抗抗體綜合征

關(guān)于抗抗體綜合征概述Bickerstaff和Fisher先后報道了臨床以急性眼肌麻痹和共濟失調(diào)為主要表現(xiàn)的病例第2頁,共55頁，2024年2月25日，星期天概述伴有意識障礙、腱反射活躍的病例被命名為Bickerstaff腦干腦炎(BBE)而伴有腱反射消失的病例被命名為Fisher綜合征(MFS)第3頁,共55頁，2024年2月25日，星期天概述特點：均有前驅(qū)感染CSF蛋白細胞分離預(yù)后良好第4頁,共55頁，2024年2月25日，星期天概述BBE和MFS可能為某疾病譜的一部分

第5頁,共55頁，2024年2月25日，星期天概述

2008年Ito等對581例患者進行回顧性對比研究，MFS組血清抗GQ1b-IgG抗體陽性率達83%BBE組達68%因此提出Fisher-Bickerstaff綜合征的概念。第6頁,共55頁，2024年2月25日，星期天概述此外，急性眼肌麻痹、咽-頸-臂乏力(PCB)和MFS疊加Guillain-Barré綜合征(GBS)患者可檢測到血清抗GQ1b-IgG抗體第7頁,共55頁，2024年2月25日，星期天概述從而提出更具概括性的名稱———抗GQ1b抗體綜合征第8頁,共55頁，2024年2月25日，星期天1、神經(jīng)節(jié)苷脂結(jié)構(gòu)與分布

神經(jīng)節(jié)苷脂(gangliosides)是一族由脂類和糖基組成的膜性糖脂，即由一個神經(jīng)酰胺與幾個己糖鏈相連而成，疏水的神經(jīng)酰胺位于細胞膜脂質(zhì)層里面，親水的碳水化合物暴露于細胞膜表面第9頁,共55頁，2024年2月25日，星期天1、神經(jīng)節(jié)苷脂結(jié)構(gòu)與分布

含1個唾液酸分子的神經(jīng)節(jié)苷脂稱為單唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂，即GM;含2、3或4個唾液酸分子的神經(jīng)節(jié)苷脂分別為GD、GT或GQ第10頁,共55頁，2024年2月25日，星期天1、神經(jīng)節(jié)苷脂結(jié)構(gòu)與分布根據(jù)含己糖的數(shù)目及位置不同，神經(jīng)節(jié)苷脂可分為GM1、GD1a、GT1a、GQ1b等第11頁,共55頁，2024年2月25日，星期天1、神經(jīng)節(jié)苷脂結(jié)構(gòu)與分布

其在神經(jīng)系統(tǒng)的分布有特定區(qū)域性，如GM1主要分布于運動神經(jīng)軸突膜上，尤其是郎飛氏結(jié);

GD1a主要分布于軸膜、郎飛氏結(jié)及神經(jīng)末梢第12頁,共55頁，2024年2月25日，星期天1、神經(jīng)節(jié)苷脂結(jié)構(gòu)與分布GQ1b集中分布于動眼神經(jīng)、滑車神經(jīng)、展神經(jīng)的節(jié)旁髓鞘和神經(jīng)肌肉接頭，四肢肌梭第13頁,共55頁，2024年2月25日，星期天1、神經(jīng)節(jié)苷脂結(jié)構(gòu)與分布神經(jīng)節(jié)苷脂具有穩(wěn)定細胞膜、參與沖動傳導(dǎo)、干擾受體功能和生長調(diào)節(jié)等作用第14頁,共55頁，2024年2月25日，星期天2、分子模擬機制微生物抗原與宿主某些抗原具有類似結(jié)構(gòu)，當感染后交叉反應(yīng)產(chǎn)生的自身抗體或自身反應(yīng)性T細胞對宿主成分產(chǎn)生攻擊，即分子模擬。第15頁,共55頁，2024年2月25日，星期天2、分子模擬機制通過分子模擬，感染原表面的脂寡糖(LOS)誘發(fā)機體產(chǎn)生的神經(jīng)節(jié)苷脂抗體對周圍及中樞神經(jīng)特定位點進行自身免疫攻擊，導(dǎo)致神經(jīng)損傷第16頁,共55頁，2024年2月25日，星期天2、分子模擬機制感染原包括空腸彎曲菌、巨細胞病毒、嗜血桿菌、EB病毒等微生物第17頁,共55頁，2024年2月25日，星期天2、分子模擬機制

McCarthy等［11］流行病學(xué)調(diào)查顯示，GBS患者空腸彎曲菌(CJ)感染率為0.304‰，是GQ1b抗體綜合征主要的誘發(fā)事件。第18頁,共55頁，2024年2月25日，星期天2、分子模擬機制CJ唾液酸轉(zhuǎn)移酶(cst-Ⅱ)基因編碼的α-2，3/8-唾液酸轉(zhuǎn)移酶，將唾液酸轉(zhuǎn)運至LOS末端糖鏈而產(chǎn)生唾液酸化的LOS，對產(chǎn)生多種形態(tài)的LOS至關(guān)重要第19頁,共55頁，2024年2月25日，星期天二、分子模擬機制Cst-Ⅱ基因第51位氨基酸決定其酶活性，該位置上單個氨基酸替換可決定CJ感染后出現(xiàn)哪一種類型的抗GQ1b抗體綜合征。第20頁,共55頁，2024年2月25日，星期天2、分子模擬機制如第51位為蘇氨酸，即cst-II(Thr51)的菌株表面的LOS可模擬GM1和GD1a，感染這類菌株的患者產(chǎn)生抗GM1、GD1a或GM1/GD1a復(fù)合物抗體。第21頁,共55頁，2024年2月25日，星期天2、分子模擬機制

第51位為天冬酰胺，即cst-II(Asn51)菌株表面的LOS可模擬GT1a或GQ1b，感染這類菌株的患者產(chǎn)生抗GQ1b或GT1a抗體第22頁,共55頁，2024年2月25日，星期天3、神經(jīng)節(jié)苷脂抗體抗GQ1b抗體綜合征患者體內(nèi)可檢測多種神經(jīng)節(jié)苷脂抗體，而不同疾病亞型與某種或某些抗體具有一定相關(guān)性。第23頁,共55頁，2024年2月25日，星期天3、神經(jīng)節(jié)苷脂抗體

抗GM1、GM1b抗體在急性運動軸索型神經(jīng)病(AMAN)患者體內(nèi)升高抗GT1a抗體在PCB中滴度升高抗GD1b抗體更易引起共濟失調(diào)表現(xiàn)抗GQ1b抗體與MFS關(guān)系密切第24頁,共55頁，2024年2月25日，星期天3、神經(jīng)節(jié)苷脂抗體臨床對比分析發(fā)現(xiàn)，466例MFS患者中抗GQ1b抗體陽性率高達83%。由此可見，抗GQ1b抗體在臨床診斷MFS具有較高特異性。

第25頁,共55頁，2024年2月25日，星期天三、神經(jīng)節(jié)苷脂抗體

神經(jīng)節(jié)苷脂抗體包括IgM、IgA和IgG亞型，這些抗體的半衰期差別較大，且IgG分子半衰期更長；表明IgG是GBS的主要致病分子第26頁,共55頁，2024年2月25日，星期天3、神經(jīng)節(jié)苷脂抗體

GBS和FS亞型抗體多為IgG1或IgG3?？笹M1-IgG亞型抗體研究發(fā)現(xiàn)，IgG1亞型患者恢復(fù)緩慢，而IgG3亞型患者恢復(fù)更快。第27頁,共55頁，2024年2月25日，星期天3、神經(jīng)節(jié)苷脂抗體

此外，還檢測到少量神經(jīng)節(jié)苷脂復(fù)合物(GSC)特異性抗體，如GM1/GD1a、GD1b/GT1b等。Kaida等發(fā)現(xiàn)，17%的GBS患者抗GSC抗體陽性。第28頁,共55頁，2024年2月25日，星期天4、臨床癥狀及發(fā)病機制

抗GQ1b抗體綜合征臨床分為MFS、BBE、PCB及疊加綜合征4種類型。第29頁,共55頁，2024年2月25日，星期天4、臨床癥狀及發(fā)病機制典型的FS表現(xiàn)為眼外肌麻痹、腱反射消失和共濟失調(diào)；而BBE除眼外肌麻痹、共濟失調(diào)外，尚有意識障礙和腱反射活躍表現(xiàn);第30頁,共55頁，2024年2月25日，星期天4、臨床癥狀及發(fā)病機制不典型抗GQ1b抗體綜合征還可有瞳孔散大、面癱、延髓麻痹、周圍神經(jīng)感覺異常及肢體遠端乏力等表現(xiàn)。這些癥狀可由分子模擬機制解釋。第31頁,共55頁，2024年2月25日，星期天4.1眼肌及顱神經(jīng)麻痹GQ1b高度表達于動眼神經(jīng)、滑車神經(jīng)、展神經(jīng)的結(jié)旁區(qū)、神經(jīng)肌肉接頭。第32頁,共55頁，2024年2月25日，星期天4.1眼肌及顱神經(jīng)麻痹

由于血-神經(jīng)屏障不象血-腦屏障那樣緊密；而且在郎飛氏結(jié)和神經(jīng)末梢處髓鞘不完整，甚至完全缺如；因此這些區(qū)域容易受到免疫攻擊。第33頁,共55頁，2024年2月25日，星期天4.1眼肌及顱神經(jīng)麻痹這種相對易滲漏性使得抗GQ1b-IgG抗體與以上部位的神經(jīng)節(jié)苷脂受體結(jié)合而引起眼外肌麻痹、眼瞼下垂和瞳孔散大。第34頁,共55頁，2024年2月25日，星期天4．2共濟失調(diào)與腱反射消失共濟失調(diào)的發(fā)病機制存在爭議。既往認為，MFS表現(xiàn)為小腦性共濟失調(diào)，眼外肌麻痹可引起共濟失調(diào)。第35頁,共55頁，2024年2月25日，星期天4．2共濟失調(diào)與腱反射消失Ｒopper等發(fā)現(xiàn)，MFS患者位置覺、運動覺異常，提出純周圍感覺性共濟失調(diào)的觀點。第36頁,共55頁，2024年2月25日，星期天4．2共濟失調(diào)與腱反射消失梭內(nèi)肌纖維富含神經(jīng)節(jié)苷脂———GQ1b和GD1b，分子模擬產(chǎn)生的抗GQ1b、GD1b及GQ1b/GD1b復(fù)合物抗體與相應(yīng)的神經(jīng)節(jié)苷脂結(jié)合第37頁,共55頁，2024年2月25日，星期天4．2共濟失調(diào)與腱反射消失導(dǎo)致Ⅰa類傳入神經(jīng)纖維不能形成動作電位而出現(xiàn)腱反射消失、感覺性共濟失調(diào)。第38頁,共55頁，2024年2月25日，星期天4．2共濟失調(diào)與腱反射消失這些發(fā)現(xiàn)進一步說明抗GD1b抗體引起感覺性共濟失調(diào)的關(guān)系更為密切，也可導(dǎo)致周圍神經(jīng)感覺異常。第39頁,共55頁，2024年2月25日，星期天4．3意識障礙與錐體束征BBE

患者常有意識障礙、腱反射活躍、錐體束征表現(xiàn)，腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中可有

GQ1b表達第40頁,共55頁，2024年2月25日，星期天4．3意識障礙與錐體束征抗GQ1b抗體通過血腦屏障薄弱區(qū)域進入腦干，并與GQ1b特異性結(jié)合，攻擊腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)引起嗜睡等意識障礙。第41頁,共55頁，2024年2月25日，星期天4．3意識障礙與錐體束征BBE患者尸檢可見腦干血管周圍淋巴細胞和髓質(zhì)周圍水腫，導(dǎo)致上運動神經(jīng)元錐體束受累，并引起高級中樞對γ運動傳出纖維的抑制作用減弱，肌梭的敏感性增加而出現(xiàn)腱反射活躍。第42頁,共55頁，2024年2月25日，星期天5治療現(xiàn)狀及進展

抗GQ1b抗體綜合征是自身免疫性疾病，目前臨床上多采用丙種球蛋白和血漿置換治療GBS、MFS、BBE及不典型類型。第43頁,共55頁，2024年2月25日，星期天5治療現(xiàn)狀及進展丙球可以封閉自身抗體，阻止其與周圍神經(jīng)結(jié)合產(chǎn)生抗原抗體反應(yīng)。血漿置換可以迅速清除體內(nèi)的抗體等免疫活性物質(zhì)，使病情得到控制。目前，該治療方法并沒有隨機臨床試驗的支持。第44頁,共55頁，2024年2月25日，星期天5治療現(xiàn)狀及進展雖有激素治療GBS后臨床癥狀得以改善的報道，但激素在抗GQ1b抗體綜合征的作用仍不明確，口服潑尼龍及靜滴強的松均不能明顯加快恢復(fù)或改善遠期預(yù)后第45頁,共55頁，2024年2月25日，星期天5治療現(xiàn)狀及進展抗GQ1b抗體綜合征大多為自限性病程，可能與自身抗體和特定部位抗原結(jié)合、導(dǎo)致功能抑制而無直接破壞神經(jīng)組織有關(guān)。第46頁,共55頁，2024年2月25日，星期天5治療現(xiàn)狀及進展

考慮到丙球和血漿置換的費用和潛在副作用的風(fēng)險，有文獻建議病情較輕的抗GQ1b抗體綜合征的單一亞型患者可不予干預(yù)第47頁,共55頁，2024年2月25日，星期天5治療現(xiàn)狀及進展對于病情重、丙球和血漿置換效果差的患者來說，探索新的治療方法就顯得尤為重要。第48頁,共55頁，2024年2月25日，星期天5治療現(xiàn)狀及進展

2002年，Miyamoto等研究發(fā)現(xiàn)，新的環(huán)氧化酶-2抑制劑塞來昔布和美洛昔康在炎癥介導(dǎo)下對神經(jīng)髓鞘和軸索有保護作用，建議作為治療GBS藥物。第49頁,共55頁，2024年2月25日，星期天