn)一步的臨床研究。第40頁,共53頁，2024年2月25日，星期天局麻藥和抗心律失常藥

目前口服藥物只有美西律。利多卡因和其他局麻藥物（包括丁哌卡因、布比卡因）無口服制劑，因此其應(yīng)用受到限制。第41頁,共53頁，2024年2月25日，星期天美西律(Mexiletine)口服局麻藥物，結(jié)構(gòu)同利多卡因相似，也屬于IB類抗心律失常藥物目前用來治療多種神經(jīng)病理性疼痛：糖尿病神經(jīng)病變治療中，給予小劑量美西律450-750mg/day，結(jié)果產(chǎn)生中等程度的鎮(zhèn)痛作用。第42頁,共53頁，2024年2月25日，星期天在另一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑-對照交叉研究中給予美西律治療慢性疼痛性糖尿病神經(jīng)病變，結(jié)果病人的疼痛、感覺異常、感覺遲鈍明顯減輕。美西律的缺點(diǎn)是心臟的禁忌癥、可加重心律不齊、藥物之間的相互作用、胃腸道不適、震顫。第43頁,共53頁，2024年2月25日，星期天阿片類藥物

阿片類藥物治療急性疼痛效果明確。阿片類藥物治療神經(jīng)病理性疼痛，目前仍有爭議，部分原因是缺乏對神經(jīng)病理性疼痛的理解和不清楚其機(jī)制。長期給予阿片類藥物引起副作用也是限制其應(yīng)用的原因之一。第44頁,共53頁，2024年2月25日，星期天盡管存在爭議，但是多項(xiàng)隨機(jī)、雙盲研究顯示嗎啡、氧可酮和曲馬多等治療神經(jīng)病理性疼痛有效。阿片類藥物劑量需要個(gè)體化，長期隨診需監(jiān)測疼痛緩解程度和了解生活質(zhì)量改善情況。對抗癲癇等藥物治療無效的病人，仍應(yīng)該考慮給予長效阿片類藥物比如美沙酮、氧可酮、嗎啡和多瑞吉等。第45頁,共53頁，2024年2月25日，星期天

局部藥物

包括：利多卡因(Lidocaine)可樂定(Clonidine)辣椒素(Capsaicin)

等。第46頁,共53頁，2024年2月25日，星期天局部藥物-利多卡因貼劑Galer的研究比較了局部利多卡因貼劑與安慰劑對PHN病人的鎮(zhèn)痛效果：貼劑組32例病人中25例（78.1%）鎮(zhèn)痛效果明顯，而對照組（安慰劑組）病人32例中僅有3例（9.4%）有效(P<0.001)。

第47頁,共53頁，2024年2月25日，星期天局部藥物-利多卡因貼劑也有