遺傳流行病學(xué)課件

遺傳流行病學(xué)

geneticepidemio1gy

第一節(jié)概念與研究范圍一、遺傳流行病學(xué)的定義二、疾病病因中遺傳與環(huán)境的相對(duì)意義三、遺傳流行病學(xué)的研究對(duì)象與范圍與遺傳有關(guān)的人類疾病其群體水平問題均屬遺傳流行病學(xué)研究范圍。按發(fā)病主要原因分以下幾類：由遺傳因素決定的疾病基本上由遺傳因素決定的疾病多因子遺傳病基本上由環(huán)境因素決定的疾病

遺傳流行病學(xué)主要解決以下問題

疾病是否又家庭集聚性或家庭相似性？家庭聚集性是什么原因引起的？是由共同環(huán)境暴露，生物學(xué)的遺傳易感性，還是教養(yǎng)傳遞的危險(xiǎn)因子所引起？遺傳易感性是如何傳遞的？也即通過什么方式遺傳的？是單基因遺傳還是多基因遺傳？多基因中有無主基因的作用？在子代中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率是多少？它和環(huán)境因子間的交互作用如何等等？從而為監(jiān)控和制定預(yù)防措施提供依據(jù)。

遺傳因素與環(huán)境因素在大多數(shù)疾病的發(fā)生作用上是相對(duì)的。在不同疾病發(fā)病中，遺傳因素與環(huán)境因素所起作用的區(qū)別僅是程度不同而已。人類的一切正常性狀或疾病，都是遺傳與環(huán)境相互作用的結(jié)果，不能將兩者的相互作用機(jī)械地分割成兩個(gè)互不聯(lián)系的獨(dú)立因素。遺傳因素與環(huán)境因素在不同疾病發(fā)生中的相互作用與相對(duì)關(guān)系猶如連續(xù)的光譜。

遺傳流行病學(xué)是研究疾病在親屬中的病因、分布、控制以及在人群中遺傳的原因的科學(xué)。

遺傳流行病學(xué)是用群體遺傳學(xué)的基本理論，用分子生物學(xué)等先進(jìn)研究方法為實(shí)驗(yàn)手段，用流行病學(xué)的群體資料的收集方法和研究設(shè)計(jì)方法，借助生物統(tǒng)計(jì)學(xué)與計(jì)算機(jī)的數(shù)理模型和數(shù)值處理方法的一門綜合學(xué)科。

第二節(jié)群體遺傳學(xué)中的基本定律及應(yīng)用

一、Hardy-Weinberg定律二、估計(jì)基因頻率和雜合子頻率

第三節(jié)家系調(diào)查和系譜分析

pedigreeanalysis

當(dāng)醫(yī)生確診了第一個(gè)遺傳病患者，即先證者（probandpropositus）或索引病例（indexcase）以后，從先證者入手詳細(xì)調(diào)查其家庭成員的發(fā)病情況，并按一定方式將調(diào)查結(jié)果繪制成系譜圖。圖中不僅包括患病個(gè)體，也包括全部健康的家庭成員。通過對(duì)一種疾病或性狀進(jìn)行多個(gè)系譜分析后加以綜合，檢驗(yàn)其分離比，即患者在同胞總數(shù)中的比值是否符合某種特定遺傳方式?jīng)Q定的理論值，可得出有關(guān)某病或某種遺傳形狀遺傳方式的結(jié)論。系譜中常用的符號(hào)

二、系譜分析

（一）單基因病的系譜分析

1.收集家系資料

2.分析方法

（二）多基因病的系譜分析

遺傳流行病學(xué)與一般流行病學(xué)的主要區(qū)別是它首先考慮遺傳因素及家庭相似性；與醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的主要區(qū)別是以人群為著眼點(diǎn)。遺傳流行病學(xué)與群體遺傳學(xué)的主要區(qū)別是，后者的任務(wù)是單純研究群體中的基因頻率和影響基因頻率的因素，而未與遺傳性疾病及健康狀態(tài)掛鉤。第四節(jié)雙生子分析

雙生子分析的基本原理13多因于遺傳

⑴閾值模型

⑵遺傳度質(zhì)量性狀的多因子遺傳

⑴數(shù)量性狀的多因子遺傳

多因子遺傳的數(shù)量性狀，可以粗略地用下式估計(jì)遺傳度：

h2=2（rMZ－rDZ）

rMZ和rDZ

分別代表同印雙生子的相關(guān)系數(shù)和異卵雙生子的相關(guān)系數(shù)，例如，有人調(diào)查了139對(duì)雙生子的血壓，其中MZ74對(duì)，DZ65對(duì)，rMZ=0.7525，rDZ=0.5477，則:

h2＝2（0.7525－0.5477）=0.4096%≈0.41即血壓的遺傳度為41%。例：有人利用雙生子法研究精神分裂癥，同卵雙生82對(duì)中有11對(duì)兩成員同患精神分裂癥，異卵雙生33對(duì)中有3對(duì)同患精神分裂癥，則按成對(duì)法計(jì)算。CW（MZ）=11/（11＋11）＝50%CW（DZ）=3/（3＋30）＝9%11對(duì)MZ同病患者中有4對(duì)的兩名成員各自獨(dú)立地被作為先征者發(fā)現(xiàn)，故C’=4;而DZ的3對(duì)同病患者中僅有1對(duì)的兩名成員皆為先征者，故C’＝1。

Cp（MZ）=（11＋4）/（11＋4＋11）＝58%Cp（DZ）=（3＋1）/（3＋1＋30）=12%

此時(shí)計(jì)算遺傳度的公式為：

h2=（CMZ－CDZ）/（1－CDZ）

h2=（0.58－0.12）／（1－0.12）=52%。

Cw=C/（C＋D）

Cp=（C＋C’）/（C＋C’＋D）C為發(fā)病一致的雙生于對(duì)數(shù)，C’為發(fā)病一致并且每對(duì)雙生子的兩個(gè)成員皆各自作為先證者被獨(dú)立地發(fā)現(xiàn)的雙生于對(duì)子數(shù)，D為不一致的雙生于對(duì)子數(shù)。例：同病率

concordancerate

指雙生子之一具有某種性狀或疾病時(shí)。另一個(gè)也具有同樣性狀或疾病。這類對(duì)子占所調(diào)查雙生于對(duì)于數(shù)的百分比。一般有兩種計(jì)算方法，即成對(duì)法（Cw）和先證者法（Cp）。遺傳度hertability，h2遺傳因素在疾病形成中作用的比重。遺傳度越高。說明遺傳因素在某病發(fā)生中越重要

雙生子分為同卵雙生（monnozygotictwin，MZ）和異卵（雙卵）雙生（dizygotictwin，DZ）。同卵雙生也稱單卵雙生，是由同一受精卵分裂而來，所帶基因相同。異卵雙生是由兩個(gè)卵接受不同精子受精發(fā)育而成，在遺傳特點(diǎn)方面無異于兩次妊娠。因此可以通過比較在相似或不同環(huán)境中成長起來的同卵雙生子及異卵雙生子某一疾病或性狀發(fā)生的一致性，來判斷遺傳與環(huán)境因素的作用。因?yàn)樵谙嗨骗h(huán)境下成長的同卵雙生子性狀的差別可認(rèn)為是與環(huán)境因素有關(guān)；而異卵雙生子性狀的差別可認(rèn)為是由遺傳與環(huán)境因素二者所致。在相似和不同環(huán)境下成長的同卵雙生子，某種性狀或疾病的不一致可認(rèn)為是由于環(huán)境因素對(duì)相同基因的影響。例：以常染色體隱性遺傳病為例。根據(jù)群體調(diào)查，黑酸尿癥發(fā)病率（x）為1/00萬，由于該病為一種常染色體隱性遺傳病，因此發(fā)病者的基因型均為純合于aa（q2）

根據(jù)Hardy-Weinberg定律：因?yàn)閤=q2=0.000001，正常顯性基因頻率p=1-q=1-0.001=0.999≈1

雜合子頻率2pq=2×1×0.001=0.002

由此可見，該病發(fā)病率雖然僅為1/100萬，但在群體中雜合子即隱性基因攜帶者的頻率達(dá)1/500。分析方法

先驗(yàn)法先假定遺傳方式，在此基礎(chǔ)上求得該調(diào)查資料中應(yīng)有患者數(shù)的理論值，并與觀察值作比較，，若兩者一致則假設(shè)成立。歸納法與先驗(yàn)法相反，是先調(diào)查得到實(shí)際觀察值，再將觀察值與理論值作比較，以群體為研究對(duì)象進(jìn)行分析，是遺傳流行病學(xué)中經(jīng)常采用的方法和研究的重要手段。

如設(shè)一對(duì)等位基因A和a（A為顯性基因，a為隱性基因），群體中的頻率各為p與q，p+q=1，隨機(jī)婚配時(shí)子代基因型及其頻率為：

精子

A（P）a（q）卵p（p）AAAa

（pp）（pq）子a（q）Aaaa

（pq）（qq）基因型頻率的分布為：

P2（AA）＋2pq（Aa）＋q2（aa），即（P（A）＋q（a））2的展開式。

調(diào)查一個(gè)群體有100個(gè)個(gè)體，其中純合子型AA是60個(gè),純合子型aa是20個(gè),而雜合子型Aa是20個(gè)。各基因型頻率的分布如下：

基因型

頻率

AA600.6Aa200.2Aa20

0.2100

1.0經(jīng)過一代基因頻率的變化

隨機(jī)婚配經(jīng)過一代基因頻率的變化

精子

A（0.7）a（0.3）卵A（0.7）AA：0.49Aa：0.21

子a（0.3）Aa：0.21aa：0.09

經(jīng)過一代的隨機(jī)婚配后，各基因型頻率為：

AA（p2）0.49

Aa（2pq）0.42

Aa（q2）

0.09

1.00例：

第五節(jié)家系調(diào)查與群體調(diào)查相結(jié)合

根據(jù)群體與患者親屬中疾病的頻率估計(jì)遺傳度：假定A=樣本中患者人數(shù)，N=樣本含量，q=患病率=A/N，p=1-q，X=人群易患性均值至閾值的正態(tài)離差，a=患者易患性均值至群體均值的正態(tài)離差，b=先證者與親屬之間的回歸系數(shù)，v=b的方差，并令w=p/a2A，則：

b=（Xg-Xra）/ag

下標(biāo)g和ra分別表示一般人群和患者親屬

h2=b/RR為親緣系數(shù)，(coefficientofrelationship)因而

h2=b(MZ,R=1)=2b(DZ及一級(jí)親屬：父母、子女、兄弟姐妹，R=1/2)=4b（二級(jí)親屬：叔、伯、姑、舅、姨、祖父母、外祖父母等，R=1/4）=8b（三級(jí)親屬：堂、表兄弟姐妹等，R=1/8）

根據(jù)正態(tài)分布理論，給定一個(gè)頻率q，就可以測(cè)定X及a，可查表

h2的標(biāo)準(zhǔn)誤（一級(jí)親屬）

根據(jù)各級(jí)親屬計(jì)算的遺傳度（h21，h22，h23），可計(jì)算h2的加權(quán)均值：

例如，有人研究先天性髖關(guān)節(jié)脫位患者各級(jí)親屬患病的頻率發(fā)現(xiàn)，群體頻率qg=0.1%，查表xg和ag分別為3.090和3.367；一級(jí)親屬1777人中35人患病，qra=1.97%，則xra=2.060，ara=2.462。根據(jù)以上公式計(jì)算得：

b=（xg-xra）/ara=（3.090-2.060）/3.367=0.306

h2=2b=61.2%遺傳咨詢的概念

遺傳咨詢是應(yīng)用遺傳學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)的基本原理與技術(shù)解答遺傳病患者及其親屬或有關(guān)人員提出的有關(guān)疾病病因、遺傳方式、診斷、防治、預(yù)后等問題，估計(jì)患者親屬特別是子女中某病的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，并對(duì)婚姻、生育及遺傳監(jiān)護(hù)等予以指導(dǎo)。

第七節(jié)遺傳性疾病的預(yù)防

一、遺傳病篩檢

二、檢出致病基因攜帶者三、婚姻、生育中的遺傳預(yù)防

1.避免近親婚配

2.計(jì)劃生育與優(yōu)生

四、遺傳咨詢

1.遺傳咨詢的概念

2.再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)

五、監(jiān)測(cè)單基因遺傳病

由于夫婦雙方的基因型可以由他們本身發(fā)病情況和其父母或子女的患病情況來推斷，可根據(jù)孟德爾定律直接對(duì)不同遺傳方式的遺傳病進(jìn)行子代再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)。如果夫婦雙方或一