糖尿病個(gè)體化治療講課

關(guān)于糖尿病個(gè)體化治療講課胰島細(xì)胞第2頁,共65頁，2024年2月25日，星期天胰島素分泌的刺激物主要是葡萄糖，促進(jìn)合成前胰島素原的mRNA的生成，也能促進(jìn)由此mRNA向前胰島素原翻譯的過程。甘露醇和某些氨基酸也能刺激胰島素的合成。脂肪酸可增強(qiáng)葡萄糖對(duì)胰島素分泌的誘導(dǎo)作用，肥胖者高胰島素血癥可能與此有關(guān)。酮體也有刺激胰島素分泌作用，對(duì)預(yù)防酮癥酸中毒有意義。第3頁,共65頁，2024年2月25日，星期天植物神經(jīng)系統(tǒng)交感神經(jīng)：α受體興奮→分泌減少，β受體興奮→分泌增多，平時(shí)α受體興奮占主導(dǎo)作用，故應(yīng)激時(shí)，交感神經(jīng)興奮，升糖激素釋放增多，血糖升高。副交感神經(jīng)：迷走神經(jīng)的副交感纖維及其遞質(zhì)乙酰膽堿可促進(jìn)胰島素分泌，故餐后血糖升高刺激迷走神經(jīng)可引起胰島素快速分泌，以調(diào)節(jié)血糖水平。

第4頁,共65頁，2024年2月25日，星期天中樞神經(jīng)系統(tǒng)與胰島素分泌腹內(nèi)側(cè)核交感中樞→交感神經(jīng)→抑制胰島素分泌。腹外側(cè)核副交感中樞→迷走神經(jīng)→刺激胰島素分泌。第5頁,共65頁，2024年2月25日，星期天升糖激素與胰島素分泌生長(zhǎng)激素：刺激胰島增生和胰島素分泌，但本身又有升糖作用。糖皮質(zhì)激素：無即時(shí)效應(yīng)，缺乏糖皮質(zhì)激素和長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素時(shí)抑制胰島素分泌。兒茶酚胺：腎上腺素與去甲腎上腺素可通過α受體抑制胰島素分泌，異丙基腎上腺素可通過β受體刺激胰島素的分泌。甲狀腺素：慢性雙向作用，缺乏或過量均使胰島素分泌減少。

第6頁,共65頁，2024年2月25日，星期天影響胰島素分泌的其他因素饑餓：糖代謝減慢，胰島素分泌減少。運(yùn)動(dòng)：使外周組織對(duì)胰島素的敏感性增強(qiáng)，胰島素分泌減少。年齡：衰老使胰島B細(xì)胞對(duì)葡萄糖的反應(yīng)性下降，胰島素快速反應(yīng)遲鈍。第7頁,共65頁，2024年2月25日，星期天第8頁,共65頁，2024年2月25日，星期天胰島素分泌量基礎(chǔ)狀態(tài)(血糖3.9-6.1mmol/l)分泌1u/1h，共24u餐后高血糖(三餐后）分泌8u，共24-26u低血糖時(shí)(血糖1.7mmol/l)停止分泌全天總量約48u第9頁,共65頁，2024年2月25日，星期天胰島素的代謝與清除清除 主要在肝臟和腎臟清除 流經(jīng)肝臟的胰島素約40%被提取并被代謝分解。 肝臟、腎臟和周圍組織對(duì)胰島素的代謝清除率比約為6:3:2半衰期 4-5分鐘第10頁,共65頁，2024年2月25日，星期天胰島素的生理作用胰島素是一種促進(jìn)合成代謝的激素促進(jìn)：葡萄糖氧化，葡萄糖代謝，降低血糖K+、Mg++進(jìn)入細(xì)胞肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白質(zhì)合成抑制糖原分解糖異生脂肪或蛋白質(zhì)分解酮體產(chǎn)生第11頁,共65頁，2024年2月25日，星期天胰島素的其他作用改善血壓、血脂改善內(nèi)皮功能降低PAI-1，改善凝血異常抗炎改善血管壁異常第12頁,共65頁，2024年2月25日，星期天藥用胰島素的分類按來源分類胰島素動(dòng)物胰島素人胰島素胰島素類似物豬胰島素牛胰島素半生物合成重組預(yù)混速效胰島素類似物預(yù)混胰島素類似物長(zhǎng)效胰島素類似物第13頁,共65頁，2024年2月25日，星期天胰島素的分類按作用時(shí)間分胰島素可溶性胰島素鋅或魚精蛋白懸濁液（NPH）超短效短效中效長(zhǎng)效速效胰島素類似物鋅懸濁液:PZI長(zhǎng)效胰島素類

似物第14頁,共65頁，2024年2月25日，星期天第15頁,共65頁，2024年2月25日，星期天預(yù)混人胰島素02

46810

121416

1820

22

24024681012141618202224（小時(shí)）30R起始作用時(shí)間：0.5小時(shí)最大作用時(shí)間：2至8小時(shí)作用維持時(shí)間：24小時(shí)第16頁,共65頁，2024年2月25日，星期天預(yù)混人胰島素02

46810

121416

1820

22

24024681012141618202224（小時(shí)）50R起始作用時(shí)間：0.5小時(shí)最大作用時(shí)間：2至8小時(shí)作用維持時(shí)間：24小時(shí)第17頁,共65頁，2024年2月25日，星期天糖尿病分型及病因機(jī)制的關(guān)系伴糖尿病的遺傳綜合征

β細(xì)胞遺傳缺陷

胰島素作用遺傳缺陷

2型糖尿病

1型糖尿病

非常見免疫中介型

妊娠糖尿病

內(nèi)分泌腺病胰外分泌病

藥物

感染胰島素分泌及/或作用不足環(huán)境因素遺傳因素第18頁,共65頁，2024年2月25日，星期天2型糖尿病自然病程餐后血糖空腹血糖胰島素抵抗血漿葡萄糖水平相對(duì)的細(xì)胞功能

患糖尿病的年數(shù)第19頁,共65頁，2024年2月25日，星期天

細(xì)胞功能衰竭

細(xì)胞功能(%)AdaptedfromUKPDS16:Diabetes1995:44:1249-1258020406080100--12--10--8--6--4--20246診斷后年數(shù)UKPDS第20頁,共65頁，2024年2月25日，星期天時(shí)間胰島素分泌模式0600100014001800220002000600800600400200胰島素分泌

(pmol/min)正常2型糖尿病PolonskyKSetal.NEnglJMed

1996;334:7770第21頁,共65頁，2024年2月25日，星期天胰島素與糖尿病與糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展關(guān)系極為密切。1型糖尿病：絕對(duì)缺乏，需替代。2型糖尿?。合鄬?duì)缺乏＋機(jī)體敏感性下降，需補(bǔ)充。是治療糖尿病最為有效的方法之一。一個(gè)國(guó)家2型糖尿病患者使用胰島素治療的比例越高，說明這個(gè)國(guó)家糖尿病的治療水平越高。目前西方發(fā)達(dá)國(guó)家：40～50％，而我國(guó)則僅為10％左右。

第22頁,共65頁，2024年2月25日，星期天UKPDS:2型糖尿病單一藥物療效單用格列本脲、氯磺丙脲、胰島素、二甲雙胍(肥胖)HbA1c控制在8%以下病例3年半數(shù)6年35-38%9年16-21%結(jié)論：?jiǎn)我凰幬镏委熜Р睿鹉隃p退。早期聯(lián)合治療對(duì)強(qiáng)化血糖控制、延緩胰島細(xì)胞功能衰竭至關(guān)重要第23頁,共65頁，2024年2月25日，星期天胰島素治療目的理想尚可差血糖(mmol/L)空腹非空腹4.4~6.14.4~8.0≤7.0≤10.0>7.0>10.0HbA1c(%)<6.56.5~7.5>7.5血壓(mmHg)<130/80>130/80~<140/90≥140/90BMI(kg/m2)男性女性<25<24<27<26≥27≥26TC(mmol/L)<4.5≥4.5≥6.0HDL-C(mmol/L)>1.11.1~0.9<0.9TG(mmol/L)<1.5<2.2≥2.2LDL-C(mmol/L)<2.62.6~4.0>4.0第24頁,共65頁，2024年2月25日，星期天胰島素治療目的無糖尿病癥狀和體征。防止或延緩糖尿病急、慢性并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展。良好的體力及精神狀態(tài)，正常的生長(zhǎng)、生活、工作與壽命。第25頁,共65頁，2024年2月25日，星期天EASD/ADA共識(shí)(2006)是a診斷生活方式改變和二甲雙胍HbA1c≥7%否是a+基礎(chǔ)胰島素

最有效+磺脲類

最經(jīng)濟(jì)+格列酮類

無低血糖HbA1c≥7%HbA1c≥7%HbA1c≥7%否是a否是a否是a+格列酮類b強(qiáng)化胰島素c+基礎(chǔ)胰島素c+磺脲類bHbA1c≥7%HbA1c≥7%否否是a胰島素強(qiáng)化治療+二甲雙胍+/?格列酮類

aA1C達(dá)標(biāo)（<7％）前應(yīng)每3個(gè)月檢測(cè)一次A1C水平，以后每6個(gè)月檢測(cè)一次A1C水平。b盡管3種口服藥都能被使用，但基于降糖效應(yīng)及治療費(fèi)用應(yīng)最好使用胰島素來啟動(dòng)并強(qiáng)化治療。c詳見胰島素治療的啟動(dòng)及調(diào)整法則。+基礎(chǔ)胰島素/強(qiáng)化胰島素cDiabetesCare2006,29(8):1963-72第26頁,共65頁，2024年2月25日，星期天胰島素治療的適應(yīng)證

1型糖尿病2型糖尿病 口服藥物無效者急性并發(fā)癥或嚴(yán)重慢性并發(fā)癥應(yīng)激情況(感染,外傷,手術(shù)等)嚴(yán)重疾病(如結(jié)核病)肝腎功能衰竭妊娠糖尿病各種繼發(fā)性糖尿病(胰腺切除,腎上腺皮質(zhì)激素增多癥,慢性鈣化性胰腺炎等等）第27頁,共65頁，2024年2月25日，星期天胰島素治療的適應(yīng)證對(duì)合理的飲食治療和口服降糖藥治療后血糖仍然未達(dá)標(biāo)的2型糖尿病患者口服降糖藥繼發(fā)失效，可予胰島素聯(lián)合治療對(duì)難以分型的消瘦患者（BMI<18.5kg/m2)，考慮使用胰島素治療第28頁,共65頁，2024年2月25日，星期天胰島素治療的要點(diǎn)補(bǔ)充基礎(chǔ)胰島素還是餐時(shí)胰島素？－基礎(chǔ)胰島素—NPH、長(zhǎng)效胰島素或長(zhǎng)效胰島素類似物－餐時(shí)胰島素－短效胰島素或速效胰島素類似物胰島素的高峰時(shí)間應(yīng)與血糖的高峰一致當(dāng)患者不能接受多次胰島素注射時(shí)可采用預(yù)混胰島素減少注射次數(shù)第29頁,共65頁，2024年2月25日，星期天胰島素治療的方法補(bǔ)充治療替代治療強(qiáng)化治療第30頁,共65頁，2024年2月25日，星期天胰島素補(bǔ)充治療補(bǔ)充治療的適應(yīng)證補(bǔ)充治療的方法第31頁,共65頁，2024年2月25日，星期天在2型糖尿病治療中使用

睡前中效胰島素的理論依據(jù)能減少夜間肝糖異生,降低空腹血糖中效胰島素的最大活性是在睡前（10pm）用藥后的8小時(shí)，正好抵消在6:00-9:00之間逐漸增加的胰島素抵抗（黎明現(xiàn)象）最低的血糖水平常出現(xiàn)在病人醒來時(shí)（7am），易于自我監(jiān)測(cè)血糖，避免出現(xiàn)低血糖依從性好，操作簡(jiǎn)單、快捷第32頁,共65頁，2024年2月25日，星期天胰島素補(bǔ)充治療適應(yīng)癥2型糖尿病病程的早期當(dāng)血糖較高時(shí)采用胰島素治療可糾正葡萄糖毒性（FPG<7.8否，7.8－11.1mmol/L是）隨后，多數(shù)2型糖尿病患者仍可改用飲食控制和口服藥物治療（胰島素用量<0.3IU/kg.d第33頁,共65頁，2024年2月25日，星期天胰島素補(bǔ)充治療適應(yīng)癥2型糖尿病病程的晚期大多數(shù)的2型糖尿病患者需要補(bǔ)充胰島素來使血糖得到良好的控制口服降糖藥逐漸失去控制血糖能力時(shí)，采用口服降糖藥和中效或預(yù)混胰島素的聯(lián)合治療當(dāng)聯(lián)合治療效果仍差時(shí)，可完全停用口服藥，而采用每日多次胰島素注射治療或胰島素泵治療第34頁,共65頁，2024年2月25日，星期天胰島素補(bǔ)充治療的方法繼續(xù)使用口服降糖藥物晚10點(diǎn)后使用中效或長(zhǎng)效胰島素胰島素初始劑量為0.2IU/kg監(jiān)測(cè)血糖,3日后調(diào)整劑量,每次調(diào)整量在2-4IU空腹血糖控制在4-6mmol/L(個(gè)體化)睡前NPH用量已接近20IU，血糖控制仍不滿意，建議改為預(yù)混胰島素兩次注射每日>2次胰島素注射,可考慮停用胰島素促分泌劑第35頁,共65頁，2024年2月25日，星期天胰島素與4種口服藥物聯(lián)用方案比較

基礎(chǔ)Ins基礎(chǔ)Ins基礎(chǔ)Ins基礎(chǔ)Ins格列本脲二甲雙胍格列、雙胍晨InsHbA1c(%)↓-1.8-2.5-2.1-1.9

體重(kg)↑3.9

0.70.9

1.23.6

0.84.6

1.0

低血糖平均次數(shù)/例年3.4

1.01.8

0.43.3

1.63.9

1.6 Ins年終劑量IU/晚*24

336

920

324

3 第36頁,共65頁，2024年2月25日，星期天第37頁,共65頁，2024年2月25日，星期天胰島素補(bǔ)充治療的益處口服降糖藥為基礎(chǔ)，聯(lián)合胰島素一般睡前NPHFPG控制滿意后白天餐后血糖可以明顯改善為改善晚餐后血糖，考慮早餐前NPH聯(lián)合口服降糖藥第38頁,共65頁，2024年2月25日，星期天胰島素補(bǔ)充治療轉(zhuǎn)換至替代治療外源胰島素用量接近生理劑量時(shí)改成替代治療先停用口服藥－改為INS替代治療INS替代后，日劑量需求大再聯(lián)合口服藥治療：如增敏劑，a—糖苷酶抑制劑第39頁,共65頁，2024年2月25日，星期天第40頁,共65頁，2024年2月25日，星期天第41頁,共65頁，2024年2月25日，星期天胰島素替代治療的注意點(diǎn)（1）

多使用基礎(chǔ)胰島素給藥及針對(duì)餐后高血糖的胰島素聯(lián)合給藥基礎(chǔ)胰島素設(shè)定（NPH或長(zhǎng)效）：NPH:起效時(shí)間3h，達(dá)峰時(shí)間6－8h，持續(xù)14－16h長(zhǎng)效類似物（來得時(shí)）:持續(xù)作用24h，平穩(wěn)釋放，無峰值NPH或長(zhǎng)效睡前劑量設(shè)定要個(gè)體化，逐漸調(diào)至滿意劑量基礎(chǔ)量設(shè)置過小，餐前血糖下降不滿意基礎(chǔ)量設(shè)置過大，可能造成夜間低血糖第42頁,共65頁，2024年2月25日，星期天胰島素替代治療的注意點(diǎn)（2）替代治療要求：－餐前設(shè)定，餐前短效（R)不應(yīng)過大－基礎(chǔ)鋪墊好替代治療的胰島素日劑量：－應(yīng)在生理劑量范圍，0.2－0.4IU/kg體重－過低，不利于血糖控制－過高，外源性高胰島素血癥，易發(fā)生低血糖及體重增加

第43頁,共65頁，2024年2月25日，星期天胰島素替代治療注意點(diǎn)（3）固定相對(duì)合理的日劑量后，血糖仍不滿意如果考慮存在胰島素抵抗如何處理？胰島素增敏劑二甲雙胍＋I(xiàn)NS：控制體重上升，減少INS用量噻唑烷二酮類：穩(wěn)定血糖，減少胰島素用量a—糖苷酶抑制劑聯(lián)合INS

藥物分餐作用，減少胰島素用量對(duì)脆性糖尿病，血糖波動(dòng)較大很好在老年人，胰島素用量稍大時(shí)減少下餐前低血糖強(qiáng)調(diào)控制飲食，減輕體重，合理運(yùn)動(dòng)時(shí)間第44頁,共65頁，2024年2月25日，星期天替代治療方案（1）兩次注射/日一般多選用Novolin30R或Humiline70/30

早餐前注射日劑量的2/3左右，

30%的R覆蓋早餐后及中餐前

70％的NPH覆蓋白天晚餐前注射日劑量1/3左右，

30%的R覆蓋晚餐后及睡前

70%的NPH覆蓋夜間選用50R(注意NPH量)選用早餐前NPH，晚餐前NPH兩次注射

第45頁,共65頁，2024年2月25日，星期天替代治療方案（1）

優(yōu)點(diǎn)：簡(jiǎn)單，減少午餐前注射的不便利

缺點(diǎn)：1）早餐后2h血糖滿意時(shí)－11Am左右低血糖克服：10Am左右，小量加餐或早餐分兩次

2）午飯后血糖可能控制不理想克服：午餐時(shí)口服a-糖苷酶抑制劑或二甲雙胍

3）晚餐前易出現(xiàn)低血糖－克服：下午活動(dòng)或晚餐進(jìn)餐早些

4）晚餐前NPH過量－－前半夜低血糖

NPH不足－－FPG控制不滿意第46頁,共65頁，2024年2月25日，星期天替代治療方案（2）三次注射

早餐前午餐前晚餐前

RRR+NPH優(yōu)點(diǎn)：接近生理狀態(tài)缺點(diǎn)：

量大時(shí)12Am-3Am低血糖NPH晚餐前?量小時(shí)FBG控制不好第47頁,共65頁，2024年2月25日，星期天替代治療方案（3）四次注射

RRRNPH睡前目前臨床上常使用的方案優(yōu)點(diǎn)：符合大部分替代治療缺點(diǎn)：基礎(chǔ)胰島素缺乏者，日間基礎(chǔ)胰島素不足第48頁,共65頁，2024年2月25日，星期天替代治療方案（4）五次注射

RRR三餐前

NPH8Am左右NPH睡前?兩次N占30－50％日劑量,三次R占其余部分皮下注射中非常符合生理模式的給藥方式第49頁,共65頁，2024年2月25日，星期天替代治療方案（5）胰島素泵治療采用連續(xù)皮下胰島素輸注,符合生理需要血糖控制更好，低血糖發(fā)生更少適用于胰島素敏感，容易發(fā)生低血糖的患者多用于1型糖尿病患者，目前為更快控制血糖，減少糖毒性，2型使用胰島素泵也不少費(fèi)用昂貴第50頁,共65頁，2024年2月25日，星期天胰島素泵用量計(jì)算方法用泵前總量用泵總量基礎(chǔ)量餐前量每小時(shí)基礎(chǔ)量早中晚×75%－80％×50%×50%1/2420%15%15%注：青春期的兒童，因?yàn)樯L(zhǎng)發(fā)育，需要攝入更多熱量，60%用于餐前量，40%用于基礎(chǔ)率。第51頁,共65頁，2024年2月25日，星期天胰島素強(qiáng)化治療第52頁,共65頁，2024年2月25日，星期天英國(guó)UKPDS結(jié)果5102例DM2治療研究,強(qiáng)化治療可使:DM任何并發(fā)癥發(fā)生↓25%微血管病變↓25%P=0.0099心肌梗塞↓16%P=0.052白內(nèi)障摘除↓24%P=0.046視網(wǎng)膜病變↓21%P=0.015白蛋白尿↓33%P=0.0006第53頁,共65頁，2024年2月25日，星期天胰島素強(qiáng)化治療適應(yīng)證1型糖尿病妊娠期糖尿病在理解力和自覺性高的2型糖尿病病人（當(dāng)用相對(duì)簡(jiǎn)單的胰島素治療方案不能達(dá)到目的時(shí),可考慮強(qiáng)化治療）妊娠合并糖尿病第54頁,共65頁，2024年2月25日，星期天胰島素強(qiáng)化治療禁忌證有嚴(yán)重低血糖危險(xiǎn)增加的病人如:最近有嚴(yán)重低血糖史者、對(duì)低血糖缺乏感知者、Addison氏病、β受體阻滯劑治療者、垂體功能低下者幼年和高年齡患者有糖尿病晚期并發(fā)癥者(已行腎移植除外)有其它縮短預(yù)期壽命的疾病或醫(yī)療情況酒精中毒和有藥物成癮者精神病或精神遲緩者第55頁,共65頁，2024年2月25日，星期天強(qiáng)化治療方法1.胰島素需要量：1.5－1.0U/kg/d2.多次皮下注射（3-4次/天）

4次法：三餐前短效，睡前中效

3次法（1)早、中餐前：短效晚餐前：短效＋中效（2)中餐前：短效早晚餐前：短效＋中效/長(zhǎng)效3.胰島素泵第56頁,共65頁，2024年2月25日，星期天胰島素強(qiáng)化治療初始劑量按病情輕重估計(jì):全胰切除病人日需40-50u

多數(shù)病人可從每日18-24u開始國(guó)外主張

1型病人按0.5-0.8u/Kg體重,不超過1.02型初始劑量按0.3-0.8u/Kg體重第57頁,共65頁，2024年2月25日，星期天

強(qiáng)化治療胰島素一日量分配

皮下注射早餐多中餐少晚餐中量睡前小RI25

30%RI15

20%RI20

25%NPH20%胰島素泵（CSII）

40%持續(xù)低速皮下注射早餐前追加20%,

中餐前和晚餐前各15%