2021老年心力衰竭的現(xiàn)代治療(全文)

2021老年心力衰竭的現(xiàn)代治療（全文）心力衰竭（簡(jiǎn)稱心衰）是世界范圍內(nèi)導(dǎo)致患者發(fā)病和死亡的主要心血管病之一。心衰主要是老年人的一種疾病，60歲以上發(fā)病率上升，75歲左右達(dá)到高峰。老年心衰患者的死亡率更是顯著增加，其5年生存率為25?50%。老年心衰患者的流行病學(xué)、病因、病理生理、診斷和臨床表現(xiàn)都與年輕患者有許多差異。而且，在老年心衰患者中，多藥、共病、營(yíng)養(yǎng)不良、認(rèn)知功能障礙廣泛存在，因此老年心衰是一種多因素并存狀態(tài)，即是一種老年綜合征［1］。心衰的治療，尤其是射血分?jǐn)?shù)減低心衰（HFrEF）的治療取得了重大的進(jìn)展，但射血分?jǐn)?shù)保留心衰（HFpEF）的治療進(jìn)展相對(duì)較少。在這篇文章中，我們將老年HFrEF和HFpEF患者的現(xiàn)代治療，包括藥物和外科手術(shù)、器械治療做一綜述。一、老年HFrEF的治療（一）藥物治療老年HFrEF的藥物治療包括傳統(tǒng)心力衰竭治療藥物、新型心力衰竭治療藥物及其它藥物。.傳統(tǒng)心力衰竭治療藥物（1）利尿劑：利尿劑是心衰治療的基石，它可以明顯改善患者臨床癥狀、提高生活質(zhì)量。袢利尿劑在老年人中應(yīng)用最廣泛，呋塞米和托拉塞米是兩種最常見的袢利尿劑。一項(xiàng)托拉塞米與呋塞米在心衰患者中比較的薈萃分析表明，與呋塞米相比，托拉塞米能夠明顯改善患者功能狀態(tài)，減少心源性死亡率和心衰住院次數(shù)，但兩組全因死亡率和用藥副作用無顯著差異［2］。（2血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體拮抗劑（ARB）:發(fā)現(xiàn)ACEI是治療HFrEF的第一個(gè)重大突破，這類藥物能夠降低HFrEF的死亡率。指南建議所有HFrEF患者一經(jīng)診斷即立刻加用ACEI［3］。有研究表明，ACEI在不同年齡段療效相似。如果患者不能耐受ACEI，可以應(yīng)用ARB來替代治療。CHARM研究也提示ARB在不同年齡段的慢性心衰患者中具有同樣療效。ACEI/ARB可能會(huì)導(dǎo)致腎功能不全、高鉀血癥和低血壓，這些副作用在老年人中尤為明顯，老年人用藥需要注意。（3）B受體阻滯劑：B受體阻滯劑也可以降低心衰患者的發(fā)病率和死亡率，指南推薦HFrEF患者一經(jīng)診斷即要將0受體阻滯劑和ACEI聯(lián)合應(yīng)用。在有效性和安全性上，比索洛爾、卡維地洛和美托洛爾是具有最佳證據(jù)的的0受體阻滯劑?？ňS地洛在老年人（包括80歲以上老年人）中耐受性良好，但在紐約心臟協(xié)會(huì)心功能（NYHA）IV級(jí)、舒張壓減低和慢性阻塞性肺疾病的患者中耐受性較差。在24小時(shí)0受體阻斷作用的比較研究中，美托洛爾和阿替洛爾在老年人中的應(yīng)用無差異，但美托洛爾的耐受性優(yōu)于阿替洛爾?？ňS地洛和比索洛爾在老年收縮功能障礙患者中的應(yīng)用也無差異，但比索洛爾在慢性呼吸系統(tǒng)疾病患者中具有更好的0受體阻斷作用和耐受性［4］。（4）醛固酮受體拮抗劑（MRA）:RALES研究是一項(xiàng)在NYHAUI?IV級(jí)HFrEF患者中應(yīng)用螺內(nèi)酯的評(píng)價(jià)研究，研究表明螺內(nèi)酯能夠降低所有年齡段患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)關(guān)于老年心力衰竭患者中的MRA:RALES、EMPAHSIS-HF和TOPCAT的個(gè)體患者數(shù)據(jù)薈萃分析，旨在評(píng)估與年輕心力衰竭患者（＜75歲）相比，MRA治療（vs.安慰劑）在老年患者（之75歲）中的作用。MRA降低了心血管死亡、全因死亡和心力衰竭再入院率，且年輕和老年患者兩組沒有顯著性差異。但在接受MRA的患者中，腎功能惡化和高鉀血癥的發(fā)生率更高（與安慰劑相比），且與年輕患者相比，腎功能惡化在老年患者中更常見［5］。.新型心力衰竭治療藥物（1）沙庫(kù)巴曲/纈沙坦：沙庫(kù)巴曲/纈沙坦是血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（ARNIs）家族的首個(gè)成員，它可以同時(shí)抑制血管緊張素系統(tǒng)和腦啡肽酶，是心力衰竭神經(jīng)內(nèi)分泌抑制治療領(lǐng)域一個(gè)具有里程碑意義的新型藥物。PARADIGM-HF研究中，患者平均年齡在64歲以上，將近1/5患者（18.6%）大于75歲，在所有年齡段，沙庫(kù)巴曲/纈沙坦在減少心血管死亡、心衰再入院率和全因死亡率上，均優(yōu)于依那普利。沙庫(kù)巴曲/纈沙坦也可以引起低血壓、腎功能不全和高鉀血癥［6］。PIONEER-HF研究表明，在因急性心衰住院的患者中，血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后起始沙庫(kù)巴曲/纈沙坦治療優(yōu)于依那普利，能降低死亡和心衰再住院，且沙庫(kù)巴曲/纈沙坦的安全性和耐受性與依那普利相當(dāng)［7］。（2）伊伐布雷定：伊伐布雷定是特異性竇房結(jié)If通道抑制劑，它單純減慢心率，對(duì)心肌收縮力沒有影響。SHIFT研究表明，在心率375次/分的HFrEF患者，伊伐布雷定能夠顯著降低心血管死亡和心衰再入院率。Tavazzi等人回顧了伊伐布雷定在SHIFT試驗(yàn)中不同年齡組的療效和安全性。大約26%的患者年齡大于69歲，與年輕患者相比，療效和嚴(yán)重副作用的發(fā)生率沒有明顯差異，但老年人有較高的心動(dòng)過緩和停藥的傾向［8］。就目前證據(jù)而言，伊伐布雷定治療心衰僅適用于穩(wěn)定的HFrEF（左室射血分?jǐn)?shù)LVEF<40%）,NYHAIII?IV級(jí)和竇性心律患者，已經(jīng)應(yīng)用循證心衰治療藥物，并且對(duì)B受體阻滯劑不耐受或已經(jīng)達(dá)到最大耐受劑量，休息時(shí)心率至少為每分鐘70次的患者。對(duì)于老年心衰患者，伊伐布雷定可以作為一種附加治療，而不是一線治療，在B受體阻滯劑應(yīng)用無效的情況下加用以達(dá)到目標(biāo)心率，并需要對(duì)癥狀性心動(dòng)過緩密切監(jiān)測(cè)［9］。（3）鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）:SGLT2i可以抑制近端腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收，最初作為降糖藥物開發(fā)，但它在心血管方面的獨(dú)特作用逐步被挖掘出來。EMPA-REGOUTCOME研究顯示在有心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病患者中，恩格列凈能夠使全因死亡降低32%,心衰住院風(fēng)險(xiǎn)降低35%［10］。關(guān)于卡格列凈（CANVAS研究）和達(dá)格列凈（DECLARE-TIMI研究）的試驗(yàn)表明，它們分別降低合并2型糖尿病的心衰患者的再入院率為39%和36%［11,12］。DAPA-HF研究表明，對(duì)于NYHAII~IV級(jí)、1丫￡”40%的心力衰竭患者（伴或不伴糖尿?。?，在標(biāo)準(zhǔn)心衰治療中加用達(dá)格列凈降低了患者死亡和心衰住院風(fēng)險(xiǎn)，并改善了臨床癥狀。且研究根據(jù)年齡分層探討了達(dá)格列凈的作用，各年齡組患者全因死亡率和癥狀改善均觀察到一致的獲益。盡管不良事件和研究藥物停藥隨年齡增加而增加，但各年齡組之間并無顯著性差異［13］。該研究的積極結(jié)果為心力衰竭患者治療帶來了新的希望。（4）肌力調(diào)節(jié)藥物：Omecamtivmecarbil（OM）作為一種新型的選擇性心肌肌球蛋白激活劑，它通過改變肌動(dòng)蛋白/肌球蛋白跨橋動(dòng)力學(xué),延長(zhǎng)心肌收縮時(shí)間，從而在不增加ATP消耗的情況下提高心輸出量。COSMIC-HF研究顯示OM治療可改善慢性心衰患者的收縮期射血時(shí)間、心臟搏出量及LVEF,減小左心室容積，同時(shí)可降低心率及NT-pr。BNP,其安全性和耐受性與安慰劑相當(dāng)［14］。一個(gè)預(yù)計(jì)納入8000例慢性HFrEF的UI期臨床試驗(yàn)，目前正在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)2021年報(bào)告結(jié)果(GALACTIC-HF；NCT02929329)[15]。.其它藥物（1）可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）激活劑：sGC功能低下導(dǎo)致環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）水平不足、與心肌損傷有關(guān)。維利西呱是一種口服sGC激活劑，既可以直接激活sGC、也可以增加sGC對(duì)一氧化氮（NO）的敏感度，通過提高NO-sGC-cGMP通路活性，達(dá)到血管舒張、利鈉利尿的生物學(xué)效應(yīng)。2期臨床試驗(yàn)表明在HFrEF中，維利西呱具有良好的耐受性［16］。一項(xiàng)納入超過4500名患者的大型3期試驗(yàn)（NCT02861534）目前正在評(píng)估維利西呱在慢性HFrEF患者中，和安慰劑相比，是否能降低發(fā)病率和死亡率［17］。（2）鐵劑：有資料表明，高達(dá)50%的心衰患者均存在鐵缺乏。鐵缺乏可以導(dǎo)致心衰不良結(jié)局，因此，即使不存在貧血，這也是心衰治療的一個(gè)潛在靶點(diǎn)。口服鐵劑價(jià)格便宜，但許多患者會(huì)出現(xiàn)胃腸道不耐受，而且心衰患者口服鐵劑的吸收能力降低，糾正缺鐵需要幾個(gè)月的漫長(zhǎng)時(shí)間?，F(xiàn)在靜脈鐵劑的安全性和耐受性良好。一項(xiàng)包括四個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析，包括839名合并鐵缺乏的HFrEF患者，羧麥芽糖鐵注射劑短期治療（平均隨訪31周），和安慰劑相比，能夠減少心衰患者再入院率，但其長(zhǎng)期安全性還需要進(jìn)一步證明［18］。（3）治療高鉀血癥的新藥：ACEI、ARB、MRA及ARNI均會(huì)導(dǎo)致高鉀血癥。因此，許多HFrEF伴高鉀血癥的患者并沒有應(yīng)用指南所推薦的ACEI、ARB、MRA或者沒有達(dá)到目標(biāo)劑量［19?21］，因此這部分患者的預(yù)后更差。老年人，尤其是患有糖尿病和腎功能不全的患者，極易發(fā)生高鉀血癥。Patiromer和鋯環(huán)狀硅酸鈉（ZS-9）,是新型口服鉀結(jié)合劑，可在胃腸道內(nèi)與鉀結(jié)合，迅速降低血清鉀水平。雖然上述新型治療藥非常具有前景，但是它們能否用于心衰高鉀血癥患者，而且它們能否改善患者預(yù)后，目前正在研究中［15］。（二）外科手術(shù)和器械治療老年HFrEF患者治療的基礎(chǔ)是藥物治療，但有一些患者，也需要外科手術(shù)和器械治療。.心臟再同步化治療（CRT）：CRT治療能夠改善心衰患者的生活質(zhì)量、降低死亡率。目前指南建議，NYHAH?IV級(jí)、LVEFW35%、QRS波時(shí)限之130ms，最佳藥物治療后仍有癥狀的心衰患者推薦應(yīng)用CRT治療。關(guān)于CRT的試驗(yàn)不同年齡段的療效沒有明顯差異［22］。但是，在老年人中，血腫形成等副作用發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，因此在老年人群的治療決策中，選擇CRT治療必須要嚴(yán)格掌握適應(yīng)證。.心肌收縮調(diào)節(jié)器（CCM）:CCM是一種創(chuàng)新的植入心內(nèi)設(shè)備的治療方法。最新一代的CCM由一個(gè)可再充電的植入脈沖發(fā)生器、兩個(gè)右室間隔導(dǎo)線和一個(gè)心房導(dǎo)線組成。其基本原理是在心肌動(dòng)作電位的絕對(duì)不應(yīng)期發(fā)放高能量電刺激，這種CCM脈沖可以激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)，增強(qiáng)心肌細(xì)胞鈣離子內(nèi)流，進(jìn)而在不增加代謝需求的情況下增加心肌收縮力。其適應(yīng)癥為L(zhǎng)VEF在25%?45%、QRS波時(shí)限＜130ms，經(jīng)過最佳優(yōu)化藥物治療仍有癥狀的慢性心衰患者。研究表明，CCM治療能改善心衰患者癥狀，提高生活質(zhì)量，減少再入院，安全性和耐受性良好［23］。CCM治療為不符合CRT治療資格的患者提供了受益，在臨床上有廣闊的應(yīng)用前景。.冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù)（CABG）:在冠狀動(dòng)脈疾病引起的HFrEF患者，經(jīng)過10年的隨訪，CABG治療優(yōu)于最佳藥物治療，因此，在指南中這類患者推薦應(yīng)用CABG。但是，和CRT治療一樣，實(shí)施CABG手術(shù)也應(yīng)該考慮患者的預(yù)期壽命（CABG的益處需要數(shù)年才體現(xiàn)）和非心血管病死亡的競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)。因此，CABG在年輕患者中療效更好［24］。.外科瓣膜手術(shù)：老年瓣膜性心臟病導(dǎo)致的心衰或心衰惡化的發(fā)生率逐年增加，如果證據(jù)充分，外科瓣膜置換或修復(fù)手術(shù)可能會(huì)獲益。對(duì)于主動(dòng)脈縮窄患者，老年人群常常不能接受外科開胸手術(shù)，因此，經(jīng)皮主動(dòng)脈瓣球囊擴(kuò)張術(shù)和經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈置換術(shù)（TAVR）是一種理想的選擇。最近，一項(xiàng)伴有二尖瓣反流的心衰患者經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)術(shù)聯(lián)合藥物治療，和單純藥物組相比，隨訪24個(gè)月，心衰再入院和全因死亡率均降低，這也為這部分心衰患者的治療找到了新的希望［25］。.左室輔助裝置和心臟移植：左室輔助裝置（LVADs）和心臟移植是晚期心衰的重要治療方法。LVADs是用機(jī)械裝置部分或完全替代心臟的泵血功能，從而改善心衰癥狀，并能逆轉(zhuǎn)左室重構(gòu)，降低心衰患者死亡率。盡管LVADs能夠提高患者存活率和生活質(zhì)量，但是也要注意其并發(fā)癥的發(fā)生，如血栓栓塞、出血、感染和中風(fēng)。同樣，對(duì)于心臟移植來說，年齡不是禁忌癥，但年齡增長(zhǎng)是手術(shù)的一個(gè)危險(xiǎn)因素。因此老年人應(yīng)用LVADs和心臟移植是一個(gè)備受爭(zhēng)議的話題，必須要權(quán)衡獲益和風(fēng)險(xiǎn)再做決定［26］。二、老年HFpEF的治療老年患者中HFpEF比例更高。近年來HFrEF的治療進(jìn)展迅速，但HFpEF的治療進(jìn)展較少，目前，尚無針對(duì)HFpEF的有效治療策略。（一）傳統(tǒng)藥物一項(xiàng)系統(tǒng)回顧和薈萃分析結(jié)果提示，和安慰劑相比，B受體阻滯劑能夠降低HFpEF患者的全因死亡率和心血管死亡率。因此有必要進(jìn)行進(jìn)一步試驗(yàn)以證實(shí)B受體阻滯劑在HFpEF患者中的治療效果。相反，其它藥物，ACEI、ARBs和MRA在隨訪期間沒有引起心血管事件的下降［27］。但是，關(guān)于MRA的TOPCAT研究在不同地區(qū)研究結(jié)果不盡相同。該研究納入3445名老年HFpEF患者，在北美地區(qū)，和安慰劑相比，螺內(nèi)酯治療可以顯著降低心血管死亡和心衰再入院率［28］。但在俄國(guó)和格魯吉亞中心，沒有得到相似的結(jié)果。（二）沙庫(kù)巴曲/纈沙坦PARAGON-HF試驗(yàn)比較了沙庫(kù)巴曲/纈沙坦與纈沙坦單藥治療HFpEF患者的心衰住院率和心血管死亡率。這是迄今為止最大規(guī)模的HFpEF試驗(yàn)?；颊咂骄挲g73歲，中位隨訪35個(gè)月后，與纈沙坦相比，沙庫(kù)巴曲/纈沙坦主要終點(diǎn)降低13%,盡管差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但因心衰住院的發(fā)生率降低，預(yù)計(jì)隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)可能會(huì)得到陽性的結(jié)果，其在心血管死亡率方面未觀察到獲益。在次要標(biāo)準(zhǔn)中，沙庫(kù)巴曲/纈沙坦組生活質(zhì)量和心力衰竭癥狀顯著改善。這也為HFpEF期待已久的治療突破帶來了希望［29］。（三）鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）EMPEROR-Preserved試驗(yàn)，即評(píng)價(jià)SGLT2i藥