腸道菌群與炎癥性腸病

關(guān)于腸道菌群與炎癥性腸病腸道菌群的種類及分布生理狀態(tài)下，正常成人腸道內(nèi)含有近500種細(xì)菌，主要定植在結(jié)腸和末端小腸腸道的菌群主要分為三大類：[1]1.生理性細(xì)菌（雙歧桿菌、類桿菌和消化球菌）2.條件致病菌（腸球菌與腸桿菌）

3.病原菌（變形桿菌和假單胞菌）

第1、2類稱為腸道固有菌群第2頁,共20頁，2024年2月25日，星期天腸道內(nèi)固有菌群與IBD的發(fā)?。ㄐ∈螅┬∈驞SS模型：擬桿菌和梭狀芽胞桿菌增多，提示腸道菌群很可能參與小鼠DSS結(jié)腸炎的發(fā)病[2]。用轉(zhuǎn)基因或敲除基因方法造成免疫缺陷的IBD動(dòng)物模型：在腸道無菌環(huán)境下不會發(fā)生腸道炎癥，但如重新恢復(fù)腸道正常菌叢狀態(tài)，則出現(xiàn)腸道炎癥。[3-4]高度提示：腸道菌群群成分的存在對IBD發(fā)病是不可或缺的。第3頁,共20頁，2024年2月25日，星期天腸道內(nèi)固有菌群與IBD的發(fā)病IBD病人糞便和腸道黏膜菌群與正常人相比含量增高組成顯著不同在疾病不同時(shí)期腸道菌群的結(jié)構(gòu)也存在差異第4頁,共20頁，2024年2月25日，星期天腸道內(nèi)固有菌群與IBD的發(fā)病（含量增高）Seksik等

rRNA分子探針定量

CD患者糞便標(biāo)本患者細(xì)菌濃度明顯高于正常對照組,且超過30％屬未定型菌種。[5]Swidsinski等

16SrRNA基因序列分析技術(shù)

305例腸道炎癥患者和40名對照者的結(jié)腸鏡活檢標(biāo)本

腸道炎癥患者黏膜細(xì)菌含量顯著高于對照者，以CD患者為著。[6]第5頁,共20頁，2024年2月25日，星期天腸道內(nèi)固有菌群與IBD的發(fā)?。ńM成不同）在IBD病人中存在著微生態(tài)失衡:

條件致病菌的優(yōu)勢超過生理性細(xì)菌，而且在活動(dòng)期更為突出腸桿菌、腸球菌雙歧桿菌、乳酸桿菌優(yōu)勢非優(yōu)勢第6頁,共20頁，2024年2月25日，星期天腸道內(nèi)固有菌群與IBD的發(fā)病[7]UCCD活動(dòng)期：腸桿菌、腸球菌、小梭菌雙歧桿菌、乳酸桿菌緩解期：擬桿菌、雙歧桿菌小梭菌活動(dòng)期：腸桿菌、酵母菌雙歧桿菌、乳酸桿菌緩解期：雙歧桿菌有回升，但仍明顯低于正常第7頁,共20頁，2024年2月25日，星期天腸道致病菌群與IBD的發(fā)病大腸桿菌與CD關(guān)系密切Seksik等發(fā)現(xiàn)活動(dòng)期和靜止期CD患者結(jié)腸黏膜黏附有大量大腸桿菌，且侵入黏膜深層[5]。Dfeuille-Michaud等檢測了63例CD患者和16例非IBD對照者的回腸標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)21.7％的CD慢性病變可檢出致病性黏附侵襲性大腸桿菌，而對照者僅6.2％檢出此細(xì)菌[9]。第8頁,共20頁，2024年2月25日，星期天腸道致病菌群與IBD的發(fā)病變形梭狀桿菌與UC的發(fā)病有關(guān)Ohkusa等[10]從UC患者分離并培養(yǎng)出變形梭狀桿菌，培養(yǎng)皿的上清液具有細(xì)胞毒性，用含有變形梭狀桿菌的上清液給小鼠灌腸，小鼠發(fā)生類似人類UC樣改變。第9頁,共20頁，2024年2月25日，星期天腸道致病菌群與IBD的發(fā)病此外,螺桿菌家族成員也被懷疑可能與IBD的發(fā)病有關(guān)。檢測IBD患者腸黏膜活檢標(biāo)本的研究顯示腸肝螺桿菌DNA陽性率為14％。而對照組僅為4％[11]。另一項(xiàng)研究也表明IBD組腸肝螺桿菌陽性率為92％，顯著高于對照組的25％[12]。第10頁,共20頁，2024年2月25日，星期天腸道菌群參與IBD的發(fā)病機(jī)制-理論1正常腸黏膜免疫系統(tǒng)對腸道內(nèi)正常菌群處于免疫耐受狀態(tài)，腸道菌群失調(diào)時(shí)，大量增殖的病原菌異常激活腸道免疫系統(tǒng)，激活的免疫系統(tǒng)對腸道內(nèi)已發(fā)生變化的菌群不能耐受，從而發(fā)生過度免疫反應(yīng)。第11頁,共20頁，2024年2月25日，星期天腸道菌群參與IBD的發(fā)病機(jī)制-理論1Duchmann等[13]做了一個(gè)有趣的實(shí)驗(yàn):1.收集活動(dòng)性IBD患者炎癥腸段的黏膜固有層單個(gè)核細(xì)胞(LPMC)2.在體外將LPMC與自身腸道內(nèi)細(xì)菌裂解液共育（其中細(xì)菌細(xì)胞壁是重要抗原，激活免疫反應(yīng)）3.LPMC發(fā)生強(qiáng)烈的增殖反應(yīng)，IL-2、IFN-7、IL-10等細(xì)胞因子大量分泌4.健康者LPMC對自身腸菌裂解液不發(fā)生增殖反應(yīng)說明健康人對自身的腸菌存在耐受，IBD患者的這種耐受打破。第12頁,共20頁，2024年2月25日，星期天腸道菌群參與IBD的發(fā)病機(jī)制-理論2正常菌叢（益生菌）與腸道致病菌競爭機(jī)制占領(lǐng)空間，競爭必需營養(yǎng)與上皮附著點(diǎn)制造抗微生物成份，揮發(fā)性脂肪酸，修飾膽酸，不利致病菌生長環(huán)境誘導(dǎo)免疫細(xì)胞匯集，激活適當(dāng)?shù)拿庖吲c炎癥反應(yīng)第13頁,共20頁，2024年2月25日，星期天腸道菌群參與IBD的發(fā)病機(jī)制-理論2正常人腸道從回腸到結(jié)腸均由粘液覆蓋，從而保護(hù)了腸粘膜不受細(xì)菌侵襲[8]。IBD病人腸粘膜粘液屏障消失，腸上皮粘附一層細(xì)菌殼，多見于上皮隱窩底部，甚至可零星分布于腸上皮細(xì)胞內(nèi)，從而激活粘膜免疫，破壞免疫耐受，誘發(fā)IBD的發(fā)病。雖然IBD病人的粘液屏障的缺失原因至今未明，但有證據(jù)顯示與吸煙、刺激性食物等生活方式有關(guān)。第14頁,共20頁，2024年2月25日，星期天目前IBD腸道菌群的研究局限目前腸道菌群的研究局限1.腸道菌群數(shù)量龐大，菌群組成復(fù)雜，目前有大量人類尚未識別的細(xì)菌種類存在。2.菌群數(shù)量和構(gòu)成個(gè)體差異很大。3.方法學(xué)的限制，例如動(dòng)物模型和人類腸道菌群構(gòu)成不同，不方便深入研究。4.IBD病因復(fù)雜，是一種社會-心理-生物學(xué)各因素綜合致病的疾病。第15頁,共20頁，2024年2月25日，星期天總結(jié)腸道菌群失調(diào)與IBD發(fā)病高度相關(guān)。表現(xiàn)為致病菌滋生、益生菌缺失，但目前還不清楚微生態(tài)失調(diào)是IBD的繼發(fā)事件，還是IBD的發(fā)病原因。而且至今尚未找出IBD的直接致病菌。？第16頁,共20頁，2024年2月25日，星期天參考文獻(xiàn)：1.劉重陽；腸道茵群在炎癥性腸病發(fā)病中的作用；重慶醫(yī)學(xué)2009年5月第38卷第10期2.HailsW，SchOlmerichJ，GrossV，etal．Theroleoftheresidentintestinalflorainacuteandckomcdextralsulfalesodium-inducedcolitisinmice．EurJGastroenterolHepatol，2000，12：267-273．3.TanrogJD，RichardsonJA，CmftJT。etal．ThegermfreeslalepreventsdevelopmentofgutandjointinflammatorydiseaseinHLA-B27transgenicrats．JExpMed，1994，180：2359-2364．4.SellonRK，TonkonogyS，SchulmM，etal．Residententericbacteriaarenecessaryfordevelopmentofspontaneouscolitisandimmunesystemactivationininterleukin-10--deficientmice．InfectlinlTlun，199B．66：5224—5231．第17頁,共20頁，2024年2月25日，星期天參考文獻(xiàn)5.SeksikP'Rigottier-GoisL，GrametG，etal．AIterationsofthedominantfaecalbacterialgroupsinpatientswithCrohn’sdiseaseofthecolon．Gut，2003，52：237—242．6.SwidsinskiA．LadhoffA，PemthalerA，etal．Mucosalflorainflammatoryboweldisease．Gastroenterology，2002，122：44-54．7.錢家鳴、沈冰冰；腸道菌群與炎癥性腸??；現(xiàn)代消化及介入診療2010年第15卷第3期.8.SwidsinskiA,Loening-BauckeV,HerberA;MucosalflorainCrohn'sdiseaseandulcerativecolitis-anoverview.JPhysiolPharmacol.2009Dec;60Suppl6:61-71.9.Darfeuille-MichandA，BoudeauJ，BuloisP，etal．Highprevalenceofadherent-invasiveEscherichiaeoliassociatedwithilealmucosainCrohn’sdisease．Gastroenterology，2004，127：412-421．10.OhkusaT，OkayasuI，OgiharaTetal．Inductionofexperimentalulcerativecolitisbyfusobacteriumvariumisolatedfromcolonicmucosaofpatientswithulcerativecolitis[J]．Gut，2003，52：79．第18頁,共20頁，2024年2月25日，星期天參考文獻(xiàn)11.ZhangL，DayA，MeKenzieG，etal;NongastricHelicobacterspeciesdetectedintheintestinaltractofchildren.[J]．JClinMicrobiol，2006．44(6)：2276．12.RyanP，KellyRG，LeeG，etal．BacterialDNAwithingranulomasofpatientswithCrohn’sdiseasedetectionbylasercapturemierodissectionandPCR[J]．AmJGastroenterol，2004，99(8)：1539．13.DuchmannR，MayE，HeikeM，etal．Tce