抗菌藥物應用新觀念及新進展

關于抗菌藥物應用新觀念及新進展目前感染性疾病仍是臨床最常見的疾病之一。它嚴重威脅著人類的健康和生命第2頁,共54頁，2024年2月25日，星期天感染領域過去幾十年中問題和教訓一方面對耐藥菌流行出現(xiàn)驚人的增加美國，院內感染>2百萬/年，其中耐藥50-60%ICU病人中30%發(fā)生院內感染另一方面，不適當?shù)目咕幬镏委煹钠毡榇嬖?，結果是臨床治療失敗增加第3頁,共54頁，2024年2月25日，星期天抗菌藥物的作用機制干擾細菌胞壁的合成，使細菌不能生長，繁殖損傷細菌的細胞膜，破壞其屏障作用影響細胞的蛋白質合成，使細菌喪失生長繁殖的物質基礎影響核酸的代謝，阻礙遺傳信息的復制第4頁,共54頁，2024年2月25日，星期天世界衛(wèi)生組織的專家—菲利浦·杰科斯先生Jenkins先生：抗菌藥物的耐藥性問題被世界衛(wèi)生組織認為是21世紀最大的健康問題之一。在未來十年中，人類都不太可能再會研制出新的抗菌藥物。所以，我們不能再像以前那樣，當一種抗菌藥物沒有效果時，就去依賴另一種新的抗菌藥物，我們只能依靠現(xiàn)有的抗菌藥物，并盡量謹慎地使用它們，延長它們的有效壽命，用來治療疾病?？股貫E用可能導致抗生素無效，全人類將共同面臨這一嚴重的后果。那么抗生素在中國使用的情況怎么樣呢？

第5頁,共54頁，2024年2月25日，星期天國內外抗菌藥物使用現(xiàn)狀WHO推薦：抗菌藥物使用率為30％美英等發(fā)達國家醫(yī)院：使用率22％—25％衛(wèi)生部要求抗菌藥物使用率在50％以內近五年我國醫(yī)院中抗菌藥物使用率均保持在67％—82％之間，抗菌藥物的費用占全部藥費的40％左右在使用抗菌藥物人群中，1/3以上根本不需要使用，約50％以上并未起到作用第6頁,共54頁，2024年2月25日，星期天我國抗生素使用現(xiàn)狀醫(yī)生處方中抗生素所占比例：城區(qū)感冒患者——占70%

農村感冒患者——占85-92%抗生素抑菌與殺菌聯(lián)合使用城區(qū)感冒患者使用

2種抗生素占51%

聯(lián)合使用中不正確占22%

農村感冒患者使用

2種抗生素占42%

聯(lián)合使用中不正確的占72-84%第7頁,共54頁，2024年2月25日，星期天抗菌藥物使用中的誤區(qū)誤區(qū)1：抗生素=消炎藥（細菌/病毒/無菌性炎癥）誤區(qū)2：抗生素可預防感染誤區(qū)3：廣譜抗生素優(yōu)于窄譜抗生素誤區(qū)4：新的抗生素比老的好，貴的抗生素比便宜的好誤區(qū)5：使用抗生素種類越多，越能有效控制感染第8頁,共54頁，2024年2月25日，星期天抗菌藥物使用中的誤區(qū)誤區(qū)6：感冒就用抗菌藥物誤區(qū)7：發(fā)燒就用抗菌藥物誤區(qū)8：頻繁更換抗菌藥物（使用時間不當）第9頁,共54頁，2024年2月25日，星期天抗菌藥物不合理使用

細菌耐藥性

數(shù)據表明：上世紀五六十年代青霉素一次劑量是2萬～4萬單位，現(xiàn)在需用幾十萬、幾百萬單位葡萄球菌、腸道革蘭氏陽性桿菌、結核桿菌、痢疾桿菌之所以長久地肆虐人類，就是耐藥性不斷增強的結果環(huán)丙沙星20年前開始在臨床上應用，當時副作用小、療效好，現(xiàn)在幾乎對60％以上的病人失去作用第10頁,共54頁，2024年2月25日，星期天濫用抗菌藥物表現(xiàn)種種：資料西方發(fā)達國家醫(yī)院抗菌藥物的使用率為30%，美國是20%、英國是22%，我國規(guī)定為50％以下。但是：我國調查資料顯示，近五年抗菌藥物使用率為67%-82%。第11頁,共54頁，2024年2月25日，星期天濫用抗菌藥物表現(xiàn)種種：資料WHO的統(tǒng)計結果表明，中國有二分之一的兒童一旦出現(xiàn)咳嗽、流鼻涕的癥狀，就使用抗生素進行治療。就整個國家來說，有50%的人生病時使用抗生素。第12頁,共54頁，2024年2月25日，星期天濫用抗菌藥物表現(xiàn)種種：資料國內每年有20萬人死于藥品不良反應其中的40％死于抗生素濫用第13頁,共54頁，2024年2月25日，星期天抗菌藥物濫用的最主要領域內科抗菌藥物使用無指征預防使用：病毒性感染，無細菌感染征象的預防用藥，化、放療病人的常規(guī)預防，免疫功能受損患者的常規(guī)預防超廣譜抗菌藥物及不合理聯(lián)合用藥外科抗菌藥物使用（未執(zhí)行圍術期用藥）手術前常規(guī)預防用藥手術后使用率幾達100%，且長期預防用藥為主圍術期使用廣譜抗菌藥物第14頁,共54頁，2024年2月25日，星期天濫用抗菌藥物后果：上海統(tǒng)計醫(yī)院院內感染中,耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）的發(fā)生率,70年代為5%,80年代為24%,90年代為60%。在MRSA中：

90％—100％的對青霉素耐藥對氨基苷類和喹諾酮類耐藥達到90％以上對四環(huán)素耐藥率達90～100%；對氯霉素耐藥率達50～80%；對頭孢噻吩耐藥率為24～44%。醫(yī)院感染的問題越趨嚴重，而更嚴重的是醫(yī)院感染造成的嚴重后果。第15頁,共54頁，2024年2月25日，星期天細菌耐藥的現(xiàn)狀40年代純化獲得青霉素60年代研制成第一代頭孢菌素-內酰胺類抗生素廣泛應用于臨床60年代分離出第一例

-內酰胺酶發(fā)現(xiàn)越來越多的針對各種抗生素的耐藥菌對抗耐藥的新藥不斷研制開發(fā)細菌優(yōu)勝劣汰，耐藥菌隊伍不斷壯大幾十年來抗生素的進一步開發(fā)第16頁,共54頁，2024年2月25日，星期天一、重視和加強多重耐藥菌的醫(yī)院感染管理二、建立和完善對多重耐藥菌的監(jiān)測三、預防和控制多重耐藥菌的傳播（一）加強醫(yī)務人員的手衛(wèi)生。（二）嚴格實施隔離措施。（三）切實遵守無菌技術操作規(guī)程。（四）加強醫(yī)院環(huán)境衛(wèi)生管理。四、加強抗菌藥物的合理應用五、加強對醫(yī)務人員的教育和培訓六、加強對醫(yī)療機構的監(jiān)管第17頁,共54頁，2024年2月25日，星期天超級細菌來襲

2010年8月11日，英國卡迪夫大學醫(yī)學院蒂莫西·沃什發(fā)表的一篇關于“NDM-1”的研究報告見諸英國權威醫(yī)學期刊《柳葉刀——傳染病》后，猶如一顆重磅炸彈，打破了醫(yī)學界多日以來的平靜。它也成為繼SARS、甲流之后，全球媒體關注的又一起公共衛(wèi)生事件。第18頁,共54頁，2024年2月25日，星期天超級細菌（NDM-1）的前世今生NDM-1超級病菌其實是一種新的“耐藥基因”，應其強大的耐藥性，為世人所恐慌。目前，替加環(huán)素、黏菌素和萬古霉素這三種抗生素仍對NDM-1有效。中廣網北京2010年9月8日消息據中國之聲《新聞晚高峰》報道，日本帝京大學醫(yī)院公布了新的統(tǒng)計結果，感染者從最初的46人增至53人，其中4人已經死亡。院方承認“死亡可能系感染細菌所致”。第19頁,共54頁，2024年2月25日，星期天NDM-1超級病菌-確認人群“超級病菌”是指含有NDM-1酶的細菌。這種NDM-1酶最初是在2009年被英國卡迪夫大學的蒂莫西?沃爾什確認。他在一名瑞典病人身上的大腸桿菌和肺炎桿菌中找到了NDM-1。而這名患者曾經在印度住院治療。目前，南亞和英國已經出現(xiàn)數(shù)起感染病例。研究人員正在確定這些患者感染的NDM-1病菌的普遍性。在對疑似患者進行檢查以后，研究人員在印度欽奈市確認了44名患者，在印度哈里亞納邦確認了26名患者。與此同時，研究人員還在孟加拉國、巴基斯坦和英國發(fā)現(xiàn)這種超級病菌的蹤跡。其中，英國患者人數(shù)達到37人。部分英國患者最近曾經前往印度或者巴基斯坦接受整形手術。第20頁,共54頁，2024年2月25日，星期天NDM-1超級病菌-抗藥性研究人員稱，這種超級病菌跨越不同的細菌種類，除了替加環(huán)素和黏菌素以外，這種病菌對其它抗生素都具有抗藥性。NDM-1病菌甚至對碳青霉烯類抗生素也具有耐藥性，碳青霉烯類抗生素通常被認為是緊急治療抗藥性病癥的最后方法。其抗藥性來源于這類細菌內部存在的一種酶，叫做“新德里金屬－β－內酰胺酶”，或者簡稱為NDM-1酶。可使含有β-內酰胺環(huán)結構的抗生素失效，包括臨床最常用的青霉素與頭孢菌素，以及新發(fā)展的頭霉素類、硫霉素類、單環(huán)β-內酰胺類等其他非典型β-內酰胺類抗生素。這些抗生素是人類對抗致病細菌最常用的廣譜抗生素，一旦失效會對人類生命安全造成嚴重威脅。第21頁,共54頁，2024年2月25日，星期天NDM-1超級病菌-疫情已向全球蔓延超級細菌NDM-1有蔓延全球的趨勢，美國3個州和加拿大也出現(xiàn)感染個案；醫(yī)學界表示，細菌正在蔓延，但未知蔓延速度有多快，呼吁各國設立監(jiān)控系統(tǒng)，檢測入院人士，合力追蹤病菌蔓延情況，并呼吁民眾注意個人衛(wèi)生，不要濫用抗生素。據2010年9月中旬的報道，美國在境內3個州發(fā)現(xiàn)3名感染病例。據悉，這3名患者都曾到過印度，其中2人在當?shù)亟邮茚t(yī)療服務，余下1人則本身患病，需依賴導尿管。同時，加拿大也出現(xiàn)2宗感染“超級細菌”的個案，醫(yī)生采用混合抗生素治療方法。至2010年9月，英國有超過70人感染這種NDM-1“超級細菌”，印度和巴基斯坦的感染人數(shù)則超過170人。第22頁,共54頁，2024年2月25日，星期天超級細菌出現(xiàn)/MDRO泛濫

我們需要改變什么接觸傳播的隔離–

手衛(wèi)生：洗手液、抗菌洗手液、手消毒液–

醫(yī)院環(huán)境消毒：手接觸的物表–

隔離衣、口罩與手套–

隔離–

多重耐藥菌主動篩查與去污染–明智地使用抗菌藥物–

減少附加損害第23頁,共54頁，2024年2月25日，星期天超級細菌演變流程抗生素壓力超級細菌散發(fā)高危人群定植主要經醫(yī)護人員的手傳播

皮膚,骨,肺炎,血流感染

院內局部流行病原菌社區(qū)病原菌第24頁,共54頁，2024年2月25日，星期天第25頁,共54頁，2024年2月25日，星期天預防感染

Preventinfection有效地診斷和治療感染

Diagnoseandtreatinfectioneffectively合理應用抗菌藥物

Useantimicrobialswisely阻斷傳播

Preventtransmission臨床工作者掌握解決方法!預防細菌耐藥的關鍵策略第26頁,共54頁，2024年2月25日，星期天抗感染治療選擇是

臨床上最困難的用藥決策要不要進行抗感染治療？（是感染性疾病嗎）用那一類抗感染藥物？（是細菌、真菌或其他病原體感染）用哪一種抗菌藥物？（是什么細菌引起的感染）細菌對所選藥物敏感嗎？（近期當?shù)啬退幮员O(jiān)測結果如何）用藥劑量足夠嗎？每天一次還是分次給藥？（藥物PK/PD）靜脈用藥還是口服治療？（藥物的生物利用度）藥物能達到感染部位如肺膿腫內部嗎？（藥物的組織濃度）藥物作用夠強大嗎？（殺菌或抑菌，要聯(lián)合用藥嗎）病人的身體狀況能承受這種藥物嗎？（肝腎功能等副作用）沒有更便宜但效果仍良好的藥物？（藥物經濟學分析）用1周就停藥感染會復發(fā)嗎？（用藥療程問題）會引起二重感染嗎？（對正常菌群的影響）會出現(xiàn)耐藥菌嗎？（防細菌耐藥突變濃度）…………第27頁,共54頁，2024年2月25日，星期天優(yōu)化抗菌治療的概念2005年OwensRC等主編和出版《抗生素優(yōu)化：臨床實踐的概念和策略》，同年4月《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表書評，予以推薦，標志著抗菌藥物優(yōu)化治療理論和實踐的階段性成果并得到公認。定義：“達到最佳療效而選擇性耐藥壓力最小的抗菌藥物治療”第28頁,共54頁，2024年2月25日，星期天優(yōu)化抗菌治療優(yōu)點與“合理應用抗菌藥物”的比較不僅療效好，而且要求能夠防止耐藥和更好的藥物經濟學效果。與“抗菌藥物監(jiān)管”的比較將控制抗菌藥物應用及將藥物用得更好統(tǒng)一起來，更全面，更平衡。第29頁,共54頁，2024年2月25日，星期天細菌人體RESISTANCEPHARMACODYNAMICSINFECTIONIMMUNITYADRPHARMACOKINETICS抗生素

抗菌藥物與其他藥物不同之處在于其作用靶點不是人體的組織器官，而是致病菌，藥物-人體-致病菌是確定抗菌藥物給藥方案的三要素，藥代動力學(PK)與藥效動力學（PD）是決定三要素相互關系的重要依據。過去對PK與PD多是分割看待，近年來國外關于PK/PD研究工作已得到許多學者的關注，抗菌藥物PK／PD理論成為臨床優(yōu)化給藥方案的重要依據。第30頁,共54頁，2024年2月25日，星期天

優(yōu)化抗菌治療策略第31頁,共54頁，2024年2月25日，星期天抗生素控制（監(jiān)管）兩大環(huán)節(jié)限制不合理用藥優(yōu)化抗生素治療第32頁,共54頁，2024年2月25日，星期天優(yōu)化抗生素治療策略目標

提高療效減少和預防耐藥節(jié)藥醫(yī)療費

第33頁,共54頁，2024年2月25日，星期天已經提出或正在推廣的策略

Tarragona策略（“降階梯”治療策略）抗生素干預策略（循環(huán)或輪換用藥）轉換治療策略：

同類藥物——降級治療策略不同藥物——序貫治療短程治療（尚待研究）減量治療（尚待研究）第34頁,共54頁，2024年2月25日，星期天臨床用藥觀念舊觀念新觀念初始選用青霉素正確的初始治療，然后降階梯治療小劑量→高性價比重拳猛擊低劑量=更少的副反應低給藥劑量→耐藥長療程≥2周很少超過7天惡化痊愈第35頁,共54頁，2024年2月25日，星期天優(yōu)化抗菌治療策略可以借鑒和研究的策略抗菌藥物干預1234轉換治療循環(huán)治療降階梯策略5短程治療第36頁,共54頁，2024年2月25日，星期天治療反應分組臨床有效組：轉為口服、出院缺乏臨床反應：需在治療3d才能判斷臨床惡化組：最早可發(fā)生在24～48h內處理原則

2組和3組病人需重新評估起初的治療和進一步完善診斷原則上72h不更換抗生素，除非有明確的臨床惡化證據和細菌學的依據轉換治療—療效評估第37頁,共54頁，2024年2月25日，星期天轉換治療

靜脈→口服降級治療—血清濃度降低

β內酰胺類，如頭孢呋辛酯片(空腹36%，餐后52%)序貫治療—血清濃度不變氟喹諾酮類，如左氧氟沙星片99%、莫西沙星片91%

優(yōu)點：節(jié)約費用保證療效減少醫(yī)院感染早日回歸家庭和社會第38頁,共54頁，2024年2月25日，星期天口服吸收達60%-90%藥物多西環(huán)素、米諾環(huán)素、利福平、克林霉素、頭孢氨芐、頭孢拉定、阿莫西林、甲硝唑、左氧氟沙星、氟康唑第39頁,共54頁，2024年2月25日，星期天循環(huán)治療2003年法國報道，Pellegrin大學醫(yī)院自1996年起7年內在呼吸機相關性肺炎(VAP)治療中實施循環(huán)用藥：早發(fā)性VAP(＜7d)：按阿莫西林克拉維酸、頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢吡羅的順序每個月輪換；晚發(fā)性VAP(＞7d)：按頭孢吡肟、哌拉西林他唑巴坦、亞胺培南、替卡西林克拉維酸、頭孢他啶的順序每個月輪換；結果表明VAP發(fā)生率從23％降至16.3％(P=0.002)，晚發(fā)性VAP患者G-桿菌對抗生素特別是對哌拉西林/他唑巴坦和頭孢吡肟的敏感性改善。第40頁,共54頁，2024年2月25日，星期天抗生素替換應注意的問題（多數(shù)學者觀點）

抗生素替換有助于遏制一定環(huán)境內已經存在的G-桿菌的某種嚴重耐藥問題，并可能提高初始經驗性治療的成功率準確掌握對原來用藥的耐藥機制是替換取得成功的關鍵。用于替換的抗生素應不受原耐藥機制的影響:產ESBL菌的流行：酶抑制劑復合物替換第3代頭孢菌素產AmpC酶細菌的流行：第4代頭孢菌素替換3代頭孢菌素第41頁,共54頁，2024年2月25日，星期天抗生素替換應注意的問題（多數(shù)學者觀點）

抗生素替換過程中應盡量避免產生擠壓耐藥氣球的效應——即新耐藥細菌的出現(xiàn)取代原耐藥細菌的消失理論上，多樣化用藥可更好地避免致病菌長期面臨一種或某幾種特定抗生素的耐藥選擇壓力。越來越多的學者傾向于以多樣化用藥來代替某幾種抗生素的循環(huán)。臨床工作中如何真正確保用藥多樣化？？第42頁,共54頁，2024年2月25日，星期天抗菌藥物策略性干預在ICU內有計劃的實施可能有助于減少耐藥和某些耐藥菌的選擇與流行，如頭孢他啶高度耐藥菌株流行時換用頭孢吡肟有助于頭孢他啶耐藥的控制；派拉西林/三唑巴坦尚可減少MRSA和耐萬古霉素腸球菌（VRE）的流行。變循環(huán)用藥為主動干預，目標更明確（依據藥敏結果，針對性替換抗菌藥物）第43頁,共54頁，2024年2月25日，星期天根據耐藥率處理(衛(wèi)生部文件)>30%:預警至醫(yī)院和臨床>40%:慎重經驗用藥>50%:按藥敏用藥>75%:停用,何時復用按藥敏監(jiān)測結果第44頁,共54頁，2024年2月25日，星期天抗菌藥物干預已有不少研究證明，干預策略可以降低產ESBLs的肺炎克雷伯菌等腸桿菌科對頭孢他啶的耐藥率，恢復其敏感性。由于作為產ESBLs危險因素的頭孢菌素的限制使用，減少了多重耐藥菌的出現(xiàn)，除頭孢他啶外的其他藥物如阿米卡星、環(huán)丙沙星、也包括哌拉西林/他唑巴坦本身的敏感性亦提高。部分研究還表明，應用哌拉西林/他唑巴坦干預還伴隨有耐萬古霉素腸球菌(VRE)和MRSA的分離率降低。第45頁,共54頁，2024年2月25日，星期天降階梯策略2001年在歐洲危重病會議和ICC上“猛擊策略”

改為“降階梯策略”“降階梯”策略：危重病人的經驗性治療必須覆蓋所有可能的病原體，采用抗假單胞菌-β內酰胺類聯(lián)合氨基糖苷類或喹諾酮類，48～72h后一旦獲得可靠病原學診斷即改為選擇性目標治療，所謂“降階梯”治療，它有助于降低重癥肺炎的病死率和防止廣譜聯(lián)合治療，不適當長時間使用導致耐藥與其他不良后果。第46頁,共54頁，2024年2月25日，星期天“降階梯”的目的“抗生素降階梯概念的提出，是為了平衡高危患者初始抗生素充分治療的需要，以及減少抗生素不恰當使用產生耐藥的需要?！钡?7頁,共54頁，2024年2月25日，星期天短程治療減少抗菌藥物暴露時間可以減少耐藥率結核和抗瘧短程治