膽堿受體激動藥抗膽堿酯酶藥

關(guān)于膽堿受體激動藥抗膽堿酯酶藥07.04.2024107.04.20242

一、M膽堿受體激動藥

（一）、膽堿酯類(M、N受體激動藥）乙酰膽堿(acetylcholine,Ach)

[來源]1.內(nèi)源性：Ach為膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)。2.人工合成：藥用的Ach為人工合成品。Ach脂溶性差，口服不吸收，也難通過血腦屏障，進入胃腸道的Ach易在AchE的作用下迅速水解失效，只有當(dāng)大劑量靜脈注射時才能出現(xiàn)藥理作用。第2頁,共43頁，2024年2月25日，星期天07.04.20243由于Ach在體內(nèi)作用廣泛，選擇性差，無臨床實用價值。Ach主要作為藥理學(xué)研究的工具藥。[藥理作用]1.血管作用:擴張2.心臟作用：抑制3.平滑肌作用：興奮4.腺體作用：分泌增加5.骨骼肌作用：興奮第3頁,共43頁，2024年2月25日，星期天07.04.20244

卡巴膽堿(carbachol)卡巴膽堿（氨甲酰膽堿）藥理作用與Ach相似，但不易被AchE水解，故作用時間較長。由于體內(nèi)作用廣泛，選擇性較差，副作用較多，很少全身給藥。目前主要用于局部滴眼以治療青光眼。醋甲膽堿(methacholine)藥理作用與Ach相似,可被AchE水解，但水解較慢，故作用較長。對心血管系統(tǒng)作用明顯，副作用多。臨床主要用于口腔粘膜干燥。第4頁,共43頁，2024年2月25日，星期天07.04.20245

貝膽堿(bethanechol,氯貝膽堿）藥理作用與Ach相似,不易被AchE水解。本品對胃腸平滑肌及膀胱逼尿肌的作用強，對心血管作用弱。臨床用于術(shù)后腹脹氣，尿潴留，胃張力減退癥等。第5頁,共43頁，2024年2月25日，星期天07.04.20246

膽堿脂類藥物藥理特性比較藥物對AchE阿托品M樣作用N樣作用敏感性拮抗作用心血管胃腸道膀胱眼

Ach+++++++++++++++卡巴膽堿-+++++++++++++醋甲膽堿++++++++++++++

貝膽堿-+++±++++++++-

第6頁,共43頁，2024年2月25日，星期天07.04.20247

(二)、生物堿類(M受體激動藥)

毛果蕓香堿(pilocarpine,匹魯卡品)[藥理作用]作用機制：選擇性(直接)激動M受體，產(chǎn)生M樣作用。對眼睛和腺體的作用明顯，對心血管的影響小。第7頁,共43頁，2024年2月25日，星期天07.04.202481.對眼睛的作用(1)縮瞳興奮瞳孔虹膜括約肌上的M受體，使虹膜括約肌收縮，瞳孔縮小。第8頁,共43頁，2024年2月25日，星期天07.04.20249(2)降低眼內(nèi)壓房水產(chǎn)生及回流第9頁,共43頁，2024年2月25日，星期天07.04.202410第10頁,共43頁，2024年2月25日，星期天07.04.202411(3)調(diào)節(jié)痙攣睫狀肌M受體興奮,睫狀肌收縮,睫狀肌向眼中心部方向拉緊,懸韌帶松弛,晶狀體變凸,屈光度增大,近物清楚,遠(yuǎn)物模糊稱調(diào)節(jié)痙攣。

睫狀肌

懸韌帶

晶狀體第11頁,共43頁，2024年2月25日，星期天07.04.202412第12頁,共43頁，2024年2月25日，星期天07.04.2024132.對腺體作用皮下注射10~15mg毛果蕓香堿，可明顯增加汗腺、唾液腺的分泌。3.其他[臨床應(yīng)用]1.青光眼眼內(nèi)壓過高，而引起頭痛、視力減退，嚴(yán)重可致失明。毛果蕓香堿是青光眼首選藥物。特點：作用快、溫和、短暫，刺激性小，滲透性好。

第13頁,共43頁，2024年2月25日，星期天07.04.202414

閉角型(angle-closureglauconma充血性青光眼)：前房角間隙狹窄。主要治療對象。青光眼開角型(open-closureglauconma單純性青光眼)：鞏膜靜脈竇血管硬化，小

梁網(wǎng)變性。也可以用毛果蕓香堿治療。第14頁,共43頁，2024年2月25日，星期天07.04.2024152.虹膜炎與擴瞳藥交替使用，防止虹膜與晶狀體粘連。3.口腔干燥口服增加唾液腺的分泌，可治療頸部放療后的口腔干燥。第15頁,共43頁，2024年2月25日，星期天07.04.202416[不良反應(yīng)]眼科局部用藥無明顯不良反應(yīng)。劑量過大或口服給藥時可出現(xiàn)M受體過度興奮的癥狀。可用阿托品對抗。[注意]滴眼時應(yīng)壓迫眼內(nèi)眥，防止藥液吸收產(chǎn)生副作用。第16頁,共43頁，2024年2月25日，星期天07.04.202417二、N膽堿受體激動藥

煙堿(Nicotine,尼古?。焿A是煙葉(tobacco)中的主要成分。國產(chǎn)曬煙中含煙堿3~8%，經(jīng)加工制成烤煙后含煙堿1~2%。第17頁,共43頁，2024年2月25日，星期天07.04.202418[毒性作用]煙堿在臨床上無實用價值，但在毒理上有很大的意義。煙堿劇毒，急性中毒死亡快，與氰化物相似。成人致死量約為50mg,一支煙卷約含半個致死量的煙堿(20~30mg)，一支雪茄煙含煙堿量100~150mg。煙堿在粘膜極易吸收，吸收后80~90%在體內(nèi)破壞，少部分以原形從腎排出。第18頁,共43頁，2024年2月25日，星期天07.04.202419[藥理作用]小劑量興奮,大劑量抑制。1、對N1受體興奮2、對N2受體興奮3、長期吸煙與許多疾病有關(guān)：腫瘤、高血壓、冠心病、潰瘍病、呼吸系統(tǒng)疾病等。第19頁,共43頁，2024年2月25日，星期天07.04.202420*抗膽堿酯酶藥

膽堿酯酶(cholinesterase,ChE)

乙酰膽堿酯酶(真性膽堿酯酶，

acetylcholinesterase,AChE)ChE

假性膽堿酯酶(pseudocholinesterase)

第20頁,共43頁，2024年2月25日，星期天07.04.202421Glu:谷氨酸

Ser:絲氨酸His:組氨酸第21頁,共43頁，2024年2月25日，星期天07.04.202422抗膽堿酯酶藥（膽堿酯酶抑制劑）與膽堿酯酶親和力大于Ach，按與膽堿酯酶結(jié)合后形成復(fù)合物水解的難易分類：

易逆性抗膽堿酯酶藥：新斯的明等抗膽堿酯酶藥難逆性抗膽堿酯酶藥：有機磷酸酯類藥第22頁,共43頁，2024年2月25日，星期天07.04.202423

第23頁,共43頁，2024年2月25日，星期天07.04.202424一、易逆性抗膽堿酯酶藥新斯的明(neostigmine)為人工合成品[體內(nèi)過程]1、本品具有季胺基團，不通過血腦屏障，無中樞作用；不透過角膜，對眼睛無明顯作用。2、口服吸收差，口服劑量比皮下注射劑量大10倍以上。臨床可采用皮下或肌肉注射，靜第24頁,共43頁，2024年2月25日，星期天07.04.202425

脈注射有一定危險性。注射后5~10min起作用，維持2~4h。3、新斯的明在體內(nèi)部分被血漿假性膽堿酯酶水解，部分以原形腎排。[藥理作用及作用機制]1、抑制AchE，使Ach增加，產(chǎn)生M和N樣作用。2、直接激動N2受體。3、促進運動神經(jīng)末梢釋放Ach。第25頁,共43頁，2024年2月25日，星期天07.04.202426新斯的明對骨骼肌的興奮作用最強，對胃腸平滑肌及膀胱平滑肌的興奮作用較強，對心血管、腺體、眼睛及支氣管平滑肌的作用較弱。[臨床應(yīng)用]1、重癥肌無力2、術(shù)后腹脹氣和尿潴留第26頁,共43頁，2024年2月25日，星期天07.04.2024273、陣發(fā)性室上性心動過速4、非除極化肌松藥過量中毒的解救[不良反應(yīng)]膽堿能危象(cholinergiccrisis)：重癥肌無力的病人，短時間內(nèi)反復(fù)給藥，造成劑量過大所致。表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、心動過緩、肌震顫和無力。本品禁用于機械性腸梗阻和泌尿道梗阻的病人。第27頁,共43頁，2024年2月25日，星期天07.04.202428

吡斯的明(pyridostigmine)主要用于重癥肌無力，也用于術(shù)后腹脹和尿潴留。特點：1.作用弱、起效慢、維持久(6~8h)2.不良反應(yīng)少，安全范圍大。很少引起膽堿能危象。第28頁,共43頁，2024年2月25日，星期天07.04.202429毒扁豆堿(physostigmine,依色林,eserine)本品從非洲毒扁豆種子中提出的生物堿，現(xiàn)已人工合成。本品水溶液不穩(wěn)定，藥液為棕色，易氧化成紅色后，使療效減弱，而且刺激性大。作用機制：抑制AchE，使Ach增加，通過Ach興奮虹膜括約肌上的M受體，使瞳孔縮小，前房角間隙變寬，房水易于回流而降低眼內(nèi)壓。第29頁,共43頁，2024年2月25日，星期天07.04.202430特點：1、主要用于治療青光眼，但不作首選藥。2、作用快、強、持久，可維持1~2天。3、局部刺激性大，滴眼后可引起明顯的睫狀肌收縮，引起頭痛，長期用藥，病人不易耐受。第30頁,共43頁，2024年2月25日，星期天07.04.2024314、本品為叔胺類化合物，無季胺結(jié)構(gòu)，易通過血腦屏障，產(chǎn)生中樞作用，小劑量興奮，大劑量抑制。5、本品對M、N受體興奮作用選擇性差，副作用大，全身毒性反應(yīng)嚴(yán)重，大劑量中毒時可引起呼吸麻痹。第31頁,共43頁，2024年2月25日，星期天07.04.202432

依酚氯胺(edrophoniumchoride)特點：1、抗AchE作用較弱，但對骨骼肌的興奮作用快、強、短。5~15min后作用消失，故不作為治療用藥。2、主要用于診斷重癥肌無力。第32頁,共43頁，2024年2月25日，星期天07.04.202433方法：快速靜脈注射依酚氯胺2mg，30~45秒后未見藥效再靜脈注射8mg出現(xiàn)短暫肌肉收縮而未見舌肌纖維收縮，提示為診斷陽性(重癥肌無力)，而出現(xiàn)舌肌纖維收縮者為非重癥肌無力。準(zhǔn)備阿托品以防毒性反應(yīng)。第33頁,共43頁，2024年2月25日，星期天07.04.202434安貝氯銨(ambenoniumchloride,酶抑寧)特點：抗AchE作用持久，主要用于重癥肌無力的治療，特別是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者。。第34頁,共43頁，2024年2月25日，星期天07.04.202435

加蘭他敏(galanthamine)特點：抗AchE作用只有毒扁豆堿的1/10，對重癥肌無力療效較差，主要用于脊髓灰質(zhì)炎(小兒麻痹癥)后遺癥的治療，以改改善肌無力癥狀。也用于非去極化肌松藥中毒的解救第35頁,共43頁，2024年2月25日，星期天07.04.202436

地美溴銨(demecariumbromide)特點：抗AchE作用快、持久，滴眼后15~60Min使瞳孔縮小，24h眼內(nèi)壓降低達(dá)高峰，可持續(xù)1周或9天以上。主要用于青光眼治療。特別適應(yīng)于開角型青光眼及其它藥治療無效者。第36頁,共43頁，2024年2月25日，星期天07.04.202437

他克林(tacrine)特點：1、口服胃腸道易吸收，但首關(guān)消除明顯，生物利用度及個體差異均較大。2、本品為中樞AchE抑制藥，中樞滯留時間較長，主要用于治療阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease，早老癡呆病)，使患者認(rèn)識能力，定向能力改善，以改善認(rèn)識能力明顯。對輕中度患者較好。第37頁,共43頁，2024年2月25日，星期天07.04.2024383、本品最常見和最嚴(yán)重的毒性為肝毒性，使ALT高，如出現(xiàn)黃疸時，應(yīng)立即停藥。第38頁,共43頁，2024年2月25日，星期天07.04.202439二、有機磷酸酯類—難逆性膽堿酯酶抑制劑（一）分類：

1.劇毒類對硫磷(1605),內(nèi)吸磷(1059)

2.強毒類敵敵畏

3.低毒類敵百蟲,樂果,馬拉硫（4049）（二）中毒機制

有機磷酸酯類為持久性(難逆性)膽堿酯酶抑制劑,與膽堿酯酶形成穩(wěn)