抗凝藥物的發(fā)展

關于抗凝藥物的發(fā)展血栓栓塞事件的流行病學

肥胖家族史高血脂吸煙糖尿病高血壓缺乏運動高齡第2頁,共25頁，2024年2月25日，星期天血栓形成的機制

血管壁血液成分血流改變第3頁,共25頁，2024年2月25日，星期天血栓栓塞事件的危險因素血流臥床、手術后、產(chǎn)后、妊娠、肥胖、休克、心衰血管創(chuàng)傷、燒傷、下肢手術、膿毒血癥、靜脈曲張、導管血液癌癥、感染、避孕等藥物、血液病、腎病綜合征、遺傳病、炎性腸病、抗磷脂抗體綜合征第4頁,共25頁，2024年2月25日，星期天血栓栓塞事件的處理策略第5頁,共25頁，2024年2月25日，星期天凝血系統(tǒng)第6頁,共25頁，2024年2月25日，星期天抗凝的三個階段普通肝素1936開始用于臨床低分子肝素1980開始用于臨床Xa因子抑制劑2004開始用于臨床{針劑目前中國已經(jīng)上市(GSK唯一生產(chǎn)),片劑剛剛開始在中國開展上市工作(目前有四家公司在申報階段)?......}第7頁,共25頁，2024年2月25日，星期天肝素的抗凝機理ATⅢ對因子Ⅹa的親和力強于凝血酶70倍抗凝血活酶共6種其中AT-Ⅲ活性最強，占體內(nèi)總抗凝作用50-67%肝素能與ATⅢ中帶正電的賴氨酸殘基結合，使其構型改變，暴露出精氨酸的活性位點，更易于凝血因子絲氨酸活性部位結合，加快它們的滅活（達1000倍）第8頁,共25頁，2024年2月25日，星期天普通肝素（UFH）

1916年由Maclean發(fā)現(xiàn).

1936年作為抗凝劑首次用于人類.多數(shù)為從豬腸粘膜中提取.為葡胺聚糖，異質(zhì)性，分子量均值約15000D，靜脈給藥、10min起效通過激活抗凝血酶Ⅲ而發(fā)揮抗凝作用，但非特異性，血漿蛋白可與AT-Ⅲ競爭性結合，從而減弱其抗凝活性，導致UFH生物利用度下降.有污染風險第9頁,共25頁，2024年2月25日，星期天普通肝素（UFH）費用低,腎功能不全的病人可以使用,孕婦也可使用.半衰期較短，約1小時.個體差異大,用藥期間必須監(jiān)測出凝血時間或部分凝血活酶時間誘發(fā)血小板減少,皮膚過敏,長期應用會骨質(zhì)疏松可用硫酸魚精蛋白靜注有效中和，通常1mg魚精蛋白能中和100單位UFH。第10頁,共25頁，2024年2月25日，星期天低分子肝素（LMWH）

1980年由Holmen首先報道,通過化學或酶解聚從

UFH長鏈中獲得.分子量4000—6500D,主要分鈉鹽和鈣鹽.

能特異性地與抗凝血酶Ⅲ結合，不受血漿蛋白的影響，低劑量LMWH即能發(fā)揮出色的抗凝活性半衰期較長，為UFH的2—4倍皮下注射，可根據(jù)體重調(diào)整劑量，不需要實驗室監(jiān)測，即使在門診治療也非常安全出血危險性小有污染風險第11頁,共25頁，2024年2月25日，星期天其他抗凝藥物華法林鈉VitK拮抗劑。Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ和蛋白C、蛋白S等。水蛭素TFPI蛇毒類如蝮蛇抗栓酶第12頁,共25頁，2024年2月25日，星期天與UFH比較LMWH的優(yōu)勢LMWH成分均勻，分子量分布相當接近4500Dlt.:對因子Xa具有高度特異性的作用與血漿蛋白和血小板的相互作用少抗Xa/抗IIa比值比UFH高3倍:是強效的抗血栓藥物療效好，出血危險性小與UFH相比，LMWH的半衰期長，生物利用度高每日注射1－2次臨床療效和生物學效果可以預測，重復性好不需要監(jiān)測第13頁,共25頁，2024年2月25日，星期天作用機理

肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性隨著分子量的變化而改變Anti-XaactivityAnti-IIaactivity5,00010,00015,00020,0002001000MWActivity(U/mg)第14頁,共25頁，2024年2月25日，星期天不同低分子肝素的區(qū)別

Mw(Da) 分級分離方法Enoxaparin-鈉3500-5500

-抽取裂解-堿Nadroparin-鈣3600-5000脫氨基裂解–

亞硝酸Reviparin-鈉4500-5000脫氨基裂解–亞硝酸Dalteparin-鈉5600-6400脫氨基裂解–亞硝酸Tinzaparin-鈉5600-7500

-抽取裂解-肝素酶Certoparin-鈉6000-6700脫氨基裂解–硝酸異戊酯UFH5000-30,000從豬或者牛組織中抽取第15頁,共25頁，2024年2月25日，星期天低分子肝素與普通肝素分子量比較

根據(jù)HPLC分析圖做出的Fraxiparine(速碧林)和普通肝素的分子量分布圖X=4,500±500X=15,000±6,000FRAXIPARINEUH2,0006,00010,00020,000Molecularmass(dalton)第16頁,共25頁，2024年2月25日，星期天低分子肝素鈣的特點1、最先應用于臨床并獲得臨床證據(jù),臨床用藥最廣泛.2、平均分子量4500道爾頓，窄譜.3、心功能不全時須限鈉，對MI、UA時應用鈣鹽有利.4、慢性腎病長期血透病人，往往有高鈉低鈣，因此低分子肝素鈣更有利.5、鈣鹽注射部位不疼痛，鈉鹽疼痛較劇烈,病人耐受性差.6、不含防腐劑.7、抗Xa因子、抗IIa因子比值最大（3.2：1）,具有更大的抗血栓形成作用，更小的危險性.8、鈣鹽較少出現(xiàn)皮膚瘀斑,鈉鹽用后瘀斑,病人依從性差.第17頁,共25頁，2024年2月25日，星期天Xa因子抑制劑----璜達肝癸鈉1982：戊糖被首次化學合成(Toulouse,France)1988:獲得化合物專利（專利號：EP0084999B1）2001:璜達肝癸鈉被批準用于骨科大手術后的VTE預防2004:璜達肝癸鈉被批準用于VTE的治療2005:璜達肝癸鈉被批準用于腹部手術VTE的預防2006:璜達肝癸鈉被批準用于內(nèi)科病人的VTE預防2007:璜達肝癸鈉被批準用于ACS2008:璜達肝癸鈉在中國上市(2008年10月)第18頁,共25頁，2024年2月25日，星期天璜達肝癸鈉（安卓）的主要成分藥理作用主要成分為璜達肝癸鈉，為全球獨家生產(chǎn)的化學制劑，化學合成,成分單一。藥理作用與肝素和低分子肝素不同，安卓?選擇性抑制Xa因子，抗凝作用更容易掌控，達到療效與安全的完美平衡。-與UFH和LMWH抗凝藥物不同,化學合成保證了產(chǎn)品的穩(wěn)定性,減少了個體差異.-與UFH和LMWH抗凝藥物不同,完全化學合成,不含來源于動物的成分,減少了生物源性污染的風險.第19頁,共25頁，2024年2月25日，星期天

磺達肝癸鈉臨床主要應用范圍及循證治療VTE治療DVT和PEREMBRANDTMATISSE-DVTMATISSE-PE預防VTE骨科大手術PENTATHLONPENTATHLON2000PENTAMAKSEPHESUSPENTHIFRAPENTHIFRAPLUS內(nèi)科患者

ARTEMIS腹部手術

PEGASUSAPOLLO治療ACS治療NSTEMI和STEMIPENTALYSEPENTUAASPIREOASIS5OASIS6>50000例患者第20頁,共25頁，2024年2月25日，星期天Xa因子抑制劑的臨床－DVT預防和治療骨科預防血栓的效果較低分子肝素（克賽）更好,總的危險性降低了55.2%(P=0.000000000000000001).骨科預防和治療血栓不增加出血傾向.第21頁,共25頁，2024年2月25日，星期天Xa因子抑制劑的臨床－ACS治療安卓?ACS抗凝治療較低分子肝素（克賽）出血減少至少50%。安卓?ACS抗凝治療較低分子肝素（克賽）療效高至少17%OASIS-6證明安卓可有效用于STEMI的患者，而低分子肝素沒有此適應癥。第22頁,共25頁，2024年2月25日，星期天Xa因子抑制劑新一代的抗凝藥物,有別于肝素和低分子肝素，具有新的里程碑意義.臨床效果和安全性又向前跨了一大步.Ⅻ因子即接觸因子，內(nèi)源性凝血的啟動因子。當血管腔內(nèi)濾器或支架植入，或血管旁路手術，或者血管腔內(nèi)操作時，必然招致Ⅻ因子激活，此時建議應用UFH。第23頁,共25頁，2024年2月25日，星期天璜達肝癸鈉（安卓）有何優(yōu)勢新一代的抗凝藥物,有別于肝素和低分子肝素，具有新的里程碑意義.臨床效果和安全性又向前跨了一大步，選擇性抑制Xa因子，抗凝作用更強,出血風險更少,更容易掌控。安卓?DVT預防效果顯著，安卓?比低分子肝素減少至少50%的骨科大手術后DVT/