瘙癢的病理生理與臨床

關于瘙癢的病理生理與臨床瘙癢的概念瘙癢不是一種疾病，它是炎癥性皮膚病的主要癥狀，它是病人的主觀感覺，因此很難予準確的定義；瘙癢可一般定義為：一種可以引起搔抓愿望的感覺；瘙抓是人們對寄生蟲、昆蟲和其它剌激物對皮膚剌激的首發(fā)防防御反應第2頁,共65頁，2024年2月25日，星期天瘙癢有點象疼痛，它與疼痛有很多共同的分子和神經生理學機制，目前關于瘙癢的研究多來自于對疼痛的研究；瘙癢又與疼痛不完全一樣，它可使病人極端地痛苦，以至可產生自殺的念頭；瘙癢的概念第3頁,共65頁，2024年2月25日，星期天瘙癢的類型引起瘙癢的剌激可產生二種不同的反應：自發(fā)性瘙癢（SpontaneousItch）可能由快傳導纖維（deltafibers）傳導：

瘙癢只短暫地局限在受剌激的局部，剌激消失后瘙癢很快消失；癢性皮膚(ItchSkin)可能由慢傳導纖維（Cfibers）傳導：

瘙癢彌漫地發(fā)生在剌激位點周圍較大的區(qū)域，且持續(xù)時間較長;第4頁,共65頁，2024年2月25日，星期天瘙癢的神經傳導途徑癢的受體：為位于表真皮交界處的游離(無髓鞘)神經未梢（即“初級神經元”，呈網絡狀分布），瘙癢的神經傳導途徑：可能與疼痛通過共同神經通路傳導；局部的”瘙癢剌激”作用于局部的”癢受體”

通過觸突的連接

將剌激信號傳導至來自脊髓后角細胞的次級神經元

外側脊丘索對側丘腦皮質產生癢覺；第5頁,共65頁，2024年2月25日，星期天與瘙癢有關的化學介質產生瘙癢的剌激與局部的癢受體（游離神經未梢）的聯(lián)系是一組具生物學活性的化學介質；與瘙癢有關的化學介質可分為：中樞性的化學介質；外周性的化學介質；第6頁,共65頁，2024年2月25日，星期天與瘙癢有關的化學介質組胺組胺是一種可以引起皮膚瘙癢的介質；低濃度的組胺作用于表真皮連接處可引起瘙癢；在較深的皮內注射組胺卻能引起疼痛；組胺在肥大細胞中合成并貯存在肥大細胞的顆粒中，當受到某種剌激后（免疫性或非免疫性），脫顆粒，釋放組胺；第7頁,共65頁，2024年2月25日，星期天與瘙癢有關的化學介質各種肽類的內切酶（endopeptidases，又稱”內肽酶”）胰酶、木瓜蛋白酶（papain）:剌入皮膚可以在局部引起劇癢的黎豆菜毛（cowage）的花蕊中的主要活性成分，又稱黎豆素； 這類內肽酶作用于蛋白質后所產生的肽類物質是重要的瘙癢介質第8頁,共65頁，2024年2月25日，星期天與瘙癢有關的化學介質各種生物胺類和激酶血液中的復合胺（serotonin）如5－羥色胺；血管舒緩肽（bradykinin）；胰激肽（kallidin）；激肽釋放酶（kallikrein）；第9頁,共65頁，2024年2月25日，星期天與瘙癢有關的化學介質無髓鞘神經纖維受剌激后釋放的多肽P物質 在貓和鼠的傳入神經元支配的皮膚中發(fā)現(xiàn)的十一肽，注入人類皮膚可在某些個體通過導致局部組胺的釋放引起瘙癢；血管活性腸肽這些多肽本身不至癢，但能加重已有的瘙癢；第10頁,共65頁，2024年2月25日，星期天與瘙癢有關的化學介質嗎啡既是中樞性的瘙癢介質，又是外周性的瘙癢介質；小劑量的皮內注射嗎啡可以致癢，其致癢作用與前列腺素及肥大細胞脫顆粒無關；硬膜外小劑量注射嗎啡可產生節(jié)段性的瘙癢，說明它既作用于脊神經根（dorsalrootganglia），也作用于脊髓；用鴉片拮抗劑”納酪酮”（naloxone）可以緩介膽汁郁積性瘙癢是嗎啡作為瘙癢介質的佐證；第11頁,共65頁，2024年2月25日，星期天與瘙癢有關的化學介質前列腺素及其相關物質各種炎癥性皮膚病常與花生四烯酸的代謝產物有關，其中最重要的是前列腺素、數(shù)種單羥脂肪酸（多形核白細胞趨化因子）及白三烯有關；前列腺素E1（PGE1）本身并不引起瘙癢，但可降低皮膚對（可達50％）組胺、木瓜蛋白酶所致瘙癢的閾值；單羥脂肪酸（多形核白細胞趨化因子）及白三烯可能會增加其它炎癥介質的致癢作用？第12頁,共65頁，2024年2月25日，星期天

瘙癢介質的產生及其作用癢剌激

肥大細胞角質形成細胞、肥大細胞、白細胞多肽酶激活釋放組胺生物合成前列腺素導致肽類釋放

＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿

＋前列腺素＋

外周鴉片樣肽類

癢感受體

中樞神經系統(tǒng)的鴉片樣肽類

搔抓反射癢覺第13頁,共65頁，2024年2月25日，星期天瘙癢的中心機理要解釋瘙癢必須回答以下幾個問題：為什么瘙癢只發(fā)生在皮膚，而不是深部的組織？皮膚有其獨特的神經機制：皮膚可以非常準確地對有關剌激定位；為什么沒有發(fā)現(xiàn)瘙癢神經纖維？瘙癢神經纖維可能根本不存在；第14頁,共65頁，2024年2月25日，星期天瘙癢的中心機理為什么瘙癢需要C纖維的存在？C纖維有A纖維沒有的特殊的性質，它可以放大輸入到中樞的剌激；第15頁,共65頁，2024年2月25日，星期天在疾病狀態(tài)下的瘙癢環(huán)境和一些局部因素可以極大地影響皮膚對瘙癢剌激的反應中毒性甲狀腺炎時，皮膚局部的溫度稍有一點升高就可能明顯地加重病人的瘙癢；洗澡太多或氣候濕度太低誘發(fā)的皮膚干燥也可引起瘙癢；第16頁,共65頁，2024年2月25日，星期天慢性腎病時的瘙癢

瘙癢是血透的腎病病人的常見癥狀；單用氮質血癥不能解釋；病人的皮膚常表現(xiàn)為極干燥，但用潤膚劑又不能明顯減輕病人的瘙癢；透析可能使病人瘙癢暫時緩解，說明有瘙癢介質被清除；血清尿素氮及肌酐水平與瘙癢無相關性；第17頁,共65頁，2024年2月25日，星期天慢性腎病時的瘙癢病人皮膚中的肥大細胞密度增加；病人對組胺的致癢勝任作用的敏感度增加；血透繼發(fā)性的甲旁亢有時可加重病人的瘙癢，切除甲狀旁腺后瘙癢可明顯減輕；腎病時瘙癢的其它原因：皮膚中的VitA濃度增加；胃腸道釋放的某些瘙癢介質；第18頁,共65頁，2024年2月25日，星期天膽汁郁積引起的瘙癢與病人血漿中高膽鹽水平相關；病人的瘙癢輕重與血漿膽鹽濃度并不成正比；研究認為病人的瘙癢可能不是膽鹽本身的作用，而是膽鹽誘導的其它瘙癢介質的作用，確切的機理尚不清楚；第19頁,共65頁，2024年2月25日，星期天缺鐵性瘙癢缺鐵性瘙癢的發(fā)病機理尚不明；缺鐵性瘙癢病人皮膚局部未發(fā)現(xiàn)有異常；缺鐵應是不明原因皮膚瘙癢的考慮因素之一；第20頁,共65頁，2024年2月25日，星期天內分泌疾病時的瘙癢皮膚瘙癢應考慮的內分泌疾病有：中毒性甲狀腺炎；甲減；糖尿??；女性絕經后；第21頁,共65頁，2024年2月25日，星期天

瘙癢－

常是惡性腫瘤病人的臨床表現(xiàn)常伴有瘙癢的惡性腫瘤有：何杰金氏??；紅血球增多癥；蕈樣肉芽腫；淋巴瘤；腦腫瘤等；第22頁,共65頁，2024年2月25日，星期天水瘙癢有人認為是水源性蕁麻疹的一種異型；發(fā)病機理不明；發(fā)病與所接水的溫度無關；皮膚無皮損（風團）可見；約有1／3的病人有家屬史，常見有干皮病的老年人；發(fā)作時（或用水做激發(fā)試驗）病人的血清中及皮膚中的組胺可升高；注意病人有無血液病，如紅細胞增生癥等第23頁,共65頁，2024年2月25日，星期天老年性皮膚瘙癢七十歲以上的老年人至少50％有不同程度的皮膚瘙癢；女性病人的瘙癢與絕經后的瘙癢難以鑒別；有瘙癢的老年病人應注意檢查有無瘙癢性老年皮膚病如扁平苔蘚、濕疹、疥瘡、大皰性類天皰瘡。還應排除有無與瘙癢有關的內臟疾病如糖尿病、腫瘤等；第24頁,共65頁，2024年2月25日，星期天

瘙癢－

精神病的一種臨床表現(xiàn)寄生蟲恐怖癥（parasitophobia）是最典型的病例；診斷要依賴于排除法；第25頁,共65頁，2024年2月25日，星期天異位性皮炎中的瘙癢干皮??；皮損局部急性、慢性炎癥的變化；苔蘚化皮損局部的感覺神經未梢增多；皮損局部的肥大細胞密度增加；第26頁,共65頁，2024年2月25日，星期天引起瘙癢的其它重要原因HIV的感染常伴有嚴重的皮膚瘙癢，應考慮以下病因：疥瘡；皮膚真菌感染；重癥脂溢性皮炎；可引起瘙癢的全身疾病，如肝、腎功能的異常等；第27頁,共65頁，2024年2月25日，星期天全身瘙癢所需的有關檢查全面的體格檢查是必要的注意外周血象，必要時做骨髓檢查；注意大便常規(guī)中的寄生蟲；注意盆腔和直腸，有時內窺鐿是必要的；注意甲狀腺功能；注意肝腎功能；瘙癢外皮損活檢時不要忘記免疫熒光檢查；要仔細問病史特另注意藥物過敏史；第28頁,共65頁，2024年2月25日，星期天瘙癢的治療原則

區(qū)分病人的瘙癢是由皮膚病引起的還是其它內科疾病引起的（即瘙癢是否伴有皮疹）是治療瘙癢前必須做的第一步；第29頁,共65頁，2024年2月25日，星期天瘙癢的治療原則詳細詢問病史可能為病因的尋找提供線索；仔細檢查全身皮膚（應包括頭皮和口腔粘膜）可能會發(fā)現(xiàn)與瘙癢有關的特異皮損；老年瘙癢患者有潛在的內因可能性較大；是否影響睡眠是判斷瘙癢嚴重性的好方法；第30頁,共65頁，2024年2月25日，星期天引起瘙癢的重要病因第31頁,共65頁，2024年2月25日，星期天伴有皮膚病的瘙癢的治療引起瘙癢的皮膚病很多，常見的瘙癢原因有：干皮病（如異位性皮炎）皮損局部的炎癥（如各種感染性或非感染性皮炎、濕疹、癢疹等）局部皮膚溫度的升高（各種皮炎時）皮損局部有組胺等瘙癢介質的釋放（如蕁麻疹）第32頁,共65頁，2024年2月25日，星期天伴有皮膚病的瘙癢的治療針對以上各種病因：避免皮膚升溫（不用熱水洗澡、少穿衣等）；避免皮膚干燥（減少日曬、避免干燥的環(huán)境和潤膚劑的應用）；避名接觸有剌激的物質（肥皂、去污劑等）；第33頁,共65頁，2024年2月25日，星期天伴有皮膚病的瘙癢的治療外用藥的治療潤膚劑：有保濕作用，表皮失水增加會誘發(fā)干皮征使瘙癢加重；潤膚劑＋清涼劑（如1％的薄荷＿注意過敏、酚、等）；5％的多慮平霜；艾洛松等外用激素；第34頁,共65頁，2024年2月25日，星期天伴有皮膚病的瘙癢的治療內服藥的治療抗組胺藥的應用；注意應用有抗組胺以外其它瘙癢介質（如前列腺素）的抗組胺藥（如氯雷他丁，多慮平等）；鴉片拮抗劑（如納酪酮）；血液中的復合胺如5－羥色胺的拮抗劑（昂旦司瓊ondansetron）；第35頁,共65頁，2024年2月25日，星期天伴有皮膚病的瘙癢的治療物理治療有時對皮膚病的瘙癢也可考慮，包括：UVBPUVA第36頁,共65頁，2024年2月25日，星期天在抗瘙癢治療中抗組胺的應用第37頁,共65頁，2024年2月25日，星期天臨床上如何正確選擇

抗組胺藥根據臨床疾病選擇用藥；用藥物化學的知識指導用藥；以藥效動力學指導合理用藥；從抗組胺藥的副作用考慮,選擇用藥；注意禁忌征：注意藥物的代謝途徑；從藥物的相互作用的理論指導合理用藥；第38頁,共65頁，2024年2月25日，星期天用藥物化學的知識指導用藥不宜合并使用的幾種情況1.一種藥和它的衍生物

(或光學異構體)氯雷他定+氮他定阿化斯丁(新敏樂)+曲普立定(克敏)氯苯那敏(撲爾敏)+右旋氯苯那敏氯雷他定賽庚定第39頁,共65頁，2024年2月25日，星期天用藥物化學的知識指導用藥2.基本化學結構相似的抗組胺藥氯雷他定+賽庚定氯雷他定+特非那丁(或息斯敏)西替利嗪+羥嗪(或去氯羥嗪)玻麗瑪朗+非那更氯雷他定賽庚定第40頁,共65頁，2024年2月25日，星期天以藥效動力學指導合理用藥機制:H1受體拮抗劑普遍存在的問題: 1.適應癥不妥,用于非組胺介導的疾病

2.H1受體拮抗劑的局限性和期望值過高的矛盾第41頁,共65頁，2024年2月25日，星期天以藥效動力學指導合理用藥評價要點

1.H1受體選擇性

2.除了拮抗H1受體外,可能存在其它機制

?膜保護作用:氯雷他定,酮替芬

?抑制粘附分子的表達:氯雷他定

?抑制嗜酸性粒細胞的趨化:氯雷他定,西替利嗪 第42頁,共65頁，2024年2月25日，星期天用藥代動力學的原理指導臨床用藥1.起效時間達峰時間起效時間取決于藥物與H1受體的結合速率維持時間取決于藥物與H1受體的解離速率2.藥物在肝臟的代謝,代謝酶,代謝產物,代謝物的藥理活性及其藥代動力學3.藥物的排泄第43頁,共65頁，2024年2月25日，星期天用藥代動力學的原理指導臨床用藥4.藥物的清除半衰期(T1/2b)第44頁,共65頁，2024年2月25日，星期天用藥代動力學的原理指導臨床用藥5.研究藥物清除半衰期的意義決定投藥間隔給藥方法藥物蓄積藥物的相互作用第45頁,共65頁，2024年2月25日，星期天從抗組胺藥的副作用考慮,選擇用藥常見的副作用有

1、中樞抑制

2、抗膽堿作用

3、體重增加

4、對孕婦的危害性（致畸作用）

第46頁,共65頁，2024年2月25日，星期天抗組胺藥的對孕婦的危害性B類氯雷他定、右氯苯那敏阿扎他定、撲爾敏苯溴那敏、賽庚啶茶苯海明、苯海拉明賽克利嗪、多西那敏氯馬斯丁、曲普利嗪第47頁,共65頁，2024年2月25日，星期天抗組胺藥的對孕婦的危害性C類：安泰樂、布克利嗪、異丙嗪、氯苯甲嗪、異丁嗪（阿利嗎嗪）、苯托沙敏、特非那丁、新安替根、右溴苯那敏第48頁,共65頁，2024年2月25日，星期天5、心臟毒性過量服用肝功能不良 血藥濃度升高 阻滯心臟鉀離子通道藥物相互作用(氯雷它定不阻滯K+通道)尖端扭轉性室速 QT時間延長心室復極延緩（TDP）致死性室性心律失常

死亡抗組胺藥的常見副作用第49頁,共65頁，2024年2月25日，星期天從藥物的相互作用的理論指導合理用藥1、某些抗組胺藥（阿司米唑、特非那?。┩ㄟ^藥物代謝酶（CYP－4503A4）代謝；2、某些藥物如唑類抗真菌藥（酮康唑）及大環(huán)內酯類抗生素（如紅霉素）可抑制上述的CYP－4503A4；3、合并應用后使特非那丁或阿司米唑血藥濃度上升；

CYP－4503A44、氯雷他定可通過 兩條途徑代謝；

CYP－4502D6第50頁,共65頁，2024年2月25日，星期天從藥物的相互作用的理論指導合理用藥5、單純抑制CYP－4503A4的藥物不足以使氯雷他定血藥濃度升高；6、但如再同時合并抑制CYP－4502D6如西咪替丁，則氯雷他定血藥濃度可升高第51頁,共65頁，2024年2月25日，星期天從藥物的相互作用的理論指導合理用藥研究證明:氯雷它定與紅霉素,酮康唑(CYP--4503A4)及西咪替丁(CYP--4502D6)聯(lián)合應用,雖然血藥濃度升高，但并未發(fā)現(xiàn)心電圖QTc間期延長.第52頁,共65頁，2024年2月25日，星期天氯雷他定的特點新型、長效，選擇性外周H1受體拮抗劑；對腎上腺能受體和乙酰膽堿受體無作用；對不同化學介質有強抑制作用，如對5－羥色胺、慢反應物質、白三烯的抑制作用是阿斯咪唑的5－10倍，阻抑風團作用尤為明顯；穩(wěn)定肥大細胞膜，抑制嗜酸細胞趨化因子；抑制白細胞介素IL－8、IL－6的產生和白三烯的形成；第53頁,共65頁，2024年2月25日，星期天氯雷他定的特點主要的代謝產物去羥甲基乙氧基氯雷他定作用強度是母藥的4倍，其清除半衰期為7－24小時（氯雷他定為8－11小時）；無嗜睡作用，無心臟毒性；不加強酒精和苯二氮卓類藥的作用；與紅霉素、咪唑類藥物及經P450-3A4酶代謝的其它藥物無配伍禁忌；對＜2歲及早孕的危害性FDA定為B級；第54頁,共65頁，2024年2月25日，星期天

安全性高，病人依從性好；適用于兒童，＞2歲兒童，體重

15kg，每天用5mg；適用于老年人和需要長時間服用抗組胺藥物者氯雷他定在全球已有100億個治療日的安全使用經驗氯雷他定是全球銷量占首位的抗過敏藥

氯雷他定的特點第55頁,共65頁，2024年2月25日，星期天藥物對孕婦危害性分級

FDAA級：在婦女控制對照研究中，未發(fā)現(xiàn)藥物對妊娠初期、中期和后期的胎兒有危險，對胎兒傷害所可能性極?。籅級：在婦女控制對照研究中，未發(fā)現(xiàn)藥物對妊娠初期、中期和后期的胎兒有危險，對胎兒的傷害證據