替羅非班-誘導性血小板減少癥

左主干病變PCI術后替羅非班誘導性血小板減少癥的抗栓治療摘要67歲男性因反復心絞痛發(fā)作行冠脈造影術及進一步的冠脈支架植入術。術中見左主干合并右冠狀動脈雙支病變，于LMT-LAD、RCA各植入一枚藥物洗脫支架，為充分抗栓治療，預防支架內(nèi)血栓形成，術中、術后均應用替羅非班抗血小板治療。術后患者出現(xiàn)血小板極重度減低，診斷替羅非班誘導性血小板減少癥〔tirofiban-inducedthrombocytopenia，TIT〕。發(fā)現(xiàn)血小板極重度減少后立即停用一切抗栓藥物，監(jiān)測血小板計數(shù)及功能，逐步給予替格瑞洛、阿司匹林抗血小板治療，患者未發(fā)生支架內(nèi)血栓，亦未出現(xiàn)重度出血并發(fā)癥。停藥第19天，門診復查血小板計數(shù)無下降，血小板聚集功能恢復正常。本研究報道了一例較為少見的左主干病變PCI術后出現(xiàn)替羅非班誘導性血小板減少癥患者，以及其成功抗栓治療策略。介紹血小板在急性冠脈綜合征〔acutecoronarysyndromes，ACS〕的發(fā)病過程中起到重要作用，抗血小板治療是冠心病治療的基石。血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑替羅非班，因其平安、有效的抗血小板作用，在急性冠狀動脈綜合征及PCI術，尤其是在冠脈病變復雜的PCI術中應用廣泛[1-2]。替羅非班誘發(fā)血小板減少癥的發(fā)生率為1.9%，其中重度達0.5%[3]，合并左主干病變的發(fā)生率更低，但一旦發(fā)生，有較高出血風險的同時，嚴重影響抗栓藥物的應用，增加支架內(nèi)血栓形成的風險，嚴重者甚至危及生命。因此，這類患者的抗栓治療成為關鍵。但目前國內(nèi)外尚未有明確的指南可用于指導治療。病例報道67歲男性患者，因“活動后胸悶、胸痛3月，下頜部疼痛1個半月”入院。3月前因“活動后胸悶、胸痛2天”就診于當?shù)蒯t(yī)院。行動態(tài)心電圖檢查〔Holter〕示間歇性II、III、aVF、V5-V6導聯(lián)ST段抬高，最大抬高0.5mv，I、aVL、V1-V4導聯(lián)ST段下移，每次持續(xù)3分鐘左右；心肌標志物正常；診斷為冠心病、不穩(wěn)定型心絞痛，給予冠心病二級預防藥物〔含有阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素，低分子肝素具體種類不詳〕治療，病癥略緩解。1個半月前出現(xiàn)下頜部疼痛，發(fā)作無規(guī)律，就診于本院。既往無高血壓病、糖尿病、血液系統(tǒng)疾病。體格檢查未見明顯異常。CK、CK-MB、hs-cTnI、血紅蛋白、血小板正常；心電圖大致正常；冠脈造影術提示左主干口部及體部50-80%狹窄；前降支6#30-50%狹窄，7#60#狹窄；LCX：口部50%狹窄，11#末、OM支開口60-70%狹窄；RCA：2#末75%狹窄，近端內(nèi)膜不整，30-40%狹窄，于RCA2#末植入FB23.5×23mm支架一枚、LMT-LAD植入FB23.5×29mm支架一枚〔圖1〕。術中應用普通肝素抗凝、替羅非班強化抗血小板聚集，術后繼續(xù)替羅非班泵入。應用替羅非班后1小時患者逐漸出現(xiàn)右前臂皮下血腫、青紫，應用替羅非班后6小時上癥加重，出現(xiàn)右前臂瘀斑、頸部瘀斑〔圖2〕，急查血常規(guī)提示PLT2.00×109/L，立即停用一切抗栓藥物〔替羅非班、依諾肝素、阿司匹林、氯吡格雷〕，同時給予卡絡磺鈉止血，緊急輸注血小板1治療量，右前臂皮下血腫、青紫、瘀斑、頸部瘀斑面積未再擴大。停用替羅非班后9小時、17小時復查血小板計數(shù)分別為42.50×109/L、34.00×109/L，血紅蛋白分別為118.00g/L、111.00g/L。停藥第2天復查血小板計數(shù)37.20×109/L，給予替格瑞洛抗血小板聚集預防支架內(nèi)血栓形成，同時患者出現(xiàn)黑便，便潛血〔+〕，查體未見明顯陽性體征，生命體征平穩(wěn)，血紅蛋白113.00g/L，給予禁食水、抑酸、補液等對癥支持治療。停藥第3天復查便潛血〔-〕，血紅蛋白122.00g/L，復查血小板計數(shù)31.00×109/L。屢次復查血紅蛋白無明顯變化，血小板計數(shù)逐漸升至正常范圍，血小板聚集功能：AA血小板最大聚集率〔AA-MAR〕28.8%，ADP血小板最大聚集率〔ADP-MAR〕37.4%，聯(lián)合應用阿司匹林抗血小板聚集，患者未再出現(xiàn)皮膚黏膜等出血表現(xiàn)，復查血小板計數(shù)146.00×109/L，AA-MAR32.2%，ADP-MAR41.4%〔圖3〕，順利出院。停藥第19天，門診復查血小板計數(shù)327.00×109/L，AA-MAR30.2%，ADP-MAR31.3%，繼續(xù)阿司匹林、替格瑞洛雙聯(lián)抗血小板聚集。圖1應用替羅非班后6小時停用替羅非班第6天圖2患者應用替羅非班后1小時開始逐漸出現(xiàn)右前臂皮下血腫、青紫，應用替羅非班后6小時上癥加重，出現(xiàn)右前臂瘀斑、頸部瘀斑。經(jīng)治療，患者病情好轉(zhuǎn)，患者未再出現(xiàn)皮膚黏膜等出血表現(xiàn)。圖3血小板計數(shù)變化情況圖注：停用替羅非班第2天應用替格瑞洛，第7天聯(lián)合應用阿司匹林腸溶片。討論支架內(nèi)血栓形成是PCI術后嚴重的并發(fā)癥之一，死亡率高，嚴重影響患者預后。支架內(nèi)血栓形成受多種因素影響，包括支架因素〔如支架長度過長、支架貼壁不良、支架擴張不全、多個支架串聯(lián)植入、支架植入后剩余狹窄〕，內(nèi)皮愈合情況〔與DES、BES有關〕，抗凝不充分，患者因素〔如患有糖尿病、心衰、高凝狀態(tài)等〕。金屬裸支架血栓形成發(fā)生率為0.5-1%，藥物洗脫支架血栓形成發(fā)生率為1-3.1%[4]。故PCI術后需充分抗栓治療，以預防支架內(nèi)血栓形成。本例患者左主干合并右冠狀動脈雙支病變，PCI術中植入兩枚藥物洗脫支架，需充分抗栓治療。常用的抗栓藥物有TXA2抑制劑〔阿司匹林〕、P2Y12受體拮抗劑〔如氯吡格雷、替格瑞洛〕、糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑〔如替羅非班〕、肝素等，但這些藥物均可引起血小板減少癥〔TP〕，嚴重影響抗栓藥物，尤其是抗血小板聚集藥物的繼續(xù)應用。TP患者雖然血小板計數(shù)減少，但血小板體積增大，根據(jù)血小板質(zhì)量=血小板計數(shù)×血小板體積，由此可推斷體積增大的血小板可保證血小板功能，促進血栓形成，防止出血。此外，TP患者的血小板顆粒〔PMPs〕會增加，PMPs參與止血，在血栓形成過程中起重要作用[5]，這說明TP患者的血小板計數(shù)減少的同時，血小板功能未必嚴重降低。故對于患有TP的冠心病患者，尤其是PCI術后的患者仍需抗栓治療。但對于冠心病合并血小板減少癥，目前國內(nèi)外尚未有明確的指南能夠指導治療。本例患者3個月前外院有抗栓藥物應用史。我院術前應用阿司匹林腸溶片、氯吡格雷片抗血小板聚集，依諾肝素抗凝，術中應用替羅非班抗血小板聚集，術后繼續(xù)替羅非班泵入。術后出現(xiàn)血小板極重度減少，既往無血液系統(tǒng)疾病，考慮藥物性血小板減少癥可能性大。阿司匹林腸溶片、氯吡格雷片抗血小板聚集導致血小板減少癥較為少見。本例患者血小板極重度減少后立即停用所有抗栓藥物。血小板上升后逐步加用替格瑞洛片、阿司匹林腸溶片，未再出現(xiàn)血小板減少。術后雖未再應用氯吡格雷，但該藥與替格瑞洛均為P2Y12受體拮抗劑，故考慮血小板減低與P2Y12受體拮抗劑〔替格瑞洛片、氯吡格雷片〕及阿司匹林無關。肝素誘導性血小板減少癥〔HIT〕發(fā)生率為0.1%5%，與性別、肝素的種類、用量、暴露時間有關，此外肝素的分子量越大，HIT的發(fā)生風險可能越高，普通肝素的發(fā)生率可高達低分子肝素的10倍左右[6-7]。HIT分為速發(fā)型、經(jīng)典型、遲發(fā)型，其中速發(fā)型約占HIT的30%，多有近期肝素應用史，而再次應用時出現(xiàn)，多發(fā)生在應用后2天內(nèi)，血小板計數(shù)多為輕微減低，低于100×109/L者罕見，多不影響抗栓藥物的繼續(xù)應用。本例患者首次應用低分子肝素〔具體種類不詳〕3個月后，再次應用〔依諾肝素〕第2天發(fā)生血小板減少，應注意HIT速發(fā)型。但本例患者血小板重度減少〔PLT最低達2×109/L〕，HIT診斷4Ts評分〔參見表1〕僅為2分，肝素誘導性血小板減少癥可能性小。表14Ts評分注：評分低于3分的患者患HIT的可能性低于3％，評分介于6至8分的患者患HIT的可能性為39％至76％，評分4分或5分的患者患病的可能性處于兩者之間替羅非班誘導性血小板減少癥〔TIT〕發(fā)生率為1.9%，其中重度達0.5%[3]，在首次應用藥物后數(shù)分鐘至數(shù)小時即可發(fā)生，首次用藥后14小時或710天內(nèi)出現(xiàn)嚴重的血小板減少者較為多見，停藥后血小板計數(shù)可迅速恢復正常。目前臨床診斷多依賴于近期藥物應用史及停藥反響，多因用藥后出現(xiàn)出血表現(xiàn)而被發(fā)現(xiàn)，藥物依賴性抗血小板抗體的檢測可能有助于確診[8]。本例患者無血液系統(tǒng)疾病病史，在應用替羅非班后1小時左右出現(xiàn)出血表現(xiàn)，6小時時血小板計數(shù)由182.00×109/L迅速減少至2.00×109/L，停藥第5天恢復正常，考慮替羅非班誘導性血小板減少癥可能性大。替羅非班為血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，具有有效的可逆性的抗血小板作用，在急性冠狀動脈綜合征及PCI術，尤其是在冠脈病變復雜的PCI術中應用廣泛[1-2]。替羅非班通過特異性地抑制糖蛋白IIb/IIIa起到抗血小板聚集作用。IIb/IIIa本質(zhì)為一種跨膜蛋白，是血小板膜上含量最豐富的整合素，在動脈血栓的形成中起關鍵作用。當各種原因?qū)е卵軆?nèi)皮損傷時，血小板粘附于血管破損處后，可活化IIb/IIIa，血小板膜上活化的IIb/IIIa通過結合纖維蛋白原γ鏈C片段的HHLGGAKQAGV序列和α鏈的RGD序列，連接相鄰的血小板，使血小板聚集成團，促進血栓形成。替羅非班為RGD樣肽，可以與整合素IIb/IIIa的誘導配體結合形成復合物，使IIb/IIIa誘導配體構象發(fā)生改變，起到抗血小板聚集的作用，從而抑制血栓形成。與此同時，可導致血小板消耗性減少，嚴重者可誘發(fā)血小板減少癥[9]。TIT的發(fā)生率不高，合并左主干病變的發(fā)生率更低，但一旦發(fā)生，有較高出血風險的同時，嚴重影響抗栓藥物的應用，增加支架內(nèi)血栓形成的風險，嚴重者甚至危及生命。因此，這類患者的抗栓治療成為關鍵。在左主干病變PCI術后替羅非班誘導性血小板減少癥患者的抗栓治療過程中需同時關注血小板數(shù)量與功能，甚至血小板功能比血小板計數(shù)在決定抗血小板聚集藥物的應用中更為重要[10]。一般地，血小板計數(shù)低于30×109/L時，為抗血小板聚集治療的禁忌。當血小板計數(shù)高于30×109/L，且無活動性出現(xiàn)時，結合血小板聚集功能監(jiān)測，可考慮應用抗血小板聚集藥物。在本例患者的治療過程中，血小板計數(shù)降至2×109/L未出現(xiàn)嚴重的出血并發(fā)癥，主要原因在于立即停用所有抗栓藥物，迅速輸注血小板；同時未出現(xiàn)支架內(nèi)血栓形成，原因為密切監(jiān)測血小板計數(shù)及功能，待血小板計數(shù)及功能恢復后，逐步加用替格瑞洛、阿司匹林抗血小板聚集。停用替羅非班第2天，血小板計數(shù)穩(wěn)定于30.00×109/L以上，單用替格瑞洛抗血小板聚集，同時患者出現(xiàn)黑便，便潛血陽性，但查體未見明顯陽性體征，生命體征平穩(wěn)，血紅蛋白113g/L，給予禁食水、抑酸、止血、補液等對癥支持治療，患者未出現(xiàn)消化道出血加重，同時亦未出現(xiàn)支架內(nèi)血栓，分析原因在于：1〕同時積極治療消化道出血；2〕血小板數(shù)量過少，血栓形成困難；3〕替格瑞洛為第三代P2Y12受體拮抗劑，在抑制ADP受體的同時可抑制TXA2[11]，提示有弱的類阿司匹林作用，可雙通路起到抗血小板聚集作用。停用替羅非班第6天，血小板計數(shù)達89.00×109/L時，監(jiān)測血小板聚集功能，AA血小板最大聚集率〔AA-MAR〕20.6%，ADP血小板最大聚集率〔ADP-MAR〕25.0%，此時雖然血小板計數(shù)恢復，但血小板聚集功能提示出血風險高，不宜聯(lián)合應用阿司匹林加大抗血小板聚集力度。停藥第7天，血小板計數(shù)達130.00×109/L，AA-MAR28.8%，ADP-MAR37.4%，提示血小板計數(shù)恢復的同時，血小板聚集功能漸恢復，聯(lián)合應用阿司匹林雙聯(lián)抗血小板聚集，患者未再發(fā)生出血并發(fā)癥，亦未出現(xiàn)支架內(nèi)血栓形成。停藥第8天血小板計數(shù)146.00×109/L，AA-MAR32.2%，ADP-MAR41.4%，順利出院。停藥第19天，門診復查血小板計數(shù)327.00×109/L，AA-MAR30.2%，ADP-MAR31.3%，繼續(xù)阿司匹林、替格瑞洛雙聯(lián)抗血小板聚集。TIT的冠心病患者有極大出血風險的同時，嚴重影響抗栓藥物的應用，增加支架內(nèi)血栓形成的風險，嚴重者甚至危及生命。因此，臨床醫(yī)師們必須足夠重視，在應用替羅非班后密切監(jiān)測血小板計數(shù)能夠有效、及時的發(fā)現(xiàn)血小板減少癥，一旦發(fā)現(xiàn)血小板減少應該立即停用替羅非班等所有抗栓藥物，多數(shù)患者的血小板可在短期內(nèi)恢復正常，同時密切監(jiān)測血小板計數(shù)及功能，適時應用抗血小板聚集藥物，可有效防止支架內(nèi)血栓形成，改善患者預后。參考文獻：[1]LangSH，ManningN，ArmstrongN,etal.Treatmentwithtirofibanforacutecoronarysyndrome(ACS):asystematicreviewandnetworkanalysis[J].CurrMedResOpin,2012,28(3):351-70.。[2]BauerT，HammC.Antiplatelettherapyinacutecoronarysyndrome.Prehospitalphase:nothing,aspirinorwhat?[J].Herz,2014,39(7):803-7.DOI:10.1007/s00059-014-4157-3.[3]徐立，楊新春，王樂豐，等．急性心肌梗死急診介入治療聯(lián)合應用替羅非班發(fā)生血小板減少癥的臨床分析—替羅非班可能的副作用[J].中國介入心臟病學雜志,2008,16(1):5-7.DOI:.[4]何明，丁紹平，胡東升.支架內(nèi)血栓形成原因、預測及防治[J].中國醫(yī)療前沿，2012，7〔2〕：16-17.[5]MayankY,PhilippeG,AjayJK,etal.Baselinethrombocytopenia:Astrongpredictorofone-yearadverseischemiceventsinpatientswithACSundergoingPCI:ApooledanalysisfromACUITYAndHORIZONS-AMItrials[J].JAmCollCardiol,2013,62(18):B80[6]SalterBS,WeinerMM,TrinhMA,etal.Heparin-inducedthrombocytopenia:acomprehensiveclinicalreview[J].JAmCollCardiol,2016,67(21):2519-2532.DOI:10.1016/j.jacc.2016.02.073.[7]KhandelwalS,

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