糖皮質(zhì)激素藥理作用與不良反應

關于糖皮質(zhì)激素藥理作用與不良反應概念

糖皮質(zhì)激素，又名“腎上腺皮質(zhì)激素”、“皮質(zhì)醇”，是由腎上腺皮質(zhì)分泌的一類甾體激素，可人工合成。結(jié)構糖皮質(zhì)激素是21個碳原子的甾體，為環(huán)戊烷多氫菲的衍生物。體內(nèi)過程作用生理狀態(tài)下所分泌的糖皮質(zhì)激素——主要影響物質(zhì)代謝過程。超生理的量應用的糖皮質(zhì)激素——有抗炎、免疫抑制、抗毒和抗休克等作用。

糖皮質(zhì)激素（GCS）第2頁,共39頁，2024年2月25日，星期天腎上腺結(jié)構：腎上腺是人體重要的內(nèi)分泌器官，位于腎的上方，左右各一，共同為腎筋膜和脂肪組織所包裹。左腎上腺呈半月形，右腎上腺為三角形。兩側(cè)共重10-15克。腺體分腎上腺皮質(zhì)和腎上腺髓質(zhì)兩部分，周圍部分是皮質(zhì)，內(nèi)部是髓質(zhì)。第3頁,共39頁，2024年2月25日，星期天腎上腺皮質(zhì)腎上腺皮質(zhì)較厚，從外往里可分為球狀帶、束狀帶和網(wǎng)狀帶三部分，糖皮質(zhì)激素由束狀帶分泌。球狀帶15%束狀帶78%網(wǎng)狀帶7%髓質(zhì)第4頁,共39頁，2024年2月25日，星期天糖皮激素的分類：

按作用持續(xù)時間分類·

短效藥物——作用時間為8-12小時氫化可的松、可的松·中效藥物——作用時間為12-36小時潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍·長效藥物——作用時間為36-54小時地塞米松、倍他米松給藥途徑分類·

口服、注射、吸入、局部外用第5頁,共39頁，2024年2月25日，星期天糖皮質(zhì)激素化學結(jié)構C17上有-OH，C11上有=O或-OH第6頁,共39頁，2024年2月25日，星期天糖皮質(zhì)激素的體內(nèi)過程

糖皮質(zhì)激素90%以上與血漿蛋白結(jié)合，其中77%與皮質(zhì)激素結(jié)合球蛋白（CBG）結(jié)合，15%與白蛋白結(jié)合。主要在肝中代謝，與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合，與未結(jié)合部分一起由腎臟排出?？傻乃珊蜐娔崴稍诟蝺?nèi)分別轉(zhuǎn)化為氫化可的松和潑尼松龍而生效，故嚴重肝功能不全的病人只宜應用氫化可的松或潑尼松龍。第7頁,共39頁，2024年2月25日，星期天糖皮質(zhì)激素分泌的節(jié)律性：腎上腺皮質(zhì)束狀帶每天分泌約15~25毫克的皮質(zhì)醇8-10點最高，22點至深夜1點最低；在清晨前后各2小時的時間內(nèi)，分泌量約為全日量的一半每日（或隔日）早晨8點給藥應激狀態(tài)下氫化可的松的分泌量可達正常的10倍第8頁,共39頁，2024年2月25日，星期天物質(zhì)代謝1、對糖代謝作用2、對蛋白質(zhì)代謝作用3、對水和電解質(zhì)代謝的作用4、對脂肪代謝作用第9頁,共39頁，2024年2月25日，星期天1、對糖代謝的作用

刺激肝臟葡萄糖異生增加肝糖原、肌糖原合成減慢葡萄糖分解成CO2的氧化過程抑制外周組織對葡萄糖的利用

糖皮質(zhì)激素是機體主要的升糖激素之一第10頁,共39頁，2024年2月25日，星期天2、對蛋白代謝的作用促進蛋白質(zhì)的分解代謝，抑制蛋白質(zhì)的合成，導致負氮平衡。長期過量的糖皮質(zhì)激素會引起嚴重的肌肉萎縮、骨質(zhì)疏松、影響兒童的生長發(fā)育。第11頁,共39頁，2024年2月25日，星期天3、對水和電解質(zhì)代謝的作用生理情況下皮質(zhì)醇通過糖皮質(zhì)激素受體促進鈉離子的再吸收和鉀、鈣、磷離子的排泄，有保鈉排鉀起較弱的鹽皮質(zhì)類固醇的作用。皮質(zhì)醇過多時，大量皮質(zhì)醇可使11β-羥類固醇脫氧酶的代謝能力達到飽和，而與鹽皮質(zhì)類固醇受體結(jié)合，促進腎遠曲小管鈉、鉀離子交換而致水鈉潴留，鉀離子丟失。糖皮質(zhì)激素超生理劑量時組織蛋白質(zhì)分解，使鉀離子從細胞內(nèi)向細胞外釋放，使鉀離子丟失。第12頁,共39頁，2024年2月25日，星期天4、對脂肪代謝的作用糖皮質(zhì)激素直接或通過增強兒茶酚胺和生長激素等的脂肪分解作用促進脂肪分解，增加游離脂肪酸并進入血中。由于糖皮質(zhì)激素升高血糖的作用，會刺激胰島素的分泌從而促進脂肪的合成，使體內(nèi)總脂肪量增加。糖皮質(zhì)激素激活四肢皮下的脂酶，使四肢脂肪減少，使脂肪重新分布于面部、胸、背及臀部，形成滿月臉和向心性肥胖。庫欣綜合征第13頁,共39頁，2024年2月25日，星期天第14頁,共39頁，2024年2月25日，星期天

臨床藥理作用

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抗炎、抗毒、抗過敏、抗休克、免疫抑制1.抗炎作用

對抗各種原因所致炎癥（物理、化學、生物、免疫等）炎癥初期紅、腫、熱、痛癥狀減輕炎癥后期延緩肉芽組織生成，防止瘢痕形成第15頁,共39頁，2024年2月25日，星期天（1）抑制炎性介質(zhì)的產(chǎn)生與釋放增加淋巴細胞合成脂皮質(zhì)蛋白,抑制磷脂酶A2，導致炎性介質(zhì)PGs與LTs生成減少抑制NO合酶的基因轉(zhuǎn)錄——減少NO的產(chǎn)生抑制COX-2——減少PGs的產(chǎn)生降解緩激肽

抗炎作用機制第16頁,共39頁，2024年2月25日，星期天抑制細胞因子的產(chǎn)生

GCS抑制IL-1,2,5,6,8（單核細胞產(chǎn)生的多肽）;腫瘤壞死因子-a,GM-CSF（粒細胞集落刺激因子）等細胞因子的分泌，并影響其生物效應抑制粘附因子的產(chǎn)生(ICAM-1,E-選擇素等);

從轉(zhuǎn)錄水平直接抑制粘附分子的產(chǎn)生通過細胞因子反應性作用對炎癥細胞凋亡的影響第17頁,共39頁，2024年2月25日，星期天2、免疫抑制作用與抗過敏作用

（1）免疫抑制作用——細胞免疫和體液免疫誘導淋巴細胞凋亡（T、B淋巴細胞）抑制巨噬細胞吞噬和處理抗原抑制核轉(zhuǎn)錄因子活性（減少炎性細胞因子的生成）（2）抗過敏作用抑制抗原-抗體反應抑制肥大細胞脫顆粒釋放組胺、5-HT、緩激肽等過敏性物質(zhì)第18頁,共39頁，2024年2月25日，星期天3、抗毒抗休克作用

（1）抗休克擴張痙攣收縮的血管，改善微循環(huán)；增強心肌收縮力，心輸出量增加;抑制炎性因子產(chǎn)生，降低血管對炎癥因子敏感性穩(wěn)定溶酶體膜，減少蛋白水解酶的釋放（2）抗毒提高機體對細菌內(nèi)毒素的耐受力，減少內(nèi)熱源的釋放，能迅速退熱并緩解毒血癥狀，但對外毒素無作用。第19頁,共39頁，2024年2月25日，星期天4、允許作用

糖皮質(zhì)激素對有些組織細胞無直接效應，但可給其他激素作用的發(fā)揮創(chuàng)造有利條件，如增強兒茶酚胺的血管收縮作用、增強胰高血糖素的升血糖作用等。第20頁,共39頁，2024年2月25日，星期天5.其他作用

血液與造血系統(tǒng)刺激骨髓造血：紅細胞、血小板增多，提高纖維蛋白原濃度，縮短凝血時間；提高中性白細胞數(shù)量，但減弱其對炎癥區(qū)的浸潤和吞噬；促進血細胞從外周向淋巴組織重新分布：血液中淋巴細胞、嗜酸，堿性粒細胞數(shù)量減少。第21頁,共39頁，2024年2月25日，星期天中樞神經(jīng)系統(tǒng)減少腦中γ–氨基丁酸的濃度，提高中樞興奮性消化系統(tǒng)—誘發(fā)潰瘍骨骼系統(tǒng)—導致骨質(zhì)疏松

心血管系統(tǒng)—導致高血壓潴鈉、供血容量增加使血管壁對ATⅡ（血管緊張素Ⅱ）反應增加使血管壁對兒茶酚胺反應增加第22頁,共39頁，2024年2月25日，星期天糖皮質(zhì)激素對皮膚的影響

對表皮功能的影響。糖皮質(zhì)激素延緩皮膚表皮功能的恢復。如果長期使用糖皮質(zhì)激素能使基礎水分丟失增加近3倍。對脂質(zhì)代謝的影響。糖皮質(zhì)激素使皮膚更干燥。正常成人皮膚經(jīng)局部糖皮質(zhì)激素處理3-4周后，角質(zhì)層脂質(zhì)的含量降低24%以上。對細胞增生和分化的影響。糖皮質(zhì)激素使皮膚變薄。在正常皮膚，糖皮質(zhì)激素可抑制表皮的增生和分化。對角質(zhì)層致密性和粘合度的影響。糖皮質(zhì)激素對致密性的影響程度與劑量成正比，它可降低角質(zhì)形成細胞間的粘合度，使皮膚容易脫屑。第23頁,共39頁，2024年2月25日，星期天第24頁,共39頁，2024年2月25日，星期天…研究的結(jié)果模棱兩可，且有許多結(jié)果可以推論GC有抗動脈粥樣硬化作用...長期大量應用GC和發(fā)生Cushine綜合征時，動脈壁粥樣硬化病變是常見的表現(xiàn)，即動脈粥樣硬化的發(fā)生是確實的，但就目前為止的研究，尚未找到一個確定的GC致動脈粥樣硬化的證據(jù)或機制…GC與動脈粥樣硬化———《糖皮質(zhì)激素與動脈粥樣硬化的關系》吳練秋第25頁,共39頁，2024年2月25日，星期天停藥反應：長期中或大劑量使用糖皮質(zhì)激素時，減量過快或突然停用可出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能減退樣癥狀，輕者表現(xiàn)為精神萎靡、乏力、食欲減退、關節(jié)和肌肉疼痛，重者可出現(xiàn)發(fā)熱、惡心、嘔吐、低血壓等，危重者甚至發(fā)生腎上腺皮質(zhì)危象，需及時搶救。停藥方法：參見臨床應用指導原則

第26頁,共39頁，2024年2月25日，星期天

孕婦及哺乳期婦女用藥妊娠期用藥：糖皮質(zhì)激素可通過胎盤。藥理劑量的糖皮質(zhì)激素可增加胎盤功能不全、新生兒體重減少或死胎的發(fā)生率。哺乳期用藥：由于糖皮質(zhì)激素可由乳汁中排泄，對嬰兒造成不良影響，如生長受抑制、腎上腺皮質(zhì)功能抑制等。孕婦及哺乳期婦女在權衡利弊情況下，盡可能避免使用。小兒如長期使用腎上腺皮質(zhì)激素，須十分慎重。老年患者用藥老年患者用糖皮質(zhì)激素易發(fā)生高血壓及糖尿病。老年患者尤其是更年期后的女性應用糖皮質(zhì)激素易加重骨質(zhì)疏松。特殊人群用藥第27頁,共39頁，2024年2月25日，星期天

糖皮質(zhì)激素的抗毒作用機制是

A.中和細菌內(nèi)毒素

B.對抗細菌外毒素

C.加速內(nèi)毒素排泄

D.抑制細菌增長

E.提高機體對內(nèi)毒素的耐受【正確答案】：E聰明題第28頁,共39頁，2024年2月25日，星期天

關于糖皮質(zhì)激素的說法，正確的是

A.糖皮質(zhì)激素由腎上腺皮質(zhì)束狀帶分泌B.與血漿蛋白結(jié)合率高

C.主要在肝中代謝

D.糖皮質(zhì)激素可提高中樞興奮性

E.和別嘌醇合用，糖皮質(zhì)激素應增量【正確答案】：A,B,C,D聰明題第29頁,共39頁，2024年2月25日，星期天Thanks第30頁,共39頁，2024年2月25日，星期天GCS抗炎作用機制第31頁,共39頁，2024年2月25日，星期天GCS誘發(fā)潰瘍機制胃酸分泌增加:可致胃腺G細胞增生,數(shù)目增加,胃泌素水平升高,最終胃酸分泌增加胃蛋白酶、胰液和其他消化酶的分泌增加,促進膽汁合成和分泌胃黏液分泌異常:可使胃黏液生成減少，GCs抑制蛋白質(zhì)的合成，致胃粘膜屏障受損。黏液糖蛋白生成減少抑制胃黏膜上皮細胞的再生GCS炎癥介導：GCS抑制前列腺素的合成：正常的前列腺素具有胃黏膜保護作用。（非甾體抗炎藥誘發(fā)潰瘍）第32頁,共39頁，2024年2月25日，星期天糖皮質(zhì)激素的感染治療

一般情況下不主張在普通感染性疾病中使用激素：激素濫用會改變原有的熱型和臨床表現(xiàn)—導致誤診和療效誤判長期應用會加重原有的感染或誘發(fā)雙重感染等并發(fā)癥—延誤必要的治療選擇

激素治療感染性疾病時常見問題盲目追求其退熱、止痛作用——濫用激素劑型的選擇錯誤——加重原發(fā)病不恰當?shù)膭┝亢童煶獭煶踢^短或過長第33頁,共39頁，2024年2月25日，星期天

糖皮質(zhì)激素在重癥感染中應起的作用減少滲出減少機體過度的炎癥反應