劉忠軍：3D打印技術(shù)帶來脊柱外科個體化治療時代

劉忠軍：3D打印技術(shù)帶來脊柱外科個體化治療時代醫(yī)生將患者的CT數(shù)據(jù)傳給制造企業(yè)，工程人員再將數(shù)據(jù)通過軟件設(shè)計重建，成為三維立體圖形。通過識別患者骨骼內(nèi)的病變部位，基于骨骼信息及病變組織信息進行假體設(shè)計。假體設(shè)計好后，將數(shù)據(jù)傳輸?shù)接嬎銠C中，技術(shù)人員將鈦合金粉放入專用設(shè)備的工作艙，在上千度高溫下，一層層“打印”，最終形成形態(tài)各異、個性化的內(nèi)植物，這些替代原來椎體的內(nèi)植物既能實現(xiàn)復(fù)雜結(jié)構(gòu)的個體化定制，還能有效預(yù)防傳統(tǒng)內(nèi)植物的種種弊端。如今，3D打印技術(shù)，為個體化手術(shù)治療時代開啟了革命性的一章。2014年，北京大學(xué)第三醫(yī)院（簡稱“北醫(yī)三院”）骨科劉忠軍教授團隊完成了一件舉世矚目的大事。他在全球首次應(yīng)用3D打印人工定制樞椎作為脊椎外科內(nèi)植物，進行脊椎腫瘤治療后的穩(wěn)定性重建。3D打印人工定制樞椎用于惡性腫瘤手術(shù)治療的這一方法，為腫瘤切除后頸椎結(jié)構(gòu)重建技術(shù)辟出了一條新途徑，具有開創(chuàng)性意義。12歲的山東小患者明浩于2014年7月中旬，在北醫(yī)三院經(jīng)影像學(xué)檢查和穿刺活檢確診為尤文氏肉瘤后，由于癌變位于樞椎，解剖位置鄰近脊髓、神經(jīng)、重要血管和頭顱基底結(jié)構(gòu)，手術(shù)施行難度很大。眼下治療尤文肉瘤，國際通行的是手術(shù)結(jié)合放化療的綜合治療方法，其中手術(shù)切除腫瘤并進行頸椎結(jié)構(gòu)重建是治療的關(guān)鍵。傳統(tǒng)治療是用中間填充骨質(zhì)的一段鈦合金網(wǎng)籠支撐代替原椎體，術(shù)后鈦網(wǎng)易出現(xiàn)移位和塌陷，椎間穩(wěn)定性難以維持，給患者帶來危險，也因附加的外固定給患者帶來極大痛苦。經(jīng)研究，劉忠軍團隊決定為明浩的樞椎行前后路兩次手術(shù)，植入3D打印技術(shù)制造的鈦合金人工椎體。經(jīng)7月18日頸椎后路、7月31日頸椎前路兩次手術(shù)后，小明浩換上了世界首例應(yīng)用3D打印人工定制的樞椎椎體。8月18日，小明浩用自己的腿邁上了回鄉(xiāng)的路。樞椎的特殊解剖結(jié)構(gòu)及位置，使3D打印技術(shù)制作的人工定制樞椎可收到椎體一體化的效果，具有鈦網(wǎng)替換技術(shù)不可比擬的優(yōu)勢。在完全模擬樞椎復(fù)雜形態(tài)的同時，增加了支撐面積，椎體穩(wěn)定性大大提高，并降低了患者術(shù)后因鈦網(wǎng)與相鄰椎體間移位或塌陷所致的相關(guān)并發(fā)癥。3D打印人工定制樞椎用于惡性腫瘤手術(shù)治療，是3D打印技術(shù)在全球脊柱外科的首例應(yīng)用，為了這一刻的到來，劉忠軍團隊已在3D打印脊柱植入物領(lǐng)域探索、研究了4年，相關(guān)研究成果已發(fā)表在世界權(quán)威的《脊柱》（Spine，2014,39（8）：E486-E492，InVivoStudyofaSelf-StabilizingArtificialVertebralBodyFabricatedbyElectronBeamMelting）。將3D打印技術(shù)應(yīng)用于骨外科領(lǐng)域，劉忠軍團隊起步很早，并已在國際上占據(jù)了領(lǐng)先地位。早在2009年，金屬3D打印技術(shù)在全球還很少有人注意時，即引起了劉忠軍的關(guān)注，他開始帶領(lǐng)團隊研究3D打印在骨科的應(yīng)用。2010年，一家與他們長期開展臨床研究合作的醫(yī)療器械公司引進了瑞典專利的金屬 3D打印設(shè)備，可通過對專業(yè)醫(yī)學(xué)圖像的數(shù)據(jù)處理，打印出與患者解剖結(jié)構(gòu)高度一致的鈦合金植入物。其后3年間，劉忠軍團隊進行了十幾項脊柱外科3D打印植入物研究，在羊身上進行動物實驗獲得成功，內(nèi)植物與相鄰骨組織間融合良好。2012年，該研究獲準開展人類臨床試驗。2013年，3D打印植入物在北醫(yī)三院骨科進入臨床觀察階段，入組的主要是頸椎病患者和髖關(guān)節(jié)病患者，在植入3D打印出來的“骨骼”后，效果顯著。2014年，劉忠軍團隊應(yīng)用3D打印人工樞椎的首個手術(shù)圓滿完成，新聞聯(lián)播、美國CNN等均作為世界首例給予報道，路透社、美國之聲、?？怂剐侣劇⑸虡I(yè)周刊、Facebook、谷歌等知名媒體，以及美國、英國、西班牙、俄羅斯等1700家媒體的報道，引起了國內(nèi)外媒體和公眾的深入認識和討論。此后他的團隊又成功施行了3例應(yīng)用3D打印人工樞椎手術(shù)治療頸椎腫瘤的病例，而國外迄今尚無一例報道。3D打印人工椎體怎么造？劉忠軍介紹，從工作原理來說，二維打印如噴墨打印機是通過逐行掃描成為一個圖形平面，而三維打印則是把無數(shù)個平面層層疊加打印，完成一個立體的物體。實際上，3D打印在工業(yè)、生活中已應(yīng)用得十分廣泛，如三維立體照相、時裝設(shè)計、文物復(fù)制、食品制造、珠寶設(shè)計等。比如美國可以通過孕婦的B超圖像轉(zhuǎn)換數(shù)據(jù)打印出一個小的胚胎模型，3D打印還應(yīng)用于人體組織器官再造，打印出的耳朵，形狀可與人體毫無二致。病變模型據(jù)劉忠軍介紹，3D打印在脊柱外科主要應(yīng)用于三個方面：模型制造，導(dǎo)板工具和內(nèi)植物。3D打印制造的模型非常逼真，結(jié)構(gòu)形狀與人體完全一致，特別是打印出的病變部位的3D模型，對我們認識了解疾病、設(shè)計手術(shù)方案很有幫助。如對于頸椎椎間孔區(qū)的腫瘤，與傳統(tǒng)影像學(xué)資料對腫瘤部位和大小的判斷相比，3D打印模型不僅更為準確，而且還可以顯示腫瘤與鄰近骨骼、椎動脈及神經(jīng)根等的立體關(guān)系，據(jù)此進行頸椎腫瘤病例術(shù)前評估及策劃，對手術(shù)入路、切除的部位，避免損傷的結(jié)構(gòu)都一目了然。在這方面國內(nèi)多家醫(yī)院已經(jīng)開始應(yīng)用。他接著介紹了北醫(yī)三院骨科的兩個病例——病例1：一名先天性脊柱嚴重畸形的13歲患兒，出現(xiàn)神經(jīng)功能障礙，必須通過手術(shù)進行神經(jīng)組織減壓、螺釘固定和畸形矯正，手術(shù)相當(dāng)復(fù)雜，對經(jīng)驗豐富的醫(yī)生來說也是巨大的考驗。雖然目前已有導(dǎo)航技術(shù)、三維術(shù)中成像技術(shù)，但如果有3D打印模型作為術(shù)前手術(shù)設(shè)計將很有幫助，用三維術(shù)中成像和3D模型作比對，來打入椎弓根螺釘，手術(shù)的安全性將大大提高。術(shù)后所見，腰椎半椎體切除，畸形矯正，患者身高增加3cm，達到142cm。病例2：一名19歲的先天性脊柱嚴重畸形的男患者，需要手術(shù)減壓、固定和矯形，通過3D打印模型，牽引11天（2015年8月28日至9月7日），牽引前C5?T2：117.6°,牽引后C5?T2：57.3°；牽引后通過三維重建進行術(shù)前手術(shù)設(shè)計和術(shù)中比對，成功完成手術(shù)。導(dǎo)板工具數(shù)字化快速成型導(dǎo)向模板技術(shù)在關(guān)節(jié)外科、創(chuàng)傷外科、脊柱外科都有應(yīng)用。脊柱外科術(shù)中在3D打印的實體模板引導(dǎo)下，輔助置入胸腰椎椎弓根螺釘既安全又精確。劉忠軍教授舉例說，一名需要局部射頻消融治療的頸椎腫瘤患者，穿刺位置必須精確安全，設(shè)計出一個3D打印導(dǎo)板置于頸椎，引導(dǎo)開展穿刺射頻治療效果良好。目前，國內(nèi)已有幾家醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)用3D打印導(dǎo)板工具植入脊柱椎弓根螺釘，成功完成了多項手術(shù)。金屬內(nèi)植物（修補、填充及功能重建）劉忠軍教授表示，3D打印脊柱內(nèi)植物是我們最關(guān)注和看好的一個研究領(lǐng)域。金屬3D打印產(chǎn)品可以說是骨科內(nèi)植物的新選擇、新突破。它具有值得關(guān)注的兩大特質(zhì)：一是形態(tài)的特異性，產(chǎn)品可以實現(xiàn)個性化設(shè)計與速成，針對特殊形狀、功能內(nèi)固定材料與相關(guān)技術(shù)的研發(fā)，解決了臨床上復(fù)雜形狀和結(jié)構(gòu)植入物的成形問題，比傳統(tǒng)技術(shù)更有優(yōu)勢。二是設(shè)計為金屬假體孔隙結(jié)構(gòu)?！鞍呀饘賰?nèi)植物設(shè)計成微孔形狀，是我們根據(jù)骨科的特點作出的骨融合領(lǐng)域的開拓性探索。我們已有確切研究結(jié)果證實，骨組織可長入金屬假體的孔隙，從而滿足臨床骨融合的需求。”劉忠軍團隊開展了微孔金屬植入物相關(guān)基礎(chǔ)研究工作，在鈦金屬骨小梁椎間融合器及人工椎體的動物實驗研究中，羊動物模型頸椎植入椎間融合器和人工椎體后，術(shù)后12周顯微CT（Micro-CT）掃描顯示，3D打印技術(shù)制備的多孔鈦金屬椎間融合器，在羊頸椎融合模型中可達到良好的融合效果，骨長入情況滿意?！拔覀冊谂R床脊柱領(lǐng)域做了兩個內(nèi)植物研究。人工椎體相關(guān)研究目前已進入申請產(chǎn)品上市審評程序?！眲⒅臆娊淌谡劦?，頸椎椎間融合器完成實驗組22例，對照組22例，隨訪6個月；頸椎人工椎體完成實驗組22例，對照組22例，隨訪6個月。從頸椎椎體切除后的現(xiàn)行結(jié)構(gòu)重建方式來看，常規(guī)是鈦網(wǎng)（TMC）、鈦板+螺釘。鈦網(wǎng)已被廣泛應(yīng)用于頸椎椎體次全切除術(shù)中，但行頸椎椎體次全切除減壓鈦網(wǎng)植骨術(shù)后，應(yīng)用鈦網(wǎng)作為椎體切除后的替代結(jié)構(gòu)所發(fā)生鈦網(wǎng)塌陷相關(guān)合并癥并不少見，如頸痛、神經(jīng)功能障礙、內(nèi)固定撕裂、松動等。ChenY等刊于2008年JSpinalDisordTech等文獻綜合數(shù)百例病例觀察結(jié)果顯示，鈦網(wǎng)塌陷率為50%至79.7%。鈦網(wǎng)兩端較小的接觸面積、與相鄰椎體終板解剖形態(tài)的不適應(yīng)及局部應(yīng)力過于集中等是出現(xiàn)塌陷的最重要因素。而就頸椎人工椎體這一項而言，其自身與相鄰椎體可實現(xiàn)骨長入并最終完成骨性融合的特性，通過增加并改善植入物兩端接觸面，從而有效防止塌陷。劉忠軍教授繼續(xù)說，在人工椎體設(shè)計與進行臨床觀察的前期與同期，我們還對帶有金屬“骨小梁”結(jié)構(gòu)的頸椎內(nèi)植物進行動物試驗研究。通過選用16只小尾寒羊進行相關(guān)實驗，金屬骨小梁人工椎體植入動物體內(nèi)的融合情況令人鼓舞。Micro-CT圖像顯示，人工椎體植入6周后即可見多量骨組織長入，12周時骨長入進一步增加。硬組織切片及利用組織切片進行測量的結(jié)果顯示，6周時人工椎體金屬孔隙內(nèi)的骨長入約為20%，而12周時，骨長入量約為30%。術(shù)后即刻及動物處死前融合節(jié)段高度的比較，未見明顯差別?！拔覀兊淖钚略O(shè)計是一種由電子束熔融技術(shù)（ElectronBeamMelting,EBM）制造的孔隙金屬頸椎人工椎體”。劉忠軍教授表示，其設(shè)計理念是與鈦網(wǎng)相比，增加與相鄰椎體接觸面積，改善與相鄰椎體解剖形態(tài)的貼附，設(shè)計金屬微孔隙供骨組織長入，減少自體/異體植骨量。頸椎人工椎體設(shè)計制成后，經(jīng)過相關(guān)力學(xué)測試檢驗后認定，人工椎體的壓縮強度及彈性模量與人類骨組織相似。2012年9月至2014年6月，基于新的椎體設(shè)計展開了前瞻性非隨機控制的多中心臨床研究。入組標準為脊髓型頸椎病需要行單節(jié)段前路椎體次全切除減壓，椎體間人工椎體植入并行鈦板及螺釘固定（anteriorcervicalcorpectomyandfusion，ACCF）患者。觀察組和對照組兩組各22例，隨訪6個月，均采用相同的鈦板及螺釘固定系統(tǒng)。觀察組病例采用孔隙金屬人工椎體植入及鈦板螺釘固定，對照組采用傳統(tǒng)鈦網(wǎng)植入及鈦板螺釘固定。每例患者術(shù)前、術(shù)后第1?3天、術(shù)后3個月及術(shù)后6個月，均對脊髓功能評分系統(tǒng)（JOA評分）、人工椎體或鈦網(wǎng)的融合情況及塌陷程度作出評價。研究資料顯示，兩組于6個月隨訪時均獲骨性融合，對照組1例脫落（由于影像資料不全）。術(shù)后6個月隨訪時，人工椎體組的塌陷情況顯著好于鈦網(wǎng)組，尤其是發(fā)生嚴重塌陷（＞3mm）時，鈦網(wǎng)組高達8例，人工椎體組僅有1例。從內(nèi)植物塌陷情況看，6個月隨訪時人工椎體組塌陷情況好于鈦網(wǎng)組。隨訪3個月時，人工椎體組平均塌陷（1.22±1.09）mm，鈦網(wǎng)組平均塌陷（2.13±1.71）mm，結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.044）;隨訪6個月時，人工椎體平均塌陷（1.42±1.00）mm，鈦網(wǎng)組平均塌陷（2.38±1.63）mm，結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.028）。從內(nèi)植物嚴重塌陷（＞3mm）發(fā)生率看，人工椎體組發(fā)生率明顯低于鈦網(wǎng)組。人工椎體組22例，鈦網(wǎng)組21例，人工椎體組嚴重塌陷（＞3mm）病例1例（4%），鈦網(wǎng)組嚴重塌陷（＞3mm）8例（38%），結(jié)果有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.009）。從骨長入情況看，術(shù)后3個月、6個月、術(shù)后13個月隨訪影像學(xué)資料（X線片及CT）顯示，人工椎體組病例可觀察到良好的金屬微孔內(nèi)骨長入結(jié)果，大量骨長入使人工椎體與相鄰椎體形成滿意的骨性融合。以一名中年女性患者為例，該患者于2012年12月接受手術(shù)，術(shù)后1天、3個月、6個月、13個月，隨時間延長，CT掃描可見人工椎體內(nèi)密度逐漸增強。劉忠軍教授指出，進一步分析病例資料時發(fā)現(xiàn)，觀察組中的1例嚴重塌陷（＞3mm）在手術(shù)后即刻發(fā)生，與相鄰椎體終板骨質(zhì)被破壞直接關(guān)聯(lián)，且患者頸椎骨質(zhì)較疏松。據(jù)此似可以推斷，當(dāng)相鄰頸椎椎體終板骨質(zhì)被破壞后，人工椎體防止塌陷的作用尚不夠理想。因此，人工椎體防止塌陷的前提條件之一為相鄰椎體的終板骨質(zhì)需要保持完整。相形之下，無論相鄰終板骨質(zhì)保持是否完整，鈦網(wǎng)均有較高的塌陷率，并且嚴重塌陷（＞3mm）發(fā)生比例也較高。人工椎體的進一步改進，要著眼于克服現(xiàn)有人工椎體的不足之處，如內(nèi)植物仍需要鈦板及螺釘固定，內(nèi)植物中心腔隙內(nèi)充填碎骨。新型設(shè)計如自穩(wěn)型人工椎體（self-stabilizingartificialvertebralbody，SSAVB），帶有螺孔以直接進行螺釘固定，無需鋼板；帶有金屬微孔供骨組織長入以達到融合。定制化自穩(wěn)型人工椎體的臨床應(yīng)用據(jù)劉忠軍教授介紹，自穩(wěn)型人工椎體較鈦板+鈦網(wǎng)組合更具有生物力學(xué)穩(wěn)定性。應(yīng)用3D打印技術(shù)制成的帶有孔隙的金屬人工椎體，是脊柱外科內(nèi)植物研究的一條新的探索路徑。病例1：一名C2椎體單發(fā)病變患者，病理診斷為原始神經(jīng)外胚層腫瘤（PNET）。切除樞椎后前方手術(shù)固定的傳統(tǒng)方式是傳統(tǒng)鈦網(wǎng)支撐于寰椎前弓與頸3椎體之間，但支撐力弱，穩(wěn)定性差，容易塌陷、骨折、移位，需要植骨（將尸體骨植入鈦網(wǎng)）。病例2：一名25歲骨巨細胞瘤男性患者，C1?C3椎體固定重建，術(shù)后隨訪2.5年功能正常。一期前路C2人工椎體置換，3D打印C2人工椎體，術(shù)后隨訪9個月。切除樞椎后前方手術(shù)的3D打印假體固定，3D打印樞椎支撐于寰椎側(cè)塊與C3椎體之間，具有穩(wěn)定性佳、支撐力強，不易發(fā)生塌陷、骨折和移位，不需植骨（臨近骨長入金屬孔隙）等特點。病例3：2015年4月23日，一名24歲C2病變女性患者，一期后路手術(shù)C2椎板切除+結(jié)構(gòu)重建，術(shù)后3個月功能正常。病例4：2015年7月23日，一名52歲C2副神經(jīng)節(jié)瘤女性患者，一期后路手術(shù)C2椎板及附件切除+C1?C3,4側(cè)塊螺釘固定，二期前路手術(shù)行C2椎體切除+人工樞椎植入及固定。劉忠軍教授總結(jié)，當(dāng)前我國3D打印技術(shù)骨科應(yīng)用的熱潮正在興起，2014年上海的醫(yī)療機構(gòu)已在骨盆與關(guān)節(jié)外科手術(shù)中應(yīng)用3D打印技術(shù)，根據(jù)3D打印模型及數(shù)據(jù)制作個性化定制假體。西安的醫(yī)療機構(gòu)也在同年應(yīng)用金屬3D打印人工鎖骨及肩胛骨用于骨腫瘤切除后置換。2015年7月，北京大學(xué)人民醫(yī)院郭衛(wèi)教授完成世界首例應(yīng)用3D打印人工骶椎用于骨腫瘤切除后置換手術(shù)。廣州、昆明、濟南、長春、成都……相繼傳來3D打印技術(shù)骨科應(yīng)用的相關(guān)報道，具有創(chuàng)新理念的骨科醫(yī)生組織正在積極探索3D打印技術(shù)的臨床應(yīng)用，而那些具有遠見卓識的企業(yè)家也在加緊謀劃3D打印骨科相關(guān)產(chǎn)品的研發(fā)。番外篇：那些創(chuàng)新的源動力創(chuàng)新從不是偶然，而是要有強烈的動機。劉忠軍教授的動機就是為患者解決問題，去除痛苦。北醫(yī)三院骨外科的科訓(xùn)是“厚德仁術(shù)、求是創(chuàng)新”。劉忠軍常對身邊的同事和學(xué)生說：“延長患者的生命固然重要，但敬畏生命更重要?！痹谒磥恚皳碛幸活w無私的愛心，便擁有了一切”。他還說，“情感因素的參與，非但沒有削弱臨床治療的科學(xué)性，還會使治療方案更合理和人性化。敢于挑戰(zhàn)的醫(yī)生必心懷惻隱之心。他們見不得脊柱腫瘤患者痛苦而絕望的表情，更不能容忍這些患者坐以待斃。即使很多時候明知患者就診時就已失去救治或治愈機會，劉忠軍仍在不懈地尋求創(chuàng)新的治療辦法，為醫(yī)療技術(shù)創(chuàng)新振臂高呼，希望不斷推出新的技術(shù)為患者帶來更好的預(yù)后。很多患者術(shù)后都會寫信感謝劉忠軍看病認真，和藹可親，從不擺名家架子。對此，劉忠軍卻說：“醫(yī)學(xué)發(fā)展到現(xiàn)在，能治的病有多少？當(dāng)你獲得的知識越多，就越知道自己這點東西太少；見識得越多，就越覺得個體很卑微，驕傲不起來。”而劉忠軍對“求是創(chuàng)新”的理解是，臨床研究的根本不是發(fā)表了幾篇文章，而是解決實際問題。創(chuàng)新是能圍繞治病推出新的方法、理念或技術(shù)。在整個醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，由于骨科的專業(yè)特點與其技術(shù)特點吻合度較高，骨科專業(yè)范圍內(nèi)應(yīng)用3D打印較早且發(fā)展較快。劉忠軍團隊領(lǐng)先世界完成了3D打印人工椎體的臨床觀察，研究文章也在國際期刊上率先發(fā)表，研究報告已交付審批，而目前金屬3D打印設(shè)備和原材料鈦合金粉雖均為進口，但國內(nèi)企業(yè)已成功研發(fā)了人工椎體的設(shè)計和制造。但令劉忠軍倍感心焦的是，目前中國在脊柱外科領(lǐng)域金屬3D打印技術(shù)的某些研究領(lǐng)先世界，但在臨床應(yīng)用方面卻進展緩慢，這意味著遲早要被超越。究其根由，3D打印技術(shù)是“個體化定制”，要根據(jù)患者的特殊部位、特殊形狀做特別形態(tài)的內(nèi)植物，但我國目前還沒有制定相關(guān)法規(guī)。按照我國醫(yī)療器械的審批管理制度，用于人體的醫(yī)療器械上市前，都要