藥物不良反應(yīng)與藥源性疾病版

關(guān)于藥物不良反應(yīng)與藥源性疾病版

遺傳藥理學(xué)及臨床合理用藥

藥物相互作用

藥物不良反應(yīng)與藥源性疾病主要內(nèi)容第2頁,共35頁，2024年2月25日，星期天1、定義：

藥物不良反應(yīng)：凡不符合用藥目的，并給患者帶來不適或痛苦的反應(yīng)。

藥源性疾病：藥物引起人體結(jié)構(gòu)或功能損害，伴有系列臨床癥狀出現(xiàn)，是藥物不良反應(yīng)的嚴(yán)重結(jié)果。

2、分類：

A型反應(yīng)：與藥物劑量有關(guān)。

B型反應(yīng)：與藥物劑量無關(guān)，與遺傳有關(guān)。一、藥源性疾病及其分類第3頁,共35頁，2024年2月25日，星期天A型和B型藥源性反應(yīng)特點(diǎn)

A型反應(yīng)B型反應(yīng)

反應(yīng)性質(zhì) 定量 定性

可預(yù)見性 可 無

發(fā)生率 高 低

死亡率 低 高

肝或腎功能障礙 毒性增加 不影響

預(yù)防 調(diào)整劑量 避免用藥

治療 調(diào)整劑量 停止用藥第4頁,共35頁，2024年2月25日，星期天(一)藥物因素

1、藥物不良反應(yīng)

有毒性作用、停藥反應(yīng)、依賴性、變態(tài)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、致癌、致突變和致畸作用。二、藥源性疾病的病因?qū)W基礎(chǔ)第5頁,共35頁，2024年2月25日，星期天具有致癌、致突變和致畸作用作用的藥物有抗腫瘤藥物、抗生素、抗精神病藥、抗驚厥藥、免疫抑制藥、口服避孕藥等。前致癌物

致癌物大分子物質(zhì)DNA加合物致癌前突變物

致突變物

致突變 致畸作用第6頁,共35頁，2024年2月25日，星期天具有致癌作用的藥物抗腫瘤藥物有：如阿霉素、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、柔紅霉素、美法侖、絲裂霉素、丙卡巴肼、鏈佐星、尿嘧啶氮芥其它類藥物：如氯霉素、氯仿、乙烯雌酚、甲硝唑、呋喃妥因、呋喃西林、非那西丁、苯妥英鈉第7頁,共35頁，2024年2月25日，星期天2、聯(lián)合用藥與藥物相互作用

(1)定義

聯(lián)合用藥：多種藥物聯(lián)合應(yīng)用。

藥物相互作用：

廣義是指聯(lián)合用藥時療效或毒性的變化。

狹義是指聯(lián)合用藥時療效降低或毒性增加。第8頁,共35頁，2024年2月25日，星期天(2)藥物相互作用的發(fā)生機(jī)制

①藥劑學(xué)藥物相互作用

或體外藥物相互作用、配伍禁忌

慶大霉素與羧芐西林

過酸藥與過堿藥

鹽酸氯丙嗪與異戊巴比妥鈉第9頁,共35頁，2024年2月25日，星期天②藥動學(xué)藥物相互作用

吸收過程： 胃腸運(yùn)動 腸道pH和藥物解離度 離子結(jié)合作用 間接作用

分布過程： 競爭蛋白結(jié)合部位 體液pH的影響 組織血流量第10頁,共35頁，2024年2月25日，星期天代謝過程： 酶誘導(dǎo)作用 酶抑制作用排泄過程： 競爭拮抗腎小管分泌 尿液pH值與腎小管重吸收

第11頁,共35頁，2024年2月25日，星期天第12頁,共35頁，2024年2月25日，星期天臨床意義:

藥物中毒的解救如服用碳酸氫鈉，可堿化血液和尿液，促進(jìn)弱酸性藥物苯巴比妥排泄；服用氯化銨，可酸化血液和尿液，促進(jìn)弱堿性藥物美加明排泄。第13頁,共35頁，2024年2月25日，星期天

由腎小管主動分泌排泄的常用藥物弱酸性藥物有： 丙磺舒、青霉素、吲哚美辛、乙酰唑胺、阿司匹林、呋塞米、頭孢噻啶、甲氨蝶呤、磺吡酮、水楊酸和噻嗪類利尿藥。弱堿性藥物有： 阿米洛利、嗎啡、5-羥色胺、季胺類藥、組胺、奎寧、多巴胺、哌替啶、妥拉蘇林、氨苯蝶啶和阿的平等。第14頁,共35頁，2024年2月25日，星期天③藥效學(xué)藥物相互作用

協(xié)同作用

相加作用：AB=A+B阿司匹林+醋氨酚

增強(qiáng)作用：AB>A+B麥角胺+咖啡因

拮抗作用：

AB<A+B維生素K+雙香豆素第15頁,共35頁，2024年2月25日，星期天(二)遺傳因素(先天性因素)

1、遺傳因素對藥動學(xué)的影響

藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄各環(huán)節(jié)都可能受遺傳因素影響而有差異。

例如幼年型惡性貧血、遺傳性甲狀腺素結(jié)合球蛋白缺陷、乙?；鄳B(tài)性、CYP2C19的遺傳多態(tài)性與抗?jié)冎委?、過氧化氫酶缺陷、司可林窒息、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)肽基因突變與新生兒高膽紅素血癥。第16頁,共35頁，2024年2月25日，星期天

━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━藥

物

遺傳表型

臨床效應(yīng)━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━異煙肼

慢乙?；?/p>

發(fā)生多發(fā)性周圍神經(jīng)炎 快乙酰化

治療結(jié)核一周用藥1-2次時，療效降低 有肝臟毒性，特別是與利福平合用時肼屈嗪

慢乙?；?/p>

易產(chǎn)生抗核抗體和引起紅斑狼瘡綜合征 快乙?；?/p>

需大劑量才能維持穩(wěn)態(tài)濃度普魯卡慢乙酰化

易產(chǎn)生抗核抗體和引起紅斑狼瘡綜合征因胺

快乙?；?/p>

需增加藥物劑量才能控制高血壓氨苯砜

慢乙?；?/p>

易發(fā)生急性溶血性貧血 快乙?；?/p>

需應(yīng)用大劑量才能控制皮炎性庖疹━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━表2不同乙?；硇突颊咴谒幬镏委熯^程中可能產(chǎn)生的后果第17頁,共35頁，2024年2月25日，星期天異煙肼乙?；鄳B(tài)性 常染色體遺傳人群調(diào)查呈不連續(xù)多態(tài)分布有種族差異第18頁,共35頁，2024年2月25日，星期天2、遺傳因素對藥效學(xué)的影響

遺傳因素也可使藥物的靶組織(細(xì)胞)結(jié)構(gòu)或功能發(fā)生變異。

例如葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G-6-PD)缺陷、香豆素耐受性、惡性高熱、

1腎上腺素受體基因多態(tài)性、血管緊張素Ⅱ1型受體基因多態(tài)性。第19頁,共35頁，2024年2月25日，星期天圖1磷酸戊糖旁路代謝與谷胱甘肽保護(hù)作用

葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G-6-PD)缺陷X連鎖不完全顯性遺傳，有種族差異服用某些藥物和食物后，可出現(xiàn)急性溶血。第20頁,共35頁，2024年2月25日，星期天圖2香豆素類藥物抗凝作用

香豆素耐受性常染色體顯性遺傳第21頁,共35頁，2024年2月25日，星期天(三)獲得性因素(后天性因素)

1、肝疾患

大多數(shù)藥物代謝減少，生物利用度增加

肝病致合成功能降低

肝硬化腹水，水電解質(zhì)失衡

2、腎疾患

排泄功能降低

尿蛋白排泄增加 fibrosis第22頁,共35頁，2024年2月25日，星期天(四) 生理因素

1、年齡

新生兒、老年人

2、性別

男性代謝能力高于女性

3、妊娠

胎兒：胎盤的非屏障作用、代謝能力弱第23頁,共35頁，2024年2月25日，星期天(一)主要診斷依據(jù)

1、是否以前有該藥結(jié)論性報告

2、與所用藥物的時序性、撤藥試驗(yàn)、激惹現(xiàn)象

3、排除干擾因素

4、安慰劑試驗(yàn)表現(xiàn)陰性

5、以前是否有類似用藥史三、藥源性疾病的診斷及處理第24頁,共35頁，2024年2月25日，星期天(二)處理原則

1、停藥

2、嚴(yán)重時對癥治療，如選用特異性拮抗藥

3、避免再次用藥第25頁,共35頁，2024年2月25日，星期天1、藥物不良反應(yīng)和藥源性疾病監(jiān)測的重要性

是發(fā)現(xiàn)藥物新的和罕見的不良反應(yīng)和藥源性疾病的主要方法。

重要實(shí)例：(1)反應(yīng)停事件

(2)氯氮平

(3)替馬沙星 四、藥物不良反應(yīng)和藥源性疾病的監(jiān)測第26頁,共35頁，2024年2月25日，星期天

表2.自反應(yīng)停事件后發(fā)現(xiàn)的重要藥物不良反應(yīng)

不良反應(yīng)

藥物 發(fā)現(xiàn)方法

眼粘膜與皮膚綜合征 普拉洛爾

自發(fā)呈報

血栓栓塞

口服避孕藥 病例對照研究

腎病

解熱鎮(zhèn)痛藥

自發(fā)呈報

乳酸酸中毒

苯乙雙胍

列隊(duì)研究

哮喘引起的死亡

擬交感氣霧劑

病例對照研究

亞急性脊髓視神經(jīng)病

氯碘羥喹

自發(fā)呈報

女兒發(fā)生陰道癌

己烯雌酚

病例對照研究

再生障礙性貧血

氯霉素

自發(fā)呈報

黃疸

氟烷 自發(fā)呈報

腹膜后纖維變性

美西麥角

列隊(duì)研究第27頁,共35頁，2024年2月25日，星期天2、監(jiān)測方法

①列隊(duì)研究

回顧性研究：將一特定反應(yīng)按是否用藥分組，比較差異。

前瞻性研究：預(yù)先設(shè)定用藥、不用藥組，定向有目的隨訪，資料搜集全。

②病例對照研究：按是否出現(xiàn)不良反應(yīng)分組。如反應(yīng)停事件的研究。

③自愿呈報系統(tǒng)：自發(fā)性報告第28頁,共35頁，2024年2月25日，星期天五、重要臟器的藥源性疾病1.藥源性肝病中毒性肝?。核幬锛捌浯x產(chǎn)物直接損傷肝細(xì)胞，有甲氨蝶磷、環(huán)磷酰胺、異煙肼、對乙酰氨基酚、氯霉素等膽汁瘀積性肝?。核幬锘蚱浯x產(chǎn)物影響膽汁排泄功能，有氯丙嗪、紅霉素、磺胺類、甲磺丁脲等。第29頁,共35頁，2024年2月25日，星期天2.藥源性腎病直接損傷腎小管細(xì)胞（氨基苷類、頭孢菌素類等）造成尿路梗阻（磺胺類）病理性免疫反應(yīng)（青霉胺、生物制品）第30頁,共35頁，2024年2月25日，星期天3.藥源性心臟疾?。盒穆墒С＃剐穆墒СＫ?、擬腎上腺素藥、茶堿等）心肌疾?。〝M腎上腺素藥、抗腫瘤藥、抗抑郁藥）心力衰竭：心肌衰竭（阿霉素、柔紅霉素、去甲腎上腺素）心臟功能抑制（利多卡因、

1受體阻斷藥）停藥反應(yīng)（哌唑嗪、卡托普利）藥物的間接作用（利尿藥引起低鉀）第31頁,共35頁，2024年2月25日，星期天4.藥源性肺病肺血管疾病：肺栓塞（口服避孕藥）、肺血管炎、彌漫性肺泡內(nèi)出血（碘化鉀、PG、苯妥因）、肺水腫（DHCT、水楊酸鹽、保泰松）肺實(shí)質(zhì)病變：過敏性肺炎（磺胺、PG、對氨水楊酸）、肺纖維化（博來霉素、環(huán)磷酰胺）支氣管痙攣或哮喘：PG、頭孢菌素類、紅霉素、鏈霉素、硫噴妥鈉、琥珀膽堿、嗎啡、阿司匹林第32頁,共35頁，2024年2月25日，星期天5.藥源性血液病再生障礙性貧血：氯霉素、白消安、氮芥、環(huán)磷酰胺粒細(xì)胞減少或缺乏癥：氯丙嗪、氯氮平、硫脲類血小板減少癥：免疫反應(yīng)（奎尼丁、磺胺、氨芐西林）抑制骨髓巨核細(xì)胞（磺胺、氯霉素）第33頁,共35頁，2024年2月25日，星期天

溶血性貧血：免疫性：