糖尿病之重點口服降糖藥

關于糖尿病之重點口服降糖藥口服降糖藥

磺脲類

非磺脲類促泌劑

雙胍類

α－葡萄糖抑制劑

噻唑烷二酮類GLP-1類似物DPP-Ⅳ抑制劑第2頁,共43頁，2024年2月25日，星期天口服降糖藥的意義

2型糖尿病人中，僅15%~30%的病人發(fā)病開始時單純飲食運動療法可達到滿意的血糖控制標準。

一年后，這部分中多半的病人血糖逐漸升高，必須在飲食療法的基礎加上口服降糖藥才能使血糖控制滿意。因此，這意味著在2型糖尿病發(fā)病1年后，90%以上的病人必須使用口服降糖藥。朱禧星.現(xiàn)代糖尿病學.上海：復旦大學出版社，2000.7:192.第3頁,共43頁，2024年2月25日，星期天DiabetesObesMetab1999;1(Suppl1):S32–S40.口服降糖藥物的作用位點葡萄糖

胰島素IIIIIIIIGGGGGGGGIGGG脂肪組織肝臟胰腺肌肉腸IG碳水化合物胃

-糖苷酶抑制劑胰島素促泌劑雙胍類噻唑烷二酮類藥物第4頁,共43頁，2024年2月25日，星期天胰島素促泌劑磺脲類胰島素促泌劑非磺脲類胰島素促泌劑第5頁,共43頁，2024年2月25日，星期天磺脲類藥物作用機理刺激胰島β細胞分泌胰島素胰腺內(nèi)作用機制(1)依賴ATP敏感的鉀離子通道(KATP)的途徑；K、Ca(2)不依賴KATP通道的途徑：Cl離子通道，胞內(nèi)極度酸化胰外作用機制:可使人體外周葡萄糖利用增加10%～52%(平均29%),此作用可能繼發(fā)于葡萄糖毒性作用的改善。朱禧星.現(xiàn)代糖尿病學.上海：復旦大學出版社，2000.7:192-193第6頁,共43頁，2024年2月25日，星期天磺脲類藥物的種類格列本脲（優(yōu)降糖）格列齊特（達美康）格列吡嗪（美吡噠、瑞易寧）格列喹酮（糖適平）格列美脲（亞莫力、萬蘇平）第7頁,共43頁，2024年2月25日，星期天磺脲類特點格列苯脲:降糖作用最強，半衰期最長，唯一一個代謝產(chǎn)物仍有降糖活性。格列喹酮：95%從腸道中排出，可用于輕度腎功能不全患者格列美脲：作用時間長，可增加胰島素敏感性和受體后效應，但不能用作增敏劑緩控釋制劑：通過緩控釋技術，達到長效降糖作用，格列吡嗪控釋片不能掰開服用，達美康緩釋片可以掰開第8頁,共43頁，2024年2月25日，星期天磺脲類降糖藥服用特點品種規(guī)格極量（片/天）用藥時間特點格列苯脲2.56餐前半小時半衰期長格列吡嗪56餐前半小時短效格列齊特804餐前半小時中效格列喹酮306餐前半小時代謝特點格列美脲24早餐前10分鐘長效格列吡嗪控釋片56早餐前10分鐘長效格列齊特緩釋304早餐前10分鐘長效第9頁,共43頁，2024年2月25日，星期天磺脲類藥物的不良反應

磺脲類主要不良反應為低血糖

—老年人慎用，個體差異較大體重增加（高胰島素血癥）

5%的胃腸道反應

皮膚瘙癢、斑丘疹少數(shù)血液學反應，血小板減少、粒細胞缺乏等朱禧星.現(xiàn)代糖尿病學.上海：復旦大學出版社，2000.7:195.第10頁,共43頁，2024年2月25日，星期天磺脲類藥物的選用原則(1)可作為非肥胖2型糖尿病的一線用藥。(2)老年患者或以餐后血糖升高為主者宜選用短效類,如格列吡嗪、格列喹酮。(3)輕中度腎功能不全患者可選用格列喹酮。(4)病程較長、空腹血糖較高的2型糖尿病患者可選用中長效類藥物(格列本脲、格列美脲、格列齊特、格列齊特緩釋片及格列吡嗪控釋片)。第11頁,共43頁，2024年2月25日，星期天非磺脲類胰島素促泌劑瑞格列奈（諾和龍）那格列奈（唐力）第12頁,共43頁，2024年2月25日，星期天非磺脲類胰島素促泌劑機制

該藥的作用機制與磺酰脲類相似,通過阻斷胰腺β細胞上ATP敏感性鉀通道,引起鈣通道開放,Ca2+內(nèi)流,使胞漿內(nèi)Ca2+濃度升高,從而刺激胰島素的分泌。與磺酰脲類不同的是,瑞格列奈在胰腺β細胞上另有其高親合力的結(jié)合位點。第13頁,共43頁，2024年2月25日，星期天服藥后時間(分鐘)0100200瑞格列奈濃

度

(ng/ml)2520151050300400起效時間：0－30分鐘達峰時間：1小時半衰期：約1小時4-6小時被清除<8％經(jīng)腎排出甲基甲胺苯甲酸衍生物（瑞格列奈）參考SFDA批準的藥品說明書第14頁,共43頁，2024年2月25日，星期天非磺脲類（格列奈類）特點與磺脲類藥物不同，該藥不進入細胞內(nèi)，不抑制蛋白合成，不影響胰島素直接分泌口服后迅速吸收，15min起效，45～50分鐘達峰值，半衰期1小時左右，3～4小時后作用基本消失。模擬胰島素的生理性分泌進餐時服藥，發(fā)生空腹和餐后低血糖的可能性減小瑞格列奈主要通過肝臟代謝，形成無降糖作用的產(chǎn)物由膽汁排出瑞格列奈，老年及腎功能不全患者可以安全使用Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:718-719第15頁,共43頁，2024年2月25日，星期天瑞格列奈低血糖風險產(chǎn)生低血糖風險較低：吸收、代謝迅速，恢復早相胰島素的分泌，符合生理性胰島素分泌和應答，且血糖可及時恢復基礎水平；極少經(jīng)腎臟代謝，不易蓄積，代謝產(chǎn)物無降糖作用，腎功能不全的病人可用；降糖作用具有血糖依賴性餐前劑量從0.5-4mg，可調(diào)范圍大。第16頁,共43頁，2024年2月25日，星期天那格列奈與瑞格列奈比較既降低餐后血糖，也降低空腹血糖。起效更快，但不引起長時間的胰島素釋放?？诜?5分鐘即起效。食物影響吸收(特別是脂肪餐)，餐后服藥影響療效，故應該三餐前15分鐘服藥。超過30分鐘服用易引起低血糖。達峰時間為1小時，半衰期為1.5小時，代謝產(chǎn)物有活性，主要經(jīng)腎排泄。第17頁,共43頁，2024年2月25日，星期天胰島素促泌劑的使用種類：磺脲類（5種）、

非磺脲類（格列奈類2種）區(qū)別：作用在胰島β細胞上的位點不同，胰島素分泌高峰和持續(xù)的時間不同聯(lián)合應用：①2型糖尿病患者，仍有一定的胰島素分泌功能，在用非促胰島素分泌劑餐后血糖尚未控制的病人。

②用中、長效胰島素或超長效胰島素類似物基礎血糖基本達標后，餐后血糖尚未達標者

第18頁,共43頁，2024年2月25日，星期天雙胍類作用機制作用機理尚未完全闡明，包括減少肝臟葡萄糖的輸出促進外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化減少小腸葡萄糖的吸收不刺激胰島素分泌Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:721第19頁,共43頁，2024年2月25日，星期天雙胍類藥物第20頁,共43頁，2024年2月25日，星期天二甲雙胍特點最小有效劑量0.5g，最佳劑量2.0g，最大劑量2.5g。既降低空腹血糖，也降低餐后高血糖，但對正常人空腹血糖無影響。療效呈劑量依賴性。可全面干預心血管危險因素（降低血糖、改善血脂、控制體重、降低血壓、改善內(nèi)皮功能及預防或延緩動脈粥樣硬化進展）。在使用胰島素的同時服用二甲雙胍，有可能降低大血管事件危險。具有控制體重的獨特優(yōu)勢。聯(lián)合用藥的基礎藥物之一。第21頁,共43頁，2024年2月25日，星期天雙胍類藥物不良反應消化道反應：金屬味、厭食、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉乳酸性酸中毒（罕見）：可發(fā)于老年人；缺氧，心肺、肝、腎功能不全的患者尤要注意；服用苯乙雙胍的患者相對多見營養(yǎng)不良性貧血：長期使用二甲雙胍的糖尿病患者30%存在維生素B12吸收不良，出現(xiàn)營養(yǎng)不良性貧血。Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:722第22頁,共43頁，2024年2月25日，星期天二甲雙胍的禁忌癥腎功能下降：肌酐清除率<60ml/min，或血肌酐男性≥132umol/L和女性≥123umol/L年齡≥80歲，除非肌酐清除率顯示其腎功能還允許使用肝臟疾患長期酗酒者靜脈注射造影劑期間提前停藥48hJoslin’sDiabetesMellitus.2007;41:723第23頁,共43頁，2024年2月25日，星期天α-葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖（拜糖平）伏格列波糖（倍欣）米格列醇（維奧）第24頁,共43頁，2024年2月25日，星期天α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機理雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖阿卡波糖---伏格列波糖---第25頁,共43頁，2024年2月25日，星期天α-糖苷酶抑制劑特點：以降低餐后血糖為主，很少吸收入血，單獨應用不引起低血糖，不增加體重餐前即刻服用或隨第一口主食同服。第26頁,共43頁，2024年2月25日，星期天α-糖苷酶抑制劑應用：①基礎血糖正常，只有餐后血糖高者首選。

②用二甲雙胍或中、長效胰島素，胰島素類似物后基礎血糖已達標，餐后血糖尚未達標者可聯(lián)用。

③1型糖尿病人α－糖苷酶抑制劑要與胰島素聯(lián)合應用，不能單獨使用。第27頁,共43頁，2024年2月25日，星期天

阿卡波糖的不良反應

主要不良反應為消化道反應，結(jié)腸部位未被吸收的碳水化合物經(jīng)細菌發(fā)酵導致腹脹、腹痛、腹瀉個別患者出現(xiàn)黃疸Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:728第28頁,共43頁，2024年2月25日，星期天噻唑烷二酮類羅格列酮（文迪雅）吡格列酮（艾?。┑?9頁,共43頁，2024年2月25日，星期天噻唑烷二酮類的作用機制

高選擇性激活PPARγ(過氧化物酶增殖體激活受體γ)增加肌肉胰島素介導的葡萄糖攝取增強皮下脂肪組織的脂肪合成，而對內(nèi)臟脂肪組織的合成不起作用增加外周組織對胰島素的敏感性增加肝臟的胰島素敏感性Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:724第30頁,共43頁，2024年2月25日，星期天TZD的代謝與排泄RosiglitazonePackageInsert.TroglitazonePackageInsert.兩者均能被廣泛地代謝85%23%經(jīng)糞便排泄64%3%經(jīng)尿液排泄吡格列酮羅格列酮第31頁,共43頁，2024年2月25日，星期天噻唑烷二酮類

特點：可飯后半小時至1小時口服，食物對其影響不大。起效慢，一到兩周起效，一月后達到最大療效。第32頁,共43頁，2024年2月25日，星期天噻唑烷二酮類

應用：

①主要用于其它降糖藥物療效不佳，特別是有胰島素抵抗的糖尿病患者。②有水鈉潴留作用，可服用小量利尿劑減少水腫，但心功能不全者慎用。③絕經(jīng)期后女性要評價其基本狀況，以避免骨質(zhì)疏松風險。第33頁,共43頁，2024年2月25日，星期天羅格列酮與吡格列酮羅格列酮在心血管事件的風險方面要高于吡格列酮。吡格列酮在調(diào)脂方面比羅格列酮更具優(yōu)勢。第34頁,共43頁，2024年2月25日，星期天噻唑烷二酮類藥物的不良反應與磺脲類及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖部分患者的體重增加可加重水鈉瀦留-顏面和下肢浮腫可增加心臟負荷－心功能不全患者禁忌使用可引起、肝功能異常、貧血和紅細胞減少針對羅格列酮爭論熱點：潛在的不良缺血性心血管事件第35頁,共43頁，2024年2月25日，星期天腸促胰島素相關藥物胰高血糖素樣肽-1(GLP-1）類似物Liraglutide（利拉魯肽）Exenatide（艾塞那肽）DPP-4抑制劑西格列汀沙格列汀第36頁,共43頁，2024年2月25日，星期天腸促胰島素腸促胰島素是一種胃腸道激素，是對攝食反應所釋放的一種激素，可調(diào)節(jié)胰島素的分泌。其中最重要的是胰高糖素樣多肽1(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）GLP-1：由遠端消化道（回腸和結(jié)腸）的L細胞合成，

GIP是由近短消化道（十二指腸）的K細胞合成.第37頁,共43頁，2024年2月25日，星期天腸促胰島激素調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素水平GLP-1=胰高血糖素樣肽1：GIP=葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽.引自：KiefferT.EndocrineReviews.1999;20：876–913.版權(quán)所有?1999，TheEndocrineSociety.DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26：2929–2940.NauckMAetal.Diabetologia.1993;36：741–744.經(jīng)允許引自：CreutzfeldtW.Diabetologia.1979;16：75–85.版權(quán)所有?1979Springer-Verlag.13胰腺腸營養(yǎng)物質(zhì)信號

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葡萄糖激素信號GLP-1GIP胰高血糖素（GLP-1）

胰島素

（GLP-1,GIP）神經(jīng)信號

細胞

細胞第38頁,共43頁，2024年2月25日，星期天DPP-4抑制劑的作用機制

活性腸促胰島激素GLP-1和GIP釋放餐前及餐后葡萄水平攝食胰高血糖素(GLP-1)

肝糖生成胃腸道DPP-4酶失活的GLP-1X西格列汀(DPP-4inhibitor)腸促胰島激素GLP-1和GIP由腸道全天性釋放，其水平在餐后升高DPP-4抑制劑可升高活性腸促胰島激素水平，從而增加和延長其活性作用胰島素(GLP-1&GIP)

葡萄糖依賴性的

葡萄糖依賴性的胰腺失活的GIPGLP-1=glucagon-likepeptide-1;GIP=glucose-dependentinsulinotro