抗菌藥合理應用-臨床藥理

關于抗菌藥合理應用-臨床藥理法規(guī)抗菌藥臨床應用基本原則（2004發(fā)布）衛(wèi)生部辦公廳關于抗菌藥物臨床應用管理有關問題的通知〔2009〕38號（特殊藥物、喹諾酮）2011年4月，衛(wèi)生部在全國組織開展為期3年的抗菌藥物臨床應用專項整治活動《抗菌藥物臨床應用管理辦法》2012年8月1日起施行（分級管理：特殊使用級、限制使用級（中級）、非限制使用級

）第2頁,共69頁，2024年2月25日，星期天抗菌藥物種類

-內酰胺類：青霉素頭孢大環(huán)內酯類：紅霉素氨基糖苷:慶大霉素四環(huán)素氯霉素林可霉素萬古霉素等合成抗菌藥：喹諾酮類磺胺類甲硝唑抗結核及抗真菌藥學習內容四類抗菌藥機制、藥效學特點適應癥不良反應合理用藥原則第3頁,共69頁，2024年2月25日，星期天

-內酰胺類抗生素青霉素類:頭孢菌素類:非典型

內酰胺類:

內酰胺酶抑制劑碳青霉烯類：亞胺培南頭霉素類：頭孢美唑氧頭孢烯類：拉氧頭孢單環(huán)菌素類：氨曲南第4頁,共69頁，2024年2月25日，星期天第5頁,共69頁，2024年2月25日，星期天一、青霉素類天然:青霉素G長效普魯卡因青霉素（24h）輕癥感染卞星青霉素（4周）預防風濕熱半合成耐酸：青霉素V口服輕癥感染耐酶：氯唑西林耐青霉素的金葡菌感染廣譜：氨芐西林、阿莫西林抗銅綠甲單胞菌：羧芐、替卡、美洛西林、哌拉西林第6頁,共69頁，2024年2月25日，星期天

廣譜青霉素氨芐西林、阿莫西林特點：廣譜：陽性陰性均殺菌耐酸，可口服；不耐酶，對耐藥金葡菌、綠膿桿菌無效與青G交叉過敏第7頁,共69頁，2024年2月25日，星期天抗綠膿桿菌青霉素特點：廣譜，尤其對銅綠甲單胞菌不耐酸，不耐酶，與青G交叉過敏藥物：羧芐西林、哌拉西林、替卡西林、阿洛西林，美洛西林（均注射）第8頁,共69頁，2024年2月25日，星期天不良反應過敏反應包括藥疹、皮炎、血清病、溶血性貧血，嚴重者可致過敏性休克。發(fā)生率約占用藥人數的0.7%～10%。發(fā)生過敏反應的原因是青霉素本身及其降解產物青霉噻唑蛋白、青霉烯酸等高分子聚合物所致，用藥者多在接觸藥物后立即發(fā)生，少數人可在數日后發(fā)生。第9頁,共69頁，2024年2月25日，星期天防止過敏反應應詳細詢問病史、用藥史、藥物過敏史及家族過敏史；初次使用、用藥間隔三天以上或換批號者必須進行青霉素皮膚過敏試驗，反應陽性者禁用；皮試時，必須做好搶救準備，一旦休克發(fā)生應立即皮下注射腎上腺素0.5

1.0mg，嚴重者須用腎上腺皮質激素和抗組胺藥，同時采用其他急救措施以防過敏性休克引起死亡。第10頁,共69頁，2024年2月25日，星期天青霉素類殺菌劑、毒性低、廣譜（半合成）G+球菌:首選A組和B組溶血性鏈球菌感染；敏感葡萄球菌感染；肺炎球菌草綠色鏈球菌、腸球菌引起的心內膜炎G+桿菌：破傷風、白喉應合用抗毒素G-球菌：首選腦膜炎球菌、肺炎鏈球菌引起的腦膜炎螺旋體：梅毒首選大劑量過敏反應第11頁,共69頁，2024年2月25日，星期天二、頭孢菌素類

結構：7-氨基頭孢烷酸優(yōu)點(與青霉素類對比）抗菌譜廣殺菌力強耐酶，毒性小，過敏反應少第12頁,共69頁，2024年2月25日，星期天

常用藥物第一代:頭孢氨芐、頭孢唑林、頭孢拉定、頭孢噻吩

第二代:頭孢孟多、呋辛克洛

第三代:頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢哌酮

頭孢曲松

第四代:頭孢吡肟（馬斯平）、匹羅第13頁,共69頁，2024年2月25日，星期天口服劑注射劑第一代頭孢菌素頭孢氨芐頭孢噻吩頭孢羥氨芐頭孢唑林頭孢拉定頭孢拉定第二代頭孢菌素頭孢丙烯頭孢替安頭孢克洛頭孢孟多頭孢呋辛酯頭孢呋辛鈉第三代頭孢菌素頭孢克肟頭孢噻肟頭孢地尼頭孢米諾頭孢布烯頭孢曲松頭孢拉姆酯頭孢他啶頭孢泊肟酯頭孢哌酮頭孢托侖匹酯頭孢甲肟頭孢他美酯頭孢咪唑第四代頭孢菌素頭孢吡肟（馬斯平）頭孢噻利頭孢匹羅第14頁,共69頁，2024年2月25日，星期天各代作用特點抗G+作用:第一代>第二代>第三代抗G-作用:第三代>第二代>第一代對內酰胺酶的穩(wěn)定性:四代>三代>二代>一代腎毒性:第一代>第二代>第三代四代（頭孢吡肟）對腸桿菌科細菌作用與第三代頭孢菌素大致相仿，其中對陰溝腸桿菌、產氣腸桿菌、檸檬酸菌屬等的部分菌株作用優(yōu)于第三代頭孢菌素，對銅綠假單胞菌的作用與頭孢他啶相仿，對金葡菌等的作用較第三代頭孢菌素略強。專項整治成果：一代頭孢菌素使用比例明顯上升，三、四代頭孢菌素和喹諾酮類抗菌藥物使用比例明顯下降

第15頁,共69頁，2024年2月25日，星期天

臨床用途第一代:

用于輕、中度呼吸道和尿路、皮膚軟組織感染

頭孢唑啉拉定（羥）氨芐第二代:敏感菌引起的肺炎、膽道感染、菌血癥尿路感染。頭孢呋辛第三代:重癥耐藥G-桿菌嚴重感染

頭孢他定曲松第四代：對三代耐藥的G-桿菌中重度感染第16頁,共69頁，2024年2月25日，星期天ADR

過敏：青霉素過敏者禁用或慎用頭孢腎毒性（一代）二重感染（三、四代）低凝血酶原血癥與抗凝血藥、水楊酸制劑合用增加出血反應（哌酮、孟多），合用VK可防止。雙硫醒樣反應，用藥期間禁止飲酒第17頁,共69頁，2024年2月25日，星期天三非典型的內酰胺類

碳青霉烯類：亞胺培南頭霉素類：頭孢美唑氧頭孢烯類：拉氧頭孢單環(huán)菌素類：氨曲南第18頁,共69頁，2024年2月25日，星期天碳青霉烯類抗菌譜最廣、抗菌活性最強，對β-內酰胺酶有高度穩(wěn)定性，毒性低已經成為治療嚴重細菌感染最主要的抗菌藥物之一。該類藥物按照“特殊使用”類別管理使用。亞胺培南（imipenem）、美羅培南（meropenem）、帕尼培南（panipenem）、法羅培南（faropenem）、比阿培南（biapenem）、厄他培南（etapenem）均為非口服制劑。結構與青霉素類的青霉環(huán)相似，不同之處在于噻唑環(huán)上的硫原子為碳所替代，且C2與C3之間存在不飽和雙鍵；另外，其6位羥乙基側鏈為反式構象。超劑量使用時可出現神經系統毒性，如頭痛、耳鳴、聽覺暫時喪失、肌肉痙攣、神經錯亂、癲癇等第19頁,共69頁，2024年2月25日，星期天泰能亞胺培南與西司他丁（cilastatin）的復方制劑，二者比例為1:1。西司他丁為亞胺培南的代謝酶腎脫氫肽酶的抑制藥。主要用于多重耐藥菌感染、第三、四代頭孢菌素及復合制劑療效不理想的細菌引起的重癥感染,但對支原體、衣原體、軍團菌感染無效第20頁,共69頁，2024年2月25日，星期天頭霉素類（cephamycins）具有頭孢菌素的母核，并在7位C原子上有一個反式的甲氧基，系由鏈霉菌產生的頭霉素C經半合成改造側鏈而制得的。國內主要品種為頭孢西丁、頭孢美唑。第21頁,共69頁，2024年2月25日，星期天頭霉素類抗菌作用和抗菌譜類似第二代頭孢菌素，因此也常被認為第二代頭孢菌素，但抗菌作用均較頭孢菌素弱。頭霉素類對革蘭陽性菌的作用顯著低于第一代頭孢菌素，對革蘭陰性菌作用較強。對厭氧菌如脆弱擬桿菌有較強的作用。該類藥物組織分布廣泛。

適合盆腔感染、婦科感染等。第22頁,共69頁，2024年2月25日，星期天氧頭孢烯類（oxacephems）結構類似第三代頭孢菌素，母核中的S為O所取代，并在7位C上也有反式甲氧基抗菌作用和抗菌譜也類似第三代頭孢菌素對厭氧菌有較強作用拉氧頭孢、氟氧頭孢

第23頁,共69頁，2024年2月25日，星期天單環(huán)β-內酰胺類氨曲南（aztreonam）和卡蘆莫南

對需氧革蘭陰性菌有強大殺菌作用對大多數β-內酰胺酶高度穩(wěn)定而且不誘導細菌產生β-內酰胺酶青霉素等無交叉過敏反應可用于青霉素過敏患者并常作為氨基糖苷類的替代品使用。第24頁,共69頁，2024年2月25日，星期天病原菌的耐藥機制:產生內酰胺酶，使易感抗生素水解滅活四內酰胺酶抑制劑

第25頁,共69頁，2024年2月25日，星期天四內酰胺酶抑制劑

抑制細菌產生的內酰胺酶，使抗生素中的β-內酰胺環(huán)免遭水解本身沒有或有較弱的抗菌活性與青霉素類、頭孢菌素制成復方制劑，使產酶菌株對藥物恢復敏感性（如葡萄球菌等）克拉維酸（棒酸）、舒巴坦、他唑巴坦復方制劑阿莫西林－克拉維酸氨芐西林－舒巴坦替卡西林+棒酸哌拉西林+他唑巴坦頭孢哌酮－舒巴坦（舒普深）第26頁,共69頁，2024年2月25日，星期天注意事項1．應用阿莫西林/克拉維酸、替卡西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦和哌拉西林/三唑巴坦前必須詳細詢問藥物過敏史并進行青霉素皮膚試驗，對青霉素類藥物過敏者或青霉素皮試陽性患者禁用。對以上合劑中任一成分有過敏史者禁用該合劑。2．有頭孢菌素或舒巴坦過敏史者禁用頭孢哌酮/舒巴坦。有青霉素類過敏史的患者確有應用頭孢哌酮/舒巴坦的指征時，必須在嚴密觀察下慎用，但有青霉素過敏性休克史的患者，不可選用頭孢哌酮/舒巴坦。3．應用本類藥物時如發(fā)生過敏反應，須立即停藥；一旦發(fā)生過敏性休克，應就地搶救，并給予吸氧及注射腎上腺素、腎上腺皮質激素等抗休克治療。中度以上腎功能不全患者使用本類藥物時應根據腎功能減退程度調整劑量。5.本類藥物不推薦用于新生兒和早產兒；哌拉西林/三唑巴也不推薦在兒童患者中應用第27頁,共69頁，2024年2月25日，星期天

-內酰胺類抗生素青霉素類:天然半合成頭孢菌素類:四代

非典型

內酰胺類:

內酰胺酶抑制劑第28頁,共69頁，2024年2月25日，星期天大環(huán)內酯類抗生素

第29頁,共69頁，2024年2月25日，星期天簡介抑制蛋白質的合成，快速抑菌劑對典型菌有效對非典型菌（肺炎支原體或肺炎衣原體、軍團菌、彎曲菌）亦有效。不良反應少，適于口服。

第30頁,共69頁，2024年2月25日，星期天大環(huán)內酯類天然紅霉素、麥迪霉素、螺旋霉素、交沙、柱晶白霉素半合成羅紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素、乙酰麥迪霉素第31頁,共69頁，2024年2月25日，星期天天然品特點

紅霉素對胃酸不穩(wěn)定。制劑：腸溶片（生物利用度低）。酯類（肝毒性）：依托紅霉素（丙酸酯）、琥乙紅霉素（琥珀酸乙酯利君沙）靜滴：乳糖酸紅霉素第32頁,共69頁，2024年2月25日，星期天天然品應用1.紅霉素（含琥乙紅霉素、依托紅霉素、乳糖酸紅霉素）等沿用大環(huán)內酯類：（1）作為青霉素過敏患者的替代藥物，用于以下感染：①β溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌中的敏感菌株所致的上、下呼吸道感染；②敏感β溶血性鏈球菌引起的猩紅熱及蜂窩織炎；③白喉及白喉帶菌者。（2）軍團菌病。（3）衣原體屬、支原體屬等所致的呼吸道及泌尿生殖系統感染。（4）其他：口腔感染、空腸彎曲菌腸炎、百日咳等。第33頁,共69頁，2024年2月25日，星期天應用麥迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素及交沙霉素：主要用于革蘭陽性菌所致呼吸道、皮膚軟組織、眼耳鼻喉及口腔等感染的輕癥患者。第34頁,共69頁，2024年2月25日，星期天半合成品新型：羅紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素特點：對胃酸穩(wěn)定，口服生物利用度高T1/2長（8.4-15.5h；35-48h）抗菌譜廣，G+、G-（流感桿菌）、軍團菌、衣原體、支原體等，活性強。不良反應少第35頁,共69頁，2024年2月25日，星期天半合成品應用除天然品適應證外阿奇霉素可用于軍團菌病阿奇霉素、克拉霉素尚可用于流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌所致的社區(qū)獲得性呼吸道感染，與其他抗菌藥物聯合用于鳥分枝桿菌復合群感染的治療及預防?？死顾嘏c其他藥物聯合，可用于幽門螺桿菌感染。第36頁,共69頁，2024年2月25日，星期天注意事項細菌易產生抗藥性，存在交叉耐藥。停藥后數月敏感性又可恢復。(注意用藥療程）肝損害。肝功能損害患者如有指征應用時，需適當減量并定期復查肝功能。肝病患者和妊娠期患者不宜應用紅霉素酯化物。心臟阿奇霉素第37頁,共69頁，2024年2月25日，星期天阿奇霉素2013.3.12，FDA警告公眾：阿奇霉素可能導致心臟異常電生理活動，從而引起致死性的不規(guī)律的心律失常。存在這種風險的患者包括QT間期延長，低血鉀或低血鎂，比正常較低的心率，或者應用治療心率失常的藥物第38頁,共69頁，2024年2月25日，星期天氨基糖苷類抗生素第39頁,共69頁，2024年2月25日，星期天簡介阻礙蛋白質合成的全過程，靜止期殺菌劑藥物提?。烘溍顾?、慶大、卡那、妥布、大觀半合成：阿米卡星、奈替米星毒性嚴重用于：G-桿菌嚴重感染第40頁,共69頁，2024年2月25日，星期天抗菌譜需氧G-桿菌:大腸桿菌、變形桿菌作用強。

金葡菌（耐青霉素者）對其敏感。結核桿菌對鏈霉素、卡那霉素敏感。綠膿桿菌只對慶大霉素、阿米卡星、妥布霉素敏感第41頁,共69頁，2024年2月25日，星期天不良反應1.耳毒性前庭功能損害:眩暈、惡心、嘔吐、平衡失調等。耳蝸神經損害:耳鳴、聽力減退甚至耳聾。第42頁,共69頁，2024年2月25日，星期天使用藥物名稱判決金額判決時間案件發(fā)生地終審法院慶大霉素83萬余元2000年3月丹東市遼寧高院慶大霉素57萬余元2003年12月河北廊坊滄州中院丁胺卡那霉素71萬余元2001年左右蘇州市蘇州中院慶大霉素36萬余元2002年12月邗江揚州中院慶大霉素48萬余元2002年10月白山市吉林高院妥布霉素80萬余元2006年1月浙江奉化寧波中院氨基糖甙類藥物致患兒耳聾案例第43頁,共69頁，2024年2月25日，星期天注意

注意觀察耳鳴、眩暈等早期癥狀并進行聽力監(jiān)測，血濃監(jiān)測盡量避免與強效利尿藥或其他耳毒性藥物合用不宜作為門診一線用藥妊娠婦女禁用，新生兒、嬰幼兒慎用第44頁,共69頁，2024年2月25日，星期天2.腎毒性:避免與強效利尿藥、一代頭孢合用3.

神經肌肉阻斷作用:

四肢無力、呼吸困難等。主要損害近曲小管：變性、壞死。臨床化驗可見蛋白尿、管形尿、尿中紅細胞，及腎小球濾過率降低。治療：葡萄糖酸鈣(鈣劑)和新斯的明。第45頁,共69頁，2024年2月25日，星期天4.過敏反應:

嗜酸粒細胞增多、各種皮疹、發(fā)熱等，也可導致過敏性休克。（過敏者禁）

任何一種氨基糖苷類均具腎毒性、耳毒性（耳蝸、前庭）和神經肌肉阻滯作用，因此用藥期間應監(jiān)測腎功能（尿常規(guī)、血尿素氮、血肌酐），嚴密觀察患者聽力及前庭功能，注意觀察神經肌肉阻滯癥狀。一旦出現上述不良反應先兆時，須及時停藥。

本類藥物不宜與其他腎毒性藥物、耳毒性藥物、神經肌肉阻滯劑或強利尿劑同用。與注射用第一代頭孢菌素類合用時可能增加腎毒性

第46頁,共69頁，2024年2月25日，星期天常用藥物鏈霉素：結核病慶大霉素：G-桿菌、綠膿、腸道感染。妥布霉素：銅綠甲單孢菌感染，與

內酰胺類合用阿米卡星：耐酶奈替米星：耳腎毒性低第47頁,共69頁，2024年2月25日，星期天

喹諾酮類第48頁,共69頁，2024年2月25日，星期天簡介種類：第一代：萘啶酸（1962-1969）第二代：吡派酸（1969-79）第三代：含氟（1980-96）諾氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、洛美沙星、培氟沙星、依諾沙星、司帕沙星、蘆氟沙星、帕珠沙星

第四代：（1997-）莫西沙星、加替沙星、曲伐沙星、克林沙星、廣譜、高效、口服吸收好、其他抗菌藥無交叉耐藥性、不良反應相對少等特點，為治療細菌感染性疾病的主要藥物第49頁,共69頁，2024年2月25日，星期天嚴格控制氟喹諾酮類藥物臨床應用衛(wèi)生部辦公廳關于抗菌藥物臨床應用管理有關問題的通知

衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2009〕38號醫(yī)療機構要進一步加強氟喹諾酮類藥物臨床應用管理，嚴格掌握臨床應用指征，控制臨床應用品種數量。氟喹諾酮類藥物的經驗性治療可用于腸道感染、社區(qū)獲得性呼吸道感染和社區(qū)獲得性泌尿系統感染，其他感染性疾病治療要在病情和條件許可的情況下，逐步實現參照致病菌藥敏試驗結果或本地區(qū)細菌耐藥監(jiān)測結果選用該類藥物。應嚴格控制氟喹諾酮類藥物作為外科圍手術期預防用藥。對已有嚴重不良反應報告的氟喹諾酮類藥物要慎重遴選，使用中密切關注安全性問題。第50頁,共69頁，2024年2月25日，星期天抗菌譜第三代G-球菌：淋球菌-----作用強桿菌—作用最強：大腸桿菌、傷寒桿菌G+球菌：溶血性鏈球菌、肺炎球菌第四代：衣原體、支原體、軍團菌及結核菌，厭氧菌等第51頁,共69頁，2024年2月25日，星期天抗菌機制：選擇性抑制細菌DNA回旋酶，抑制核酸代謝。第52頁,共69頁，2024年2月25日，星期天DNA回旋酶——維持染色體負超螺旋還與DNA復制有關殺菌劑一般治療劑量對人體細胞無明顯影響。第53頁,共69頁，2024年2月25日，星期天

細菌對本類藥物與其他藥物之間無交叉耐藥性細菌對本類藥物的耐藥性日漸嚴重耐藥性：第54頁,共69頁，2024年2月25日，星期天常用藥物：諾氟沙星（氟哌酸）環(huán)丙沙星依諾沙星氧氟沙星(氟嗪酸）左氧氟沙星氟羅沙星曲伐沙星克林沙星莫西沙星加替沙星

第55頁,共69頁，2024年2月25日，星期天不良反應及注意事項偶可引起抽搐、癲癇、神志改變、視力損害等嚴重中樞神經系統不良反應不宜用于有癲癇或其他中樞神經系統基礎疾病的患者。腎功能減退患者需減量過敏反應光毒性反應光變態(tài)反應骨關節(jié)軟組織損傷關節(jié)病變、肌腱斷裂（兒童關節(jié)痛及腫脹）18歲以下、妊娠期及哺乳期患者避免應用第56頁,共69頁，2024年2月25日，星期天關注喹諾酮類藥品的不良反應

國家藥品不良反應監(jiān)測中心2009年的統計結果，喹諾酮類藥品嚴重病例報告數量位列各類抗感染藥的第三位，僅次于頭孢菌素類和青霉素類嚴重不良反應，以全身性損害（過敏）、神經和精神系統損害、皮膚及其附件損害為主。第57頁,共69頁，2024年2月25日，星期天其他不良反應加替沙星：低血糖。司帕沙星：光敏反應莫西沙星的肝損害帕珠沙星的腎損害偶可引起心電圖QT間期延長等第58頁,共69頁，2024年2月25日，星期天抗菌藥臨床應用基本原則重視病原學檢查，盡早確立病原菌，嚴格掌握適應癥。（臨床診斷、細菌學診斷和藥敏試驗）熟悉藥物抗菌活性、藥代、適應癥和不良反應第59頁,共69頁，2024年2月25日，星期天基本原則據患者的生理、病理及免疫狀態(tài)合理用藥新生兒（30d以內，按日齡）老年人（腎功能）妊娠期肝功能減退者應避免或慎用氯霉素、林可霉素紅霉素、利福平等經肝臟代謝的藥物腎功能減退者，據藥物代謝過程，毒性大小調整劑量，避免使用主要經腎排泄且對腎有毒的藥物，如兩性霉素B、萬古霉素及氨基苷類等第60頁,共69頁，2024年2月25日，星期天基本原則新生兒禁用氯霉素、呋喃類和磺胺類藥物，以免造成灰嬰綜合征、溶血、核黃疸；

兒童應避免使用對生長發(fā)育有影響的四環(huán)素、氟喹諾酮類；孕婦應禁用四環(huán)素類、氯霉素、依托紅霉素、氨基糖苷類、氟喹諾酮類、磺胺類第61頁,共69頁，2024年2月25日，星期天基本原則不宜使用的情況：預防性使用病毒感染病因或發(fā)熱原因不明局部應用（易引起過敏或耐藥）第62頁,共69頁，2024年2月25日，星期天基本原則聯合用藥要有明確的指征病原菌未明的嚴重感染者單一抗菌藥無法控制的嚴重混合感染多種細菌引起的混合感染療程長，長期用藥細菌可能產生耐藥者如結核、慢性尿路感染第63頁,共69頁，2024年2月25日，星期天基本原則選用適當的給藥方案和療程時間依賴性：殺菌活性與藥物濃度超過對細菌MIC時間長短有關，內酰胺大環(huán)內酯類，增加給藥次數濃度依賴性：一定范圍內藥物濃度愈高，殺菌活性愈大，氨基糖苷類喹諾酮類，增加給藥劑量MIC：最低抑菌濃度第64頁,共69頁，2024年2月25日，星期天特殊使用級根據抗菌藥物臨床應用監(jiān)測情況，以下藥物作為“特殊使用”類別管理。醫(yī)療機構可根據本機構具體情況增加“特殊使用”類別抗菌藥物品種。（一）第四代頭孢菌素：頭孢吡肟、頭孢匹羅、頭孢噻利等；（二）碳青霉烯類抗菌藥物：亞胺培南/西司他丁、美羅培南、帕尼培南/倍他米隆、比阿培南等；（三）多肽類與其他抗菌藥物：萬古霉素、去