碳青霉烯類抗菌藥物的比較與選用

關于碳青霉烯類抗菌藥物的比較與選用

碳青霉烯類抗菌藥物(Carbapenems)是一種非典型β－內(nèi)酰胺類抗菌藥物，20世紀80年代開始發(fā)展，抗菌譜廣、抗菌活性強。對控制耐藥菌、產(chǎn)酶菌感染和免疫缺陷者感染發(fā)揮極其重要的作用。第2頁,共51頁，2024年2月25日，星期天主要內(nèi)容研發(fā)史構效關系臨床應用

抗菌作用機制和抗菌譜抗菌活性的分類比較藥代動力學的比較首選臨床適應癥的比較安全性、效價比比較第3頁,共51頁，2024年2月25日，星期天

1研發(fā)史

Carbopenems天然半合成硫霉素亞胺培南帕尼培南美羅培南等應用臨床1976年，默克，性質(zhì)不穩(wěn)定第4頁,共51頁，2024年2月25日，星期天第5頁,共51頁，2024年2月25日，星期天2構效關系碳青霉烯類、青霉素類與頭孢類母核的比較吡咯環(huán)噻唑環(huán)噻嗪環(huán)第6頁,共51頁，2024年2月25日，星期天碳青霉烯類的母核結(jié)構與青霉素類的青霉環(huán)相似，不同之處在于噻唑環(huán)上的硫原子為碳所替代，C2與C3之間存在不飽和雙鍵;其6-位羥乙基側(cè)鏈為反式構象。研究證明，正是這個構型特殊的基團，使該類化合物與通常青霉烯的順式構象顯著不同，具有超廣譜的、極強的抗菌活性，以及對β－內(nèi)酰胺酶高度的穩(wěn)定性。對頭孢菌素耐藥菌仍可發(fā)揮優(yōu)良抗菌作用。

第7頁,共51頁，2024年2月25日，星期天側(cè)鏈取代基對抗菌活性的影響：X為H原子時，藥物容易被腎脫氫肽酶DHP-1降解，降解后產(chǎn)生腎毒性；X為1β-甲基增加藥物對DHP-1的穩(wěn)定性，降低了腎臟的水解,從而降低腎毒性R位影響藥物的神經(jīng)毒性和抗G-的活性。R堿性越強，神經(jīng)毒性越強，R堿性越弱，神經(jīng)毒性越弱，抗G-菌活性越強第8頁,共51頁，2024年2月25日，星期天不同碳青霉烯類結(jié)構比較第9頁,共51頁，2024年2月25日，星期天第10頁,共51頁，2024年2月25日，星期天3臨床應用抗菌作用機制肽聚糖細菌細胞壁轉(zhuǎn)肽酶形成（青霉素結(jié)合蛋白PBPsD-丙氨酰-D-丙氨酸β內(nèi)酰胺類抗菌藥物不可逆結(jié)合第11頁,共51頁，2024年2月25日，星期天第12頁,共51頁，2024年2月25日，星期天抗菌譜MRSA、屎腸球菌、嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌碳青霉烯類G+G-需氧菌厭氧菌產(chǎn)ESBLs酶產(chǎn)AmpC酶同時弱金屬β-內(nèi)酰胺酶水解第13頁,共51頁，2024年2月25日，星期天

幾種碳青霉烯藥代動力學比較第14頁,共51頁，2024年2月25日，星期天碳青霉烯抗菌藥物藥動學比較

碳青霉烯類靜脈滴注/口服后藥動學參數(shù)抗菌藥物劑量(mg)Cmax(mg/L)T1/2(h)蛋白結(jié)合率(%)尿回收率(%)亞胺培南a美羅培南帕尼培南b比阿培南厄他培南法羅培南鈉多尼培南泰吡培南酯500500500600100030050020012-20232832μg/ml155(i.v.)67(i.m.)7.4μg/ml0.950.951.21.04.01.01.00.513-2010449597070306080687573i.v,ivtravenousinfusion;I.m,intramuscularinjectionIncombinationwithcilastatin.IncombimationwithbetampironUnchangedcompound.第15頁,共51頁，2024年2月25日，星期天已上市的碳青霉烯類抗菌藥物品種對DHP-1的穩(wěn)定性DHP-1抑制劑亞胺培南帕尼培南美羅培南比阿培南厄他培南多尼培南法羅培南泰吡培南酯不穩(wěn)定不穩(wěn)定穩(wěn)定穩(wěn)定穩(wěn)定穩(wěn)定穩(wěn)定穩(wěn)定西司他丁倍他米隆無無無無無無第16頁,共51頁，2024年2月25日，星期天DHP-1酶抑制劑西司他丁與亞胺培南1︰1合用，可阻止亞胺培南腎內(nèi)代謝并消除腎毒性。倍他米隆以1︰1的比例與帕尼培南合用，可通過倍他米隆競爭性抑制帕尼培南向腎小管分泌，從而降低其在腎皮質(zhì)的濃度，減輕帕尼培南的腎毒性。美羅培南對腎脫氫肽酶I的穩(wěn)定性比亞胺培南高4倍，不需與倍他米隆或酶抑制劑西司他丁合用。比阿培南對DHP酶穩(wěn)定性高于美羅培南第17頁,共51頁，2024年2月25日，星期天比阿培南對DHP酶以及β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性更高

動物實驗：與亞胺培南、美羅培南相比，比阿培南對DHP-I酶以及β內(nèi)酰胺酶更穩(wěn)定。ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Dec.1999,p.2904–2909第18頁,共51頁，2024年2月25日，星期天抗菌活性分類與比較第19頁,共51頁，2024年2月25日，星期天碳青霉烯類抗菌藥物的分類第1類碳青霉烯(入院前感染-對非發(fā)酵革蘭氏陰性桿菌的抗菌活性有限)第2類碳青霉烯(醫(yī)院獲得性感染-對假單胞菌和不動桿菌具有抗菌活性)第3類碳青霉烯(對MRSA具有抗菌活性)厄他培南亞胺培南美羅培南帕尼培南比阿培南多尼培南CS-023(研究中)泰吡培南酯MRSA=耐甲氧西林金黃色葡萄球菌非發(fā)酵革蘭氏陰性桿菌：如假單胞菌、不動桿菌第20頁,共51頁，2024年2月25日，星期天

第二類碳青霉烯對腸桿菌科細菌具有強大的抗菌活性，包括產(chǎn)ESBL和AMPC酶株、對非發(fā)酵菌中的銅綠假單胞菌和不動桿菌屬亦有良好的抗菌作用，對MSSA、MSSE溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌（包括PSSP、PRSP），對脆弱類桿菌等厭氧菌具有強大抗菌活性，但對MRSA、嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌、多數(shù)黃桿菌屬耐藥，對腸球菌作用較差。主要用于院內(nèi)多重耐藥，G-桿菌重癥感染及免疫缺陷患者感染，也用于需/厭氧菌混合感染。第21頁,共51頁，2024年2月25日，星期天

第一類碳青霉烯除非發(fā)酵菌不敏感外，與第二類相仿。且因為其對非發(fā)酵菌活性有限，不引起銅綠假單胞菌耐藥性。

第三類碳青霉烯類加強了對MRSA的抗菌活性；對G+、G-菌均具有較強抗菌活性，且對大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、流血嗜血桿菌、嗜肺軍團菌活性更高。第22頁,共51頁，2024年2月25日，星期天碳青霉烯類抗菌活性比較第23頁,共51頁，2024年2月25日，星期天第24頁,共51頁，2024年2月25日，星期天第25頁,共51頁，2024年2月25日，星期天安全性、效價比比較第26頁,共51頁，2024年2月25日，星期天第27頁,共51頁，2024年2月25日，星期天

美羅培南、帕尼培南、比阿培南可用于敏感菌所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，亞胺培南因可引起抽搐等中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應，不能用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。碳青酶稀類抗生素導致抽搐、癲癇發(fā)作的原因是由于此類抗生素能夠與氨基丁酸(GAGB)受體相互作用。這些神經(jīng)毒性與亞胺培南透過血腦屏障的程度有關。由使用泰能導致的抽搐、癲癇發(fā)作，大多發(fā)生在應用泰能劑量不當或選擇不當?shù)倪m應癥。如：超過推薦劑量；相對于腎功能狀況或體重而言，應用劑量過大；病人在接受泰能治療前已經(jīng)存在CNS疾病第28頁,共51頁，2024年2月25日，星期天碳青霉烯類抗生素所致神經(jīng)毒性的處理使用碳青霉烯類抗生素的患者，一旦出現(xiàn)癲癇發(fā)作，應停止用藥或改用其他神經(jīng)毒性較小的藥物，并針對神經(jīng)精神癥狀給予地西泮、丙戊酸鈉等抗癲癇藥物治療。當藥物所致癲癇無法控制時，可用血液透析的方法降低血藥濃度。第29頁,共51頁，2024年2月25日，星期天腎衰竭患者應用碳青霉烯類藥物治療前，應進行劑量或給藥間隔時間的調(diào)整，應當減量或延長給藥間隔時間，否則易發(fā)生藥物蓄積。此外，還應注意對血藥濃度的監(jiān)測。第30頁,共51頁，2024年2月25日，星期天價格和推薦劑量泰能214.2元/0.5g0.5gq8h0.5gq6h856.8元美平248元/0.5g0.5gq8h1gq8h1488元克倍寧220元/0.5g0.5gq12h1gq12h880元

價格中度重度

每日費用第31頁,共51頁，2024年2月25日，星期天藥物相互作用第32頁,共51頁，2024年2月25日，星期天應避免與高劑量茶堿、非甾體抗炎藥、丙磺舒、更昔洛韋、西司他丁、具有腎毒性的氨基糖苷類或有神經(jīng)毒性的其他抗菌藥物等合用，易誘發(fā)癲癇發(fā)作。靜脈滴注時不能與其他抗菌藥物混合或直接加入其他抗菌藥物中使用。不可與含乳酸鈉的輸液配伍。水楊酸鹽抑制綠膿桿菌細胞外膜蛋白的合成，致克倍寧對綠膿桿菌抗菌活性降低。美羅培南與疫苗合用可使疫苗失敗。第33頁,共51頁，2024年2月25日，星期天厄他培南不能用含葡萄糖溶液稀釋法羅培南鈉與亞胺培南-西司他丁聯(lián)用，可導致法羅培南血藥濃度增高；與呋塞米并用，動物實驗報告，可使法羅培南腎毒性增加。第34頁,共51頁，2024年2月25日，星期天臨床批準適應癥比較第35頁,共51頁，2024年2月25日，星期天

臨床首選適應癥1.抵抗力嚴重低下，合并感染。例如：老年或衰弱病人、化療后白細胞缺乏、白血病粒細胞缺乏、重大創(chuàng)傷或大手術后、嚴重燒傷、應用免疫抑制劑、糖尿病等。2.開始即病情嚴重，藥敏結(jié)果尚未出來，根據(jù)常識、經(jīng)驗和文獻資料判斷極可能合并厭氧菌混合感染時如（下呼吸道感染、膿腫、腹腔感染、盆腔感染等）。第36頁,共51頁，2024年2月25日，星期天3.感染初始僅為中毒，但來勢較猛極可能迅速惡化的病人，如：化膿性梗阻性膽管炎、急性壞死型胰腺炎、敗血癥、腹腔膿腫、肺部反復感染在發(fā)作、肺膿腫、急性細菌性心內(nèi)膜炎等等。4.已使用過任何1~2個頭孢菌素或青霉素或其他抗生素治療失敗，又需要迅速控制病情的感染（往往已有耐藥菌株形成，屬于院內(nèi)感染）。5.要求會診的難治性感染或院外治療失敗轉(zhuǎn)來入院的感染往往絕大多數(shù)已用過多種抗生素無效，屬于院內(nèi)感染）。第37頁,共51頁，2024年2月25日，星期天

第38頁,共51頁，2024年2月25日，星期天

第39頁,共51頁，2024年2月25日，星期天產(chǎn)ESBL細菌感染的治療推薦感染類型一線二線泌尿道感染菌血癥醫(yī)院獲得性肺炎內(nèi)腹腔感染腦膜炎喹諾酮類*CarbapenemCarbapenemCarbapenem美羅培南阿莫西林/克拉維酸鉀喹諾酮類*喹諾酮類*喹諾酮類*(plus甲硝唑)鞘內(nèi)注射多粘菌素B*如果病源菌對喹諾酮類敏感第40頁,共51頁，2024年2月25日，星期天碳青霉烯類對于ESBL感染菌臨床療效

總結(jié)抗菌藥物臨床成功率(%)厄他培南亞胺培南or美羅培南喹諾酮類非碳青霉烯類β-內(nèi)酰胺92%95%64%56%第41頁,共51頁，2024年2月25日，星期天2007ATS/IDSA指南對社區(qū)獲得性肺炎經(jīng)驗治療

CAP患者的致病菌為腸桿菌科細菌，尤其是產(chǎn)ESBL酶的腸桿菌科細菌，厄他培南是經(jīng)驗性治療的一線選擇第42頁,共51頁，2024年2月25日，星期天厄他培南特點抗菌譜“到位而不越位”抗菌譜廣(G+，G-，有抗厭氧菌的作用)，對酶穩(wěn)定，包括產(chǎn)ESBL和AmpC的腸桿菌科細菌適合剛?cè)朐焊腥静∪说脑缙诮?jīng)驗治療適用于老年CPA感染，輕中度腹腔感染的經(jīng)驗性治療、無骨髓炎的糖尿病患者中重度復雜足感染和成人結(jié)直腸手術后預防感染可靠的療效和極好的安全性部分替代第三代頭孢菌素，降低耐藥選擇壓力及附加損害不引起產(chǎn)ESBL菌株對非發(fā)酵菌活性有限，不引起銅綠假單胸菌耐藥性半衰期長，每天一次、一克。第43頁,共51頁，2024年2月25日，星期天美羅培南可用于兒童細菌性腦膜炎和兒童白血病粒細胞缺乏感染美國食品藥品管理局（FDA）批準多尼培南主要用于院內(nèi)感染性肺炎，包括呼吸機相關性肺炎（VAP）等，但FDA批準多尼培南僅限于18歲以上患者使用。第44頁,共51頁，2024年2月25日，星期天