糖皮質(zhì)激素作用機制及臨床應用

關于糖皮質(zhì)激素作用機制及臨床應用

糖皮質(zhì)激素，顧名思義，具有調(diào)節(jié)人體三大物質(zhì)（糖、蛋白質(zhì)、脂肪）代謝的生理作用。1950年，美國科學家亨奇(PhilipS.Hench)和肯德爾(EdwardC.Kendall)因發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素，并且確證了它在風濕性疾病治療上的效果而獲得了諾貝爾生理學獎。事實上，糖皮質(zhì)激素可以被劃分為內(nèi)源性和外源性兩大類。可的松和氫化可的松屬于前者。外源性糖皮質(zhì)激素是人工合成的，如潑尼松、潑尼松龍、倍它米松和地塞米松等等。有些人一聽到激素，就會很反感，就會想到副作用；但是“可的松”們竟然是身體分泌的，原來它們竟是我們最熟悉的陌生人。

前言第2頁,共54頁，2024年2月25日，星期天腎上腺皮質(zhì)激素來源腎上腺皮質(zhì)激素分類前言：第3頁,共54頁，2024年2月25日，星期天腎上腺皮質(zhì)激素來源天然的腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticalhormones)

腎上腺皮質(zhì)細胞利用血中膽固醇合成C21甾體屬于類固醇激素(甾體激素)作為藥物,人工合成的腎上腺皮質(zhì)激素,分為兩類:

與天然結構類似的化合物對天然產(chǎn)物進行改構的化合物前言第4頁,共54頁，2024年2月25日，星期天【皮質(zhì)激素化學結構】

基本結構為類固醇(甾體，Steroids)，即是由三個六元環(huán)與一個五元環(huán)組成，四個環(huán)分別稱A,B,C,D環(huán)，共21個C原子，C3上的酮基、C4-5的雙鍵及C20的碳基是保持生理活性的必需基因。C17上有羥基，C11上有氧或羥基，如可的松與氫化可的松。前言第5頁,共54頁，2024年2月25日，星期天【鹽皮質(zhì)激素和GCS的化學結構區(qū)別】鹽皮質(zhì)激素：

C17上無羥基，

C11無氧（11-去氧皮質(zhì)酮）或有氧但與C18醛基形成內(nèi)脂環(huán)（醛固酮）。糖皮質(zhì)激素：

C17上有羥基，

C11位有酮基或羥基。前言第6頁,共54頁，2024年2月25日，星期天腎上腺皮質(zhì)激素分類按生理功能分類腎上腺糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids)

正常人體內(nèi)主要為皮質(zhì)醇(cortisol考的索),又稱氫化可的松(hydrocortisone)

健康成人每天分泌量為15~25mg

合成和分泌主要受垂體分泌的促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropichormone,ACTH)調(diào)節(jié)腎上腺鹽皮質(zhì)激素(mineralocorticoids)

主要為醛固酮(aldosterone),去氧皮質(zhì)酮(deoxycortone)和皮質(zhì)酮(corticosterone)

健康成人每天醛固酮分泌量為200

g

在體內(nèi)有很強的保鈉排鉀作用前言第7頁,共54頁，2024年2月25日，星期天內(nèi)源性可的松Cortisone氫化可的松Hydrocortisone外源性潑尼松Prednisone潑尼松龍Prednisolone甲潑尼龍Methylprednisolone倍他米松Betamethasone地塞米松Dexamethasone腎上腺皮質(zhì)激素分類按來源分類前言第8頁,共54頁，2024年2月25日，星期天腎上腺皮質(zhì)激素分類

按合成激素的結構分類人工合成的類似天然的腎上腺糖皮質(zhì)激素氫化可的松（皮質(zhì)醇、可的索）人工合成并改變結構的腎上腺糖皮質(zhì)激素醋酸可的松(cortisoneacetate)

可的松(cortisone,考的松,皮質(zhì)素)

醋酸潑尼松(prednisoneacetate,強的松)

潑尼松龍(prednisolone,強的松龍,氫化潑尼松)

甲基潑尼松龍(methylprednisolone,甲基強的松龍,甲強龍)

曲安西龍(triamcinolone,去炎松)

曲安奈德(triamcinoloneacetonide,曲安縮松)

地塞米松(dexamethasone,氟美松)

倍他米松(betamethasone)

帕拉米松(paramethasone)

氟西奈德(fluocinoloneacetonide,氟輕松,膚輕松)等與糖皮質(zhì)激素受體結合的能力強于天然氫化可的松，如曲安西龍、倍他米松、地塞米松分別較氫化可的松強2、5、7倍前言第9頁,共54頁，2024年2月25日，星期天腎上腺皮質(zhì)激素分類人工合成的腎上腺鹽皮質(zhì)激素醋酸氟氫可的松(fludrocortisoneacetate)

醋酸去氧皮質(zhì)酮(deoxycortoneacetate)

氟氫可的松為氫化可的松的氟化衍生物常用劑量主要為鹽皮質(zhì)激素而無明顯糖皮質(zhì)激素作用抗炎作用為氫化可的松的15倍水鹽代謝作用為氫化可的松的100-125倍前言第10頁,共54頁，2024年2月25日，星期天腎上腺糖皮質(zhì)激素分類按作用持續(xù)時間分類短效藥物氫化可的松和可的松，作用時間為8-12小時中效藥物潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍作用時間為12-36小時長效藥物地塞米松、倍他米松，作用時間為36-54小時按給藥途徑分類口服、注射、吸入、局部外用前言第11頁,共54頁，2024年2月25日，星期天前言第12頁,共54頁，2024年2月25日，星期天糖皮質(zhì)激素類藥物使用禁忌癥4腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物適應證及用法用量3腎上腺糖皮質(zhì)激素的藥理作用2腎上腺糖皮質(zhì)激素的生理作用1Contents糖皮質(zhì)激素應用的不良反應及處理對策5糖皮質(zhì)激素類藥物臨床應用的基本原則6第13頁,共54頁，2024年2月25日，星期天腎上腺糖皮質(zhì)激素的生理作用生理劑量腎上腺糖皮質(zhì)激素維持生命,影響糖、蛋白質(zhì)、脂肪、水、電解質(zhì)等物質(zhì)代謝過程及多種組織器官的功能糖代謝--機體調(diào)節(jié)糖代謝的重要激素之一升高血糖的機制：（開源、節(jié)流）抑制外周組織對葡萄糖的利用增加肝臟葡萄糖異生作用，提供糖異生所需底物促進肝糖原合成，增加肝糖原和肌糖原含量減慢葡萄糖氧化分解過程腎上腺糖皮質(zhì)激素過多可出現(xiàn)類固醇性糖尿病,

缺乏則可發(fā)生低血糖反應第14頁,共54頁，2024年2月25日，星期天腎上腺糖皮質(zhì)激素的生理作用蛋白質(zhì)代謝促進蛋白質(zhì)分解代謝抑制蛋白質(zhì)合成，導致負氮平衡

長期過量的腎上腺糖皮質(zhì)激素可引起嚴重的肌肉萎縮、骨質(zhì)疏松、傷口愈合延緩，影響兒童生長脂肪代謝促進脂肪分解--

直接或通過增強兒茶酚胺和生長激素的脂肪分解增加血中游離脂肪酸含量升高血糖后刺激胰島素分泌，促進脂肪合成，增加體內(nèi)總脂肪量

超生理濃度的腎上腺糖皮質(zhì)激素可改變體脂分布，形成滿月臉和向心性肥胖第15頁,共54頁，2024年2月25日，星期天腎上腺糖皮質(zhì)激素的生理作用水和電解質(zhì)代謝生理濃度促進鈉再吸收和鉀、鈣、磷排泌，有較弱的腎上腺鹽皮質(zhì)激素樣保鈉排鉀作用腎上腺糖皮質(zhì)激素過多時與11

-羥類固醇脫氫酶結合達飽和,故可與鹽皮質(zhì)激素受體結合，促進腎遠曲小管鈉、鉀交換，導致水、鈉潴留和鉀丟失腎上腺糖皮質(zhì)激素過多使組織蛋白質(zhì)分解增強,使鉀從細胞內(nèi)釋出第16頁,共54頁，2024年2月25日，星期天腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物使用禁忌癥4腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物適應證及用法用量3腎上腺糖皮質(zhì)激素的藥理作用2腎上腺糖皮質(zhì)激素的生理作用1Contents糖皮質(zhì)激素應用的不良反應及處理對策5糖皮質(zhì)激素類藥物臨床應用的基本原則6第17頁,共54頁，2024年2月25日，星期天1.允許作用

(permissiveaction)

GCS對有些組織細胞無直接效應，但可給其他激素作用的發(fā)揮創(chuàng)造有利條件；如：增強兒茶酚胺的血管收縮作用；增強胰高血糖素的升血糖作用抗炎作用：對抗各種炎癥（理化、生物、免疫等）減輕炎癥初期的滲出;減輕炎癥后期肉芽生成，防止瘢痕同時可降低機體的防御功能

大劑量或高濃度時產(chǎn)生如下藥理作用。

（相對生理作用劑量）第18頁,共54頁，2024年2月25日，星期天3.免疫抑制作用（裁軍）

抑制巨噬細胞吞噬和處理抗原的作用調(diào)節(jié)淋巴細胞數(shù)量和分布的變化干擾和阻斷淋巴細胞的識別阻礙補體成分附于細胞表面抑制炎癥因子的生成抑制抗體反應治療量-抑制細胞免疫；大劑量-抑制體液免疫。4.抗過敏作用免疫反應可引起肥大細胞脫顆粒而釋放組胺、5-HT等，GC可減少過敏物的釋放。第19頁,共54頁，2024年2月25日，星期天5.抗毒、抗休克作用擴張痙攣收縮的血管，心肌收縮力增加，心輸出量增加;抑制炎性因子產(chǎn)生，降低血管對縮血管物質(zhì)敏感性—擴管，改善微循環(huán);穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子MDF的形成;

MDF可使心肌收縮力下降，心輸出量減少，內(nèi)臟血管收縮提高機體對細菌內(nèi)毒素的耐受力。第20頁,共54頁，2024年2月25日，星期天6.退熱作用穩(wěn)定溶酶體膜、減少內(nèi)源性致熱原的釋放、抑制體溫中樞對致熱原的反應、7.血液與造血系統(tǒng)紅細胞、血紅蛋白增加；血小板增多，提高纖維蛋白原濃度，縮短凝血時間；提高中性白細胞數(shù)量，但其功能下降；LC、嗜酸性粒細胞數(shù)量減少8.中樞神經(jīng)系統(tǒng)：減少腦中GABA的濃度，提高中樞興奮性;9.消化系統(tǒng)：胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促進消化

HD-GCS可誘發(fā)或加重潰瘍10.骨骼：骨質(zhì)脫鈣，骨質(zhì)疏松第21頁,共54頁，2024年2月25日，星期天糖皮質(zhì)激素類藥物使用禁忌癥4腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物適應證及用法用量3腎上腺糖皮質(zhì)激素的藥理作用2腎上腺糖皮質(zhì)激素的生理作用1Contents糖皮質(zhì)激素應用的不良反應及處理對策5糖皮質(zhì)激素類藥物臨床應用的基本原則6第22頁,共54頁，2024年2月25日，星期天替代療法：急慢性腎上腺皮質(zhì)機能減退癥（腎上腺危象）腦垂體前葉機能減退癥腎上腺次全切除

嚴重感染或炎癥（合用足量抗生素）嚴重急性感染，伴毒血癥；防止某些炎癥后遺癥。

腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物適應證使用糖皮質(zhì)激素，給個理由先第23頁,共54頁，2024年2月25日，星期天自身免疫性疾病及過敏性疾?。?/p>

風濕、類風濕性疾病

其他自身免疫性疾病血清熱血管神經(jīng)性水腫過敏性鼻炎、支氣管哮喘

過敏性休克等過敏性疾病第24頁,共54頁，2024年2月25日，星期天抗休克治療：感染中毒性休克（合用足量抗生素），及早、短時、大劑量突擊治療；過敏性休克為次選藥，可與首選藥腎上腺素合用；心源性休克，須結合病因治療；低血容量性休克，補液補電解質(zhì)等效果不佳時，合用超大劑量皮質(zhì)激素

血液?。ㄑ嚎瞥Ｓ盟帲┘绷堋⒃僬?、粒細胞減少癥、血小板減少癥和過敏性紫癜等

局部應用皮膚?。浩ぱ住裾?，肛門瘙癢等眼部疾病：結膜炎、角膜炎、虹膜炎第25頁,共54頁，2024年2月25日，星期天【用法與用量】LD 0.2-0.5mg/kg.d強的松/甲潑尼龍維持/替代治療MD 0.5-1.0mg/kg.d強的松/甲潑尼龍序貫HD 1.0-2.0mg/kg.d強的松/甲潑尼龍疾病活動期IVMP7.5-30mg/kg.d甲潑尼龍 病情危重IVMP適用于：神經(jīng)－精神狼瘡、難治和危重的風濕性疾病、肺出血、嚴重血液病、心肌病變、血管炎、急性腎功能損害等第26頁,共54頁，2024年2月25日，星期天【用法與用量】每日分次服晨頓服；隔日服；正確使用可發(fā)揮療效，濫用帶來危害第27頁,共54頁，2024年2月25日，星期天糖皮質(zhì)激素類藥物使用禁忌癥4腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物適應證及用法用量3腎上腺糖皮質(zhì)激素的藥理作用2腎上腺糖皮質(zhì)激素的生理作用1Contents糖皮質(zhì)激素應用的不良反應及處理對策5糖皮質(zhì)激素類藥物臨床應用的基本原則6第28頁,共54頁，2024年2月25日，星期天腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物使用慎用庫欣綜合征、動脈粥樣硬化、腸道疾病或慢性營養(yǎng)不良患者及手術后患者不宜使用肝功能不全、有血栓形成傾向的患者盡可能不用感染性疾病、心臟病或急性心力衰竭、糖尿病、情緒不穩(wěn)定或有精神病傾向、青光眼、肝功能損害、血脂譜異常癥、高血壓、甲狀腺功能減退癥、重癥肌無力、骨質(zhì)疏松、胃十二指腸潰瘍、腎結石、凝血酶原過少癥以及妊娠、哺乳期婦女應慎用感染性疾患必須與有效的抗生素合用，病毒性感染患者慎用長期使用可抑制兒童生長發(fā)育，故兒童應慎用第29頁,共54頁，2024年2月25日，星期天腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物使用禁忌對腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物過敏者既往或現(xiàn)在患有嚴重精神病、癲癇、活動性消化性潰瘍、新近胃腸吻合術后、骨折、創(chuàng)傷修復期、單純皰疹性角、結膜炎、潰瘍性角膜炎、角膜潰瘍、嚴重高血壓、嚴重糖尿病者應禁用。如必須用腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物才能控制疾病挽救病人生命時，雖然合并上述情況，但也可在積極治療原發(fā)性疾病，嚴密監(jiān)測上述病情變化的同時慎重使用腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物。第30頁,共54頁，2024年2月25日，星期天糖皮質(zhì)激素類藥物使用禁忌癥4腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物適應證及用法用量3腎上腺糖皮質(zhì)激素的藥理作用2腎上腺糖皮質(zhì)激素的生理作用1Contents糖皮質(zhì)激素應用的不良反應及處理對策5糖皮質(zhì)激素類藥物臨床應用的基本原則6第31頁,共54頁，2024年2月25日，星期天GCs副作用的受累器官

腎上腺—萎縮代謝—糖尿病，Cushing’s綜合征，脂代謝異常心血管系統(tǒng)—高血壓、血栓形成、血管炎消化系統(tǒng)—消化性潰瘍，消化道出血，胰腺炎中樞神經(jīng)系統(tǒng)—行為、認知、情緒改變免疫系統(tǒng)—廣泛抑制，潛在病毒激活骨骼肌肉系統(tǒng)—骨質(zhì)疏松和骨壞死，肌肉萎縮，生長停滯腎臟—排鉀、保鈉皮膚—痤瘡、青斑，毛細血管擴張，多毛，傷口愈合延遲眼—青光眼，白內(nèi)障第32頁,共54頁，2024年2月25日，星期天GCs副作用嚴重程度的分類輕度器官受損危及生命皮膚骨質(zhì)疏松、壞死免疫抑制導致感染Cushing’s綜合征高血壓消化道出血精神癥狀糖尿病青光眼第33頁,共54頁，2024年2月25日，星期天抑制成骨細胞的骨鈣蛋白轉錄誘導成骨細胞凋亡增加破骨細胞活性骨質(zhì)疏松、壞死GCs主要副作用的發(fā)生機理(1)—骨骼改變第34頁,共54頁，2024年2月25日，星期天GCs主要副作用的發(fā)生機理(2)—心血管系統(tǒng)鈉潴留，血容量增加血管壁對血管緊張素Ⅱ和兒茶酚胺反應增加高血壓第35頁,共54頁，2024年2月25日，星期天GCs主要副作用的發(fā)生機理(3)—

糖尿病促進肝糖異生蛋白質(zhì)與脂肪分解血糖、血脂升高第36頁,共54頁，2024年2月25日，星期天GCs主要副作用的發(fā)生機理(4)—

免疫抑制淋巴細胞具有GCs高親和力受體GR,GC與GR結合后激活核酸內(nèi)切酶，

DNA斷裂，淋巴細胞溶解廣泛抑制細胞因子和抗體合成嗜酸細胞凋亡第37頁,共54頁，2024年2月25日，星期天GCs主要副作用的發(fā)生機理(5)—消化道出血GCs抑制細胞因子和膠原合成，原有潰瘍不愈、加重;GCs促進胃酸和蛋白酶分泌形成新的潰瘍，可造成大出血第38頁,共54頁，2024年2月25日，星期天GCs引起的副作用與服用劑量的關系

PinarCe等於2006年觀察了33例多發(fā)性硬化的患者，他們在兩年中服用了10g以上的甲潑尼龍，5例（15.5%）發(fā)生了骨壞死。對照組未接受GC的27例MS患者無一例發(fā)生骨壞死。

(EurJNeurology,2006:13(8):857-61)第39頁,共54頁，2024年2月25日，星期天GCs引起的副作用與服用劑量的關系據(jù)英國Panoulas等報告：在400例RA患者中,有高血壓者282例，占70.5%.其中：

281例未曾服用或服用GC少于3個月者，189例（67.3%）患有高血壓。

58例每日服用Prednisolone<7.5mg/日、持續(xù)6個月以上者,41例（70.7%）發(fā)生高血壓；而59例每日服用Prednisolone≥7.5mg/日、持續(xù)6個月以上者50例（84.7%）發(fā)生高血壓。

(Rheumatology,200847(1):72-75)第40頁,共54頁，2024年2月25日，星期天關于噴霧吸入GCs的副作用文獻報告：每日吸入GCs量>1.5mg同樣會出現(xiàn)全身副作用

B.Lipworth,Arch.IntMed,1999第41頁,共54頁，2024年2月25日，星期天糖皮質(zhì)激素類藥物使用禁忌癥4腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物適應證及用法用量3腎上腺糖皮質(zhì)激素的藥理作用2腎上腺糖皮質(zhì)激素的生理作用1Contents糖皮質(zhì)激素應用的不良反應及處理對策5糖皮質(zhì)激素類藥物臨床應用的基本原則6第42頁,共54頁，2024年2月25日，星期天腎上腺皮質(zhì)激素類藥物臨床應用的基本原則

臨床醫(yī)師應根據(jù)不同疾病，按臨床適應證，正確選擇腎上腺皮質(zhì)激素類藥物腎上腺皮質(zhì)激素類藥物的種類通過對腎上腺皮質(zhì)激素的結構改造，而獲得人工合成的腎上腺糖皮質(zhì)激素類或鹽皮質(zhì)激素類藥物。腎上腺糖皮質(zhì)激素類以氫化可的松為代表，主要調(diào)節(jié)糖，蛋白質(zhì)和脂肪代謝，并具有抗炎、免疫抑制等藥理作用；腎上腺鹽皮質(zhì)激素類如去氧皮質(zhì)酮和氟氫可的松則主要影響水、鹽代謝。

第43頁,共54頁，2024年2月25日，星期天腎上腺皮質(zhì)激素類藥物臨床應用的基本原則

應按不同治療目的選擇生理性或藥理性的不同劑量生理劑量腎上腺糖皮質(zhì)激素是維持生命所必需的主要激素之一，對蛋白質(zhì)、糖、脂肪、水、電解質(zhì)代謝及多種組織器官的功能有重要影響；藥理劑量腎上腺糖皮質(zhì)激素具有抗炎、抗過敏和免疫抑制等藥理作用，臨床應用劑量范圍很寬.第44頁,共54頁，2024年2月25日，星期天

腎上腺皮質(zhì)激素類藥物臨床應用的基本原則腎上腺皮質(zhì)激素類藥物的給藥途徑全身用藥(口服、注射)局部用藥治療皮膚、眼、耳、鼻、喉、呼吸道等疾病，應根據(jù)疾病種類及病情輕重程度選擇不同的給藥途徑根據(jù)病情變化適時改換給藥途徑第45頁,共54頁，2024年2月25日，星期天

腎上腺皮質(zhì)激素類藥物臨床應用的基本原則腎上腺皮質(zhì)激素類藥物的不良反應應用生理劑量作為替代治療時，無明顯不良反應；應用藥理劑量時，不良反應多與療程、劑量、用藥種類、用法及給藥途徑等有密切關系。

應注意藥理劑量的不良反應第46頁,共54頁，2024年2月25日，星期天

腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物使用注意事項劑量從足量開始長期使用后撤、停時逐漸減量長期用藥應尋找最適合的最小維持量出現(xiàn)反跳現(xiàn)象應及時處理密切監(jiān)測腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物的不良反應第47頁,共54頁，2024年2月25日，星期天避免GCs副作用的原則嚴格掌握適應證和禁忌癥患者已存在與GCs副作用相關的疾病時，慎重衡量應用GCs的利弊在保證療效的前提下，盡量減少GCs的用量與使用時間采用預防GCs副作用的措施注意補鉀、補鈣或使用雙膦酸鹽抗酸藥或質(zhì)子泵抑制劑合理膳食避免與肝素、NSAID類藥同時應用戒煙、酒一旦發(fā)生嚴重副作用，及時減、停GCs第48頁,共54頁，2024年2月25日，星期天腎上