消化道腫瘤常用化療方案

關(guān)于消化道腫瘤常用化療方案概況

消化道腫瘤占全部腫瘤的發(fā)病率和死亡率的50%以上除手術(shù)以外,化療仍是消化道腫瘤治療的重要手段之一化療僅起中等作用(結(jié)直腸癌,胃癌)或起很小作用(肝癌,胰腺癌)第2頁,共95頁，2024年2月25日，星期天消化道腫瘤化療惡性腫瘤化療的細胞動力學(xué)抗腫瘤藥物分類消化道腫瘤的化療方式化療的實施實體瘤的療效標準化療毒性作用及處理化療的禁忌癥化療方案簡介第3頁,共95頁，2024年2月25日，星期天惡性腫瘤細胞增殖動力學(xué)SG2G1MG0死亡暫不分裂的細胞(腫瘤復(fù)發(fā)根源)增殖周期中細胞(使腫瘤增大)無增殖能力細胞hs~ds2~30h2h1~2h第4頁,共95頁，2024年2月25日，星期天抗腫瘤藥物的分類傳統(tǒng)分類法從細胞動力學(xué)角度分類

第5頁,共95頁，2024年2月25日，星期天傳統(tǒng)分類法

烷化劑:

具有活潑的基團,可取代各種親核基團,發(fā)生烷化作用,從而殺傷細胞.氮芥類及其衍生物---環(huán)磷酰胺、氮芥、消瘤芥亞硝脲類---卡氮芥、環(huán)己亞硝脲、甲環(huán)亞硝脲乙烯亞胺類---塞替派及三亞胺嗪甲烷磺酸酯類

---馬利蘭甲基化劑---丙卡巴肼、達卡巴嗪?；瘎?--乙亞胺、丙亞胺

抗代謝藥物:

為細胞生理代謝的結(jié)構(gòu)類似物，干擾細胞正常代謝過程，抑制細胞增殖.葉酸拮抗劑---甲氨碟呤嘧啶拮抗劑---5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶脫氧核苷嘌呤拮抗劑類---巰基嘌呤、磺硫嘌呤鈉、6-硫鳥嘌呤

第6頁,共95頁，2024年2月25日，星期天傳統(tǒng)分類法

抗生素類:放線菌素類---放線菌素D、C光神霉素類---普卡霉素、色霉素A3蒽環(huán)類抗生素---阿霉素、柔紅霉素、吡柔比星絲裂霉素類---絲裂霉素博萊霉素類---博萊霉素、平陽霉素其它---鏈脲菌素，鏈黑霉素第7頁,共95頁，2024年2月25日，星期天傳統(tǒng)分類法植物類：可抑制RNA合成，與細胞微管蛋白結(jié)合，阻止微小管的蛋白裝配，干擾增殖細胞的紡錘體的生成，從而抑制有絲分裂，導(dǎo)致細胞死亡.

長春堿類---長春花堿、長春新堿、長春花堿酰胺三尖杉脂堿類---三尖杉堿、、高三尖杉脂堿喜樹堿類---喜樹堿、羥基喜樹堿、依立替康、拓撲替康紫杉醇類---紫杉醇及多烯紫杉醇鬼臼毒素類---鬼臼噻吩甙及鬼臼乙叉甙苦木內(nèi)脂類---雅膽子素多糖類---蕓芝多糖、香菇多糖其它---美登素、欖香烯乳、康萊特

第8頁,共95頁，2024年2月25日，星期天傳統(tǒng)分類法

激素類：雌激素---已烯雌酚、炔雌醇孕激素---甲羥孕酮、甲地孕酮抗雌激素---他莫昔酚、羥三苯氧胺腎上腺皮質(zhì)激素

其它:

鉑類化合物---順鉑、卡鉑及草酸鉑去甲斑螯素

第9頁,共95頁，2024年2月25日，星期天從細胞動力學(xué)角度分類細胞周期非特異性藥物

(CCNSA)

細胞周期特異性藥物

(CCSA)第10頁,共95頁，2024年2月25日，星期天細胞周期非特異性藥物

能殺死各時相的細胞,包括G0期

烷化劑、抗癌抗生素和激素類也可能對細胞周期中的某一時相有更為突出的影響作用特點是呈劑量依賴性大劑量間隙給藥

第11頁,共95頁，2024年2月25日，星期天細胞周期特異性藥物殺傷處于增殖期的細胞，G0期細胞對其不敏感

在增殖期細胞中，S期和M期細胞對其更為敏感

包括抗代謝藥（S期）和植物堿類藥（M期）

作用特點是呈給藥時機依賴性

小劑量持續(xù)給藥

第12頁,共95頁，2024年2月25日，星期天

化療藥物對腫瘤細胞的殺傷都服從一級動力學(xué)的原理,即只能按一定比例而不能全部殺死腫瘤細胞第13頁,共95頁，2024年2月25日，星期天消化道腫瘤化療方式

全身化療

晚期或播散性癌癥的全身化療包括治療性和姑息性化療輔助化療:指在采取有效的局部治療(手術(shù)或放療)后,主要針對可能的微小轉(zhuǎn)移，防止復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移所進行的化療;通常在手術(shù)后4周開始

新輔助化療：指局限性腫瘤可使用局部治療手段者，在術(shù)前或放療前先期使用化療

第14頁,共95頁，2024年2月25日，星期天消化道腫瘤化療方式

局部化療

腔內(nèi)化療動脈內(nèi)安置植入式皮下給藥裝置/導(dǎo)管介入的區(qū)域性灌注化療經(jīng)肝門靜脈植管化療肝動脈化療(TAI)及肝動脈栓塞(TAE)

瘤體內(nèi)注射化療第15頁,共95頁，2024年2月25日，星期天化療的實施

單劑化療

小劑量持續(xù)給藥:

細胞周期特異性藥物作用特點呈給藥時機依賴性;殺傷腫瘤細胞的效果也與劑量呈正比,但達到一定劑量往往不再提高療效.此種治療方式的療效較低,很少見到完全緩解,易產(chǎn)生耐藥性,已被聯(lián)合化療所替代.

周期性及間隙性大劑量給藥:細胞周期非特異性藥物的作用特點呈劑量依賴性,即療效與劑量呈正比.

優(yōu)點:藥物強有力地殺傷腫瘤細胞的同時,使宿主在兩個治療間隙中得到恢復(fù).從而提高療效,減少毒性.

注意點:有效劑量與毒性劑量差的范圍很小第16頁,共95頁，2024年2月25日，星期天化療的實施

聯(lián)合化療

是指兩種或兩種以上的不同種類的抗癌藥物的聯(lián)合應(yīng)用,旨在取得多種藥物殺傷細胞的協(xié)同作用,減少或延緩耐藥性的出現(xiàn),分散毒性出現(xiàn)的時間及靶器官,而使毒性不增加或減低.第17頁,共95頁，2024年2月25日，星期天聯(lián)合化療---原理

藥物作用的相加或互補同時應(yīng)用多種藥物抑制某一酶系中前后互應(yīng)的多種酶,而阻斷生物合成的多種不同的部位,稱序貫阻斷用多種藥物同時阻斷兩種或多種酶系對同一代謝的生物合成,稱同時阻斷.

多種藥物中某種藥物阻斷合成大分子酶的活性,而另外的藥物破壞大分子的結(jié)構(gòu),稱互補抑制.

如:阿糖胞苷---大分子酶的活性

烷化劑---大分子的結(jié)構(gòu)

第一種藥物進入機體后,可使細胞攝入第二種藥物的量增加.如長春新堿可使甲氨碟呤進入細胞的量增加第18頁,共95頁，2024年2月25日，星期天聯(lián)合化療---原理減低毒性作用是提高化療療效重要的關(guān)鍵問題之一.

途徑:

幾種藥物毒性作用的靶器官不同.

即使幾種藥物的毒性作用于同一靶器官,但毒性作用的時間不同,而不增加靶器官的毒性作用的強度.

毒性作用的相互消除或減弱.

四氫葉酸可使大劑量甲氨蝶蛉的毒性消除巰基化合物可降低烷化物的毒性

第19頁,共95頁，2024年2月25日，星期天聯(lián)合化療---原理細胞動力學(xué)與聯(lián)合用藥腫瘤細胞對抗癌藥物的敏感性與其所處的細胞周期的時項密切相關(guān).

細胞周期特異性藥物的時相特異性各異;細胞周期性非特異性藥物在殺傷所有時相的瘤細胞的同時,其中一些藥物又對某一時相的細胞具有更強的敏感性.

聯(lián)合用藥---具殺傷作用的細胞周期的時相和強度

第20頁,共95頁，2024年2月25日，星期天聯(lián)合化療---原理腫瘤細胞的異質(zhì)性與聯(lián)合用藥

異質(zhì)性:即一個原發(fā)灶的腫塊由不同細胞亞群組成,各個不同細胞亞群的藥物敏感性不同.---“天然抗藥性”

單一藥物治療往往只能殺滅其中敏感的瘤細胞亞群,聯(lián)合化療可增加敏感的細胞亞群數(shù).

第21頁,共95頁，2024年2月25日，星期天聯(lián)合化療---原則選用的藥物,一般須在單一用藥時有效.只在已知有增效作用的情況下,方可選用單用時無效或低效的藥物各種藥物之間的作用機制及作用于細胞周期的時相各異各種藥物之間有可能互相增效毒性的靶器官不同,或雖作用于同一靶器官,但作用的時間不同各種藥物之間無交叉抗藥性

第22頁,共95頁，2024年2月25日，星期天聯(lián)合化療---序貫給藥二種或多種不同藥物有時并不是同時給藥,而是間隔一定的時間,序貫或交替投給.

先以細胞周期非特異性藥物大量殺滅特異時相的瘤細胞,顯著減少瘤細胞的總數(shù),使增殖比率增大,此時再投給細胞周期特異性藥物.

序貫給藥可明顯提高療效

第23頁,共95頁，2024年2月25日，星期天療效評定腫瘤客觀有效率:WHOvsRECIST生活質(zhì)量(Qualityoflife,QOL)評估:PS評級,QOL綜合評級及治療相關(guān)癥狀的緩解有效緩解期(Progression–freesurvival,PFS):判定有效者(PR或CR)之日至病灶進展的時間疾病進展時間(Timetoprogression,TTP):從患者開始治療日至病灶出現(xiàn)進展的時間生存期(Overallsurvival,OS):從患者入組治療日至死亡或失訪時間

第24頁,共95頁，2024年2月25日，星期天實體瘤的療效標準:WHOvsRECIST療效WHORECISTCR腫瘤完全消失,4周以上同左PR面積總和縮小50%以上,4周以上長徑和縮小30%以上,4周以上SD縮小PR以下,增大PD以下同左PD面積總和增大25%以上,新發(fā)病灶長徑和增大20%以上,新發(fā)病灶

CR,PR,SD均不得出現(xiàn)新發(fā)病灶以CR+PR判為有效

RECIST:ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors(NCI,2000)第25頁,共95頁，2024年2月25日，星期天患者體力狀況(Performancestatus,PS)評分標準Karnofsky(KPS)Zubrod-ECOG-WHO(ZPS)正常,無癥狀及體癥0正?；顒?0能進行正常活動,有輕微癥狀及體癥1有癥狀,但幾乎完全可自由活動

80勉強可進行正?；顒?有一些癥狀或體癥

70生活可自理,但不能維持正常生活或工作2有時臥床,但白天臥床時間不超過60有時需人扶助,但大多數(shù)時間可自理50%50常需人照料或藥物治療3需要臥床,臥床時間白天超過50%40生活不能自理,需特別照顧與治療

30生活嚴重不能自理4臥床不起

20病重,需住院積極支持治療

10病重,臨近死亡

0死亡5死亡第26頁,共95頁，2024年2月25日，星期天化療毒性作用及處理第27頁,共95頁，2024年2月25日，星期天抗癌藥物的不良反應(yīng)分類即刻反應(yīng)早期反應(yīng)中期反應(yīng)后期反應(yīng)過敏性休克惡心,嘔吐骨髓抑制皮膚色素沉著心律不齊發(fā)熱口炎重要臟器損傷注射部位疼痛過敏反應(yīng)腹瀉重要系統(tǒng)損傷流感樣綜合癥脫發(fā)生殖系統(tǒng)毒性膀胱炎周圍神經(jīng)炎內(nèi)分泌改變致畸胎作用反射消失腸麻痹免疫抑制第28頁,共95頁，2024年2月25日，星期天急性,亞急性,慢性毒性

急性毒性:用藥后1~2周內(nèi)的毒副作用亞急性毒性:2周~3月的毒副作用慢性毒性:>3月的毒副作用新藥研究時須行本項分類的實驗

WHO:<3月和>3月第29頁,共95頁，2024年2月25日，星期天毒性反應(yīng)分級---Karnofsky分級內(nèi)容

(+)輕度反應(yīng),不需要治療

(++)中度反應(yīng),需要治療

(+++)嚴重反應(yīng),威脅生命,但可恢復(fù)

(++++)嚴重反應(yīng),直接致死或促進死亡

WHO分級:0~IV級第30頁,共95頁，2024年2月25日，星期天消化道毒性惡心,嘔吐:是化療最常見的不良反應(yīng)之一,嘔吐是患者最恐懼的毒性,其次是惡心.分類

急性嘔吐:應(yīng)用抗癌藥物后24小時發(fā)生的嘔吐,多在細胞毒藥物用后1~2小時內(nèi)出現(xiàn)---最常見遲發(fā)性嘔吐:>24小時發(fā)生,有時可持續(xù)數(shù)日預(yù)期性嘔吐:應(yīng)用抗癌藥之前發(fā)生的嘔吐全身用藥>局部用藥;動脈>靜脈>肌注>腹腔>胸腔>外用

第31頁,共95頁，2024年2月25日，星期天消化道毒性

治療策略傳統(tǒng)抗嘔吐藥(非5-羥色胺受體拮抗劑):胃復(fù)安,多潘立酮,激素,鎮(zhèn)靜藥

5-羥色胺受體拮抗劑:恩膽西酮(8mg),格拉司瓊(3mg)

用法:化療前10~20min

遲發(fā)性嘔吐:

5-羥色胺受體拮抗劑(有效率<20%)+激素預(yù)期性嘔吐:傳統(tǒng)抗嘔吐藥及5-羥色胺受體拮抗劑無效

加強心理護理,重視第一次化療時的止吐治療第32頁,共95頁，2024年2月25日，星期天消化道毒性

腹瀉常見:5-Fu、MTX、Ara-C、ADM、Vp-16、CPT等治療策略

>5次或血性腹瀉時---停止化療應(yīng)用止瀉劑:易夢停等抗感染補足營養(yǎng),維持水,電解質(zhì)平衡第33頁,共95頁，2024年2月25日，星期天造血系統(tǒng)毒性---WBC下降常用抗癌藥所致WBC減少及恢復(fù)狀況藥物WBC達最低值時間(天)恢復(fù)至正常時間(天)5-FU7~147~10泰素帝7~147~10紫杉醇10~147~10DDP10~1410~14CBP10~1410~14VP-1610~1410~14CPT-1110~147~10ADM10~147~10MMC21~287~14

第34頁,共95頁，2024年2月25日，星期天造血系統(tǒng)毒性---WBC下降治療策略

G-CSF(粒細胞集落刺激因子)和GM-CSF(粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子)的應(yīng)用第35頁,共95頁，2024年2月25日，星期天G-CSF/GM-CSF的靶細胞及其主要作用

前驅(qū)細胞的作用G-CSF可縮短多能干細胞的休止期(G0期),誘導(dǎo)其進入細胞周期,促進造血干細胞向中性粒細胞分化,增殖,成熟的所有過程.GM-CSF是以較未成熟的前驅(qū)細胞為靶細胞的造血因子,較之G-CSF更具廣泛的生物學(xué)作用,但對中性粒細胞系的作用,仍以G-CSF特異而且迅速.

成熟中性粒細胞的作用

G-CSF作用于成熟中性粒細胞,可延長其壽命,促進其活性酶產(chǎn)生能力

GM-CSF作用與G-CSF相仿動員作用

G-CSF可動員成熟中性粒細胞從骨髓及血管內(nèi)緣細胞邊緣池進入外周血液循環(huán).GM-CSF也可增加中性粒細胞數(shù),但與G-CSF相比,其動員作用不顯著第36頁,共95頁，2024年2月25日，星期天G-CSF/GM-CSF的用法

一般而言,在化療結(jié)束后24~72小時開始給予,持續(xù)到中性粒細胞超過10x109/L.

劑量:5~10μg/kg/d.G-CSF:吉粒芬,惠爾血75μg/支

GM-CSF:吉賽欣,特爾粒75μg/支,150μg/支

停藥后至少48小時才可進行下一療程的化療不宜與化療及放療同時進行主要副作用是骨痛,其它如發(fā)熱,頭痛,肌肉酸痛,多能耐受

第37頁,共95頁，2024年2月25日，星期天造血系統(tǒng)毒性

貧血:輸血及促紅細胞生成素(EPO)BPC下降:

導(dǎo)致WBC下降的藥大多同時引起B(yǎng)PC下降,一般下降程度較WBC下降輕(健擇除外),很少成為劑量限制性毒性.

BPC減少為劑量限制性毒性的藥物:卡鉑,健擇等.MMC反復(fù)應(yīng)用時常可導(dǎo)致慢性BPC減少癥.

預(yù)防策略:輸注BPC及應(yīng)用造血生長因子

第38頁,共95頁，2024年2月25日，星期天心臟毒性

具心臟毒性的抗癌藥物很多，尤以蒽環(huán)類抗癌抗生素為常見

最大累積劑量:阿霉素550mg/m2

表阿霉素1000mg/m2

非蒽環(huán)類抗癌的心臟毒性發(fā)生率低,后果輕包括:CTX,MMC,氟尿嘧啶,紫杉醇

第39頁,共95頁，2024年2月25日，星期天肝臟毒性

肝臟損害的形式:肝細胞損傷壞死---抗代謝藥物為常見(MTX,巰基嘌呤)肝纖維化病---長期接受化療者多見(小劑量MTX)靜脈閉塞---Ara-C,CBP,6-MP,AZP

相關(guān)藥物:MTX,6-MP,AZP,5-FU,亞硝脲類,阿霉素,MMC,紫杉醇,泰素帝,DDP,CBP

第40頁,共95頁，2024年2月25日，星期天腎臟毒性

相關(guān)藥物:DDP,MTX,MMC,CTX,亞硝脲類及VCR

DDP腎毒性的預(yù)防對策

HDDDP:≥50mg應(yīng)水化.DDP應(yīng)用前后6小時,尿量>150~200ml/h

第41頁,共95頁，2024年2月25日，星期天神經(jīng)系統(tǒng)毒性

常見藥物:異環(huán)磷酰胺,卡鉑,DDP,草酸鉑,MTX,紫杉醇,泰素帝,阿糖胞苷,VCR,氟尿嘧啶等.草酸鉑主要引起外周感覺神經(jīng)病變---肢端感覺減退/感覺異常,伴或不伴有痙攣,常為寒冷所觸發(fā),發(fā)生率達85%~95%.停藥后緩解.第42頁,共95頁，2024年2月25日，星期天化療的禁忌癥全身營養(yǎng)狀態(tài)差，有惡液質(zhì)或生存時間估計少于2個月的患者外周血白細胞低于4000/mm3，血小板低于10萬/mm3，或既望的多療程化療或放射治療使白細胞或血小板數(shù)低下者有骨髓轉(zhuǎn)移或既望曾廣泛對骨髓照射而進行的放射治療者嚴重肝腎功能障礙者第43頁,共95頁，2024年2月25日，星期天胃癌化療方案

第44頁,共95頁，2024年2月25日，星期天AGC全身化療方案構(gòu)成

５-Fu為化療主體－－－老藥新用（LV/5F-u,5-FuCIV),衍化新藥(CAPE,S-1)５-Fu＋Pts(鉑類)是AGC聯(lián)合化療的基礎(chǔ)

含蒽環(huán)類三聯(lián)方案第45頁,共95頁，2024年2月25日，星期天５-Fu治療四十年演進５-Fu主導(dǎo)AGC治療四十年年代

１９６０～１９８５１９８５～１９９０１９９０～２０００～5Fu應(yīng)用5FuI.V.Drip5Fub.LV/5FuCIVFP+EPI,Taxanes,CPTsRR%15%30%40%>50%衍化新藥FT-207UFT,5’-DFURS-1,CAPE口服新藥聯(lián)合化療FP:5-FU+CDDP,b(bolus),CIV(continuousintravenousinfusion)第46頁,共95頁，2024年2月25日，星期天5-Fu類是AGC化療主藥統(tǒng)計自ASCO2000~2002ESMO2001IGCC2001含5-Fu類占76%LV/5-FuI.V.或CIV占81%I.V.占1９%第47頁,共95頁，2024年2月25日，星期天5-Fu應(yīng)用新進展之一---LV生化調(diào)節(jié)增效外源輸入LV使5-Fu抑制TS增強LV(CF,FA)5,10-CHFH5-FuFdUMP24TS(胸苷合成酶)dUMPdTMPDNACell++第48頁,共95頁，2024年2月25日，星期天5-Fu應(yīng)用新進展之一---LV生化調(diào)節(jié)增效

LV/5-Fu合理給藥方法LVI.V.2h達峰值，維持2h5-FuI.V.后5~10min即達峰值，至60~120min下降合理用法:LV先入,5-Fu后入

LV:I.V.2h,5-Fu:bolus(b.)

標準方法(MayoClinic)LV20mg/m2b.5-Fu425mg/m2b.LV200mg/m2I.V.2h,5-Fu370mg/m2b.第49頁,共95頁，2024年2月25日，星期天5-FU治療新進展之二---CIVCIV增強5-FU細胞毒性作用

5-FU屬于CCSA類藥，只作用于細胞周期S期，半衰期僅10~20min,I.V.或滴注細胞毒作用差，5-FUCIV持續(xù)24h輸注，使腫瘤細胞與5-FU接觸時間延長，抑制TS作用也大，阻止DNA合成加強,5-FU日劑量提高2~3倍（600~1000mg/m2CIV24h;５-FuI.V.370~425mg/(m2.d),而每小時最大血濃度CIV<I.V.,不良反應(yīng)CIV輕．5-FUCIV常用劑量：

600~1500mg/m2CIV24hx2d,q2w300~800mg/m2CIV24hx5d,q3wRR%:47%~67%第50頁,共95頁，2024年2月25日，星期天５-Fu治療新進展之二---CIV2170例5-FuCIVvsbolus不良反應(yīng)（WHOIII-IV)

不良反應(yīng)分類

CIVvsbolus(%)CIV+LVvsbolus+LV(%)血液學(xué)

3%26%2%13%非血液學(xué)

11%11%26%27%手-足綜合癥

33%11%8%1%CIVvsbolus:血液學(xué)CIV少，非血液學(xué)相同，H-SFCIV多，CIV＋LV不良反應(yīng)未加重第51頁,共95頁，2024年2月25日，星期天５-Fu治療新進展之三---口服氟化嘧啶新藥口服化療藥的優(yōu)點:

方便患者,可免除I.V.或CIV深靜脈置管,攜帶輸注泵帶來的不便安全性好,出現(xiàn)不良反應(yīng)可隨時調(diào)整劑量或停藥不需住院可在家治療,減少患者間互相干擾與影響第52頁,共95頁，2024年2月25日，星期天卡培他濱(Capecitabine,CAPE,Xeloda,希羅達)CAPE的抗腫瘤作用機制CAPEPO5’-DFCR5’-DFUR5-FU羥酸酯酶小腸胞苷脫氨酶肝,瘤胸苷磷酸化酶胃腸道腫瘤/正常組織6:1其療效高于5-Fu及UFT約5~18倍對5-Fu已耐藥者CAPE仍可有效瘤5’-DFCR:脫氧氟胞苷5’-DFUR:脫氧氟尿苷胸苷磷酸化酶第53頁,共95頁，2024年2月25日，星期天卡培他濱(Capecitabine,CAPE,Xeloda,希羅達)CAPE的標準用法推薦間隙給藥:CAPEPO2500mg/m2.d,分兩次,連服2周,至少用兩個周期(6周)CAPE+LVPO未見增效,不良反應(yīng)多第54頁,共95頁，2024年2月25日，星期天CAPEvs5-FU/LVIII~IV度不良反應(yīng)不良反應(yīng)

CAPE(n=596)

5-FU/LV(n=593)

III度(%)IV度(%)合計(%)

III度(%)IV度(%)合計(%)

腹瀉11.61.513.310.31.912.2H-FS17.1-17.11.0-1.0中性粒細胞減少0.61.72.39.313.522.8膽紅素升高18.34.522.83.42.55.9貧血1.80.22.01.40.31.7合計38.13.041.134.015.139.2

第55頁,共95頁，2024年2月25日，星期天S-1(TS-1)S-1的發(fā)展歷史

5-FUFTUFTS-1FT207FT:Uracil=1:4FT:CDHP:Oxo1:0.4:1(1957)(1967)(1979)(1996)CDHP:gimeracialOxo:oteracil乳清酸甲

第56頁,共95頁，2024年2月25日，星期天S-1(TS-1)S-1的作用機制

FT5-FUF-β-丙氨酸氟尿嘧啶脫氧核苷酸CDHP二氫嘧啶脫氫酸肝內(nèi)乳清酸甲胃腸毒性P-450(肝內(nèi))尿第57頁,共95頁，2024年2月25日，星期天S-1(TS-1)

S-1的用法

相當于分子量比:FT1:CDHP0.4:Oxo1,口服劑量以FT-207每膠囊含量計，CDHP及Oxo量不計在內(nèi).

推薦用量:體表面積<1.25m2:40mg/次

<1.25~1.50m250mg/次>1.50m260mg/次

最大量:60mg/次常用80~150mg/d,bidx28d,休14d

S-1的不良反應(yīng)

S-1與UFT共同點是抗癌藥均含F(xiàn)T-207,分別用uracil和CDHP抑制5-FU分解代謝,不同點是S-1含有胃腸黏膜保護劑Oxo,所以S-1不良反應(yīng)輕

第58頁,共95頁，2024年2月25日，星期天5-Fu+Pts(鉑類)聯(lián)合化療

CDDP在AGC治療中的地位與作用基礎(chǔ)理論

Pts類主要有:CDDP,CBP及第三代鉑類新藥OXA,其共同點是均含有Pt原子,與DNA結(jié)合,類似烷化劑起到烷化作用,Pt的復(fù)合物與DNA形成鏈間與鏈內(nèi)交聯(lián),破壞DNA的結(jié)構(gòu)與功能,使其不能復(fù)制與轉(zhuǎn)錄.

分類中有列為金屬化合物,更多以其作用原理,列入烷化劑,屬于細胞周期非特異性藥物.

臨床應(yīng)用

在AGC聯(lián)合化療中含Pts方案占71%,僅次于5-Fu.含CDDP占主導(dǎo)地位,而CBP由于單藥療效差,血液學(xué)毒性大,幾乎沒有地位,<1%.新藥OXA近年來猛增,令人矚目.第59頁,共95頁，2024年2月25日，星期天5-Fu+Pts(鉑類)聯(lián)合化療

CDDP在AGC治療中的地位與作用

HDCDDP+5-Fu互補性抑制,作用靶點均為DNA;5-Fu阻礙DNA合成,CDDP破壞DNA結(jié)構(gòu)與功能

LD

CDDP+5-Fu

生化調(diào)節(jié)增效,LDCDDP改變細胞膜通透性阻礙蛋氨酸進入細胞內(nèi),使細胞內(nèi)蛋氨酸合成亢進,促進葉酸代謝,使細胞內(nèi)還原型葉酸合成增加,加強5-Fu抑制胸苷酸合成酶的作用第60頁,共95頁，2024年2月25日，星期天5-Fu+Pts(鉑類)聯(lián)合化療

5-Fu+CDDP(HD,LD)均有良好療效

HDCDDP是細胞毒作用,LDCDDP不是抗癌作用,而是生化調(diào)節(jié)劑

HDvsLDCDDP治療AGCRR%相同

LDCDDP不必水化,不良反應(yīng)少

LDCDDP+5-Fu更有利于加第三藥的三聯(lián)組合

CDDP治療AGC推薦劑量

HDCDDP50~100mg/m2I.V.4h,q3wLDCDDP15~20mg/m2I.V.2h,x5dq3w

第61頁,共95頁，2024年2月25日，星期天OXA(Oxaliplatin,Eloxatin)治療AGC凸顯優(yōu)勢

理論依據(jù)

OXA的結(jié)構(gòu)特點是以1,2-二氨基環(huán)己烷基團(DACH)取代CDDP的NH4,DACH-Pt比NH4-Pt抑制DNA作用更強,與DNA結(jié)合速度快10倍以上,而且結(jié)合牢固,有更強的細胞毒作用.OXA因結(jié)構(gòu)與CDDP,CBP不同,無交叉耐藥性.

OXA無心腎,耳毒性,不脫發(fā).

胃腸反應(yīng)輕于CDDP,血液毒性少于CBP,其特有周圍感覺神經(jīng)障礙是可逆性劑量限制性毒性(DLT800mg/m2).第62頁,共95頁，2024年2月25日，星期天OXA(Oxaliplatin,Eloxatin)治療AGC凸顯優(yōu)勢

OXA+LV/5-FU治療AGC近年來該方案猛增，RR:46%~63%(2001~2002)

在AGC化療中有代替CDDP趨勢，將構(gòu)成以5-Fu+OXA聯(lián)合用藥的發(fā)展趨勢．

OXA+LV/5-Fu不良反應(yīng)（見后）第63頁,共95頁，2024年2月25日，星期天OXA+LV/5-Fu不良反應(yīng)（AGC,43例）項目ＷＨＯ分度（％）IIIIIIIVIII+IV%惡心／嘔吐

27.916.22.302.3

腹瀉

7.04.700

口腔炎

2.37.000

血紅蛋白

11.611.600

中性粒細胞

2.37.000

血小板

11.64.74.72.37.0

血清轉(zhuǎn)氨酶

14.04.702.32.3

外周感覺神經(jīng)異常

37.211.600I+II48.8%III+IV0

脫發(fā)11.6000

手足綜合癥

2.32.300

第64頁,共95頁，2024年2月25日，星期天蒽環(huán)類抗癌藥:

ADM(阿霉素),EPI(表阿霉素)及THP(比柔吡星)

單藥有效率:ADM17%EPI21%THP13.5%

由于EPI不良反應(yīng)輕,特別是心臟毒性小于ADM,其累積劑量限制毒性可達1000mg/m2,而ADM僅550mg/m2,近年聯(lián)合用藥多用EPI,也用THP.

蒽環(huán)類藥在聯(lián)合化療中的地位僅次于5-FU及鉑類,居第三位,在聯(lián)合方案中占32%以上

EAP治療AGC

Preusser(德國1987):VP-16,ADM,CDDP組成RR73%(56例)

十年回顧:RR42%,CR8%

毒性大,國際上有放棄這一方案的趨勢

含蒽環(huán)類抗癌藥三聯(lián)方案第65頁,共95頁，2024年2月25日，星期天紫杉醇類(Taxanes):

屬于紫杉烷類化合物,由紫杉樹干,皮或針葉中提取或半合成品是近十年來最受關(guān)注的抗癌新藥是治療乳腺癌,卵巢癌與非小細胞肺癌最有效的藥物之一近年來用于治療胃癌取得顯著效果

Taxan環(huán)有抗癌作用,其靶點是微管的微管蛋白,促使微管蛋白構(gòu)成的微管聚合形成無活性的微管聚合物影響其解聚,阻止細胞分裂,致使細胞死亡Taxanes屬于細胞周期特異性藥,作用于M期,其抗瘤譜廣,對許多腫瘤有效AGC化療新進展---紫杉醇類(Taxanes)第66頁,共95頁，2024年2月25日，星期天紫杉醇類例數(shù)常用劑量RR%紫杉醇類治療AGC效果---單藥PCT169

210mg/m2I.V.q3w20%~23%DCT167100mg/m2I.V.q3w17%~24%

PCT:Paclitaxel,Taxol,紫杉醇DCT:Docetaxel,Taxotere,多西紫杉醇第67頁,共95頁，2024年2月25日，星期天

紫杉醇類聯(lián)合方案兩聯(lián):+5-FU或CDDP三聯(lián):+5-FU及CDDP少見:+CDDP+VP16紫杉醇類聯(lián)合方案治療AGC第68頁,共95頁，2024年2月25日，星期天方案例數(shù)常用方法RR%PCT+5-FU55PCT175mg/m2,d158.8%5-FU600mg~750mg/(m2.d)CIV,x5d,q3wPCT+CDDP51PCT175mg/m2I.V.3h,d141.0%CDDP60mg/m2,d1q3wDCT+5-FU62DCT75mg/m2I.V.,d154.8%5-FU2000mg/m2CIVx14dq3wDCT+CDDP248DCT75~85mg/m2,d143.0%CDDP75mg/m2,d1q3w

紫杉醇類與5-FU/CDDP聯(lián)合治療AGC第69頁,共95頁，2024年2月25日，星期天

聯(lián)合用藥RR%高于單藥40%~50%:20%

聯(lián)合方案中PCT常用量175mg/m2I.V.3h,q3wDCT常用量75~85mg/m2I.V.,q3w5-FU采用CIV,600~750mg/(m2.d)x5d,q3wCDDP:50~100mg/(m2.d),q3w20mg/(m2.d)x5d,q3w

給藥次序:PCT或DCT先入,CDDP后入三聯(lián)方案多采用PFC或TCF方案,以FP為基礎(chǔ)+Taxanes紫杉醇類與5-FU/CDDP二聯(lián)治療AGC第70頁,共95頁，2024年2月25日，星期天紫杉醇類不良反應(yīng)的特點過敏反應(yīng):由賦形劑聚氧乙基蓖麻油引起PCT>DCT

在I.V.10min后出現(xiàn)呼吸困難,底血壓,血管神經(jīng)性水腫,蕁麻疹.發(fā)生率39%(重度2%),應(yīng)用預(yù)防用藥后<5%

非血液毒性:胃腸反應(yīng)---少,3~4級者多在5%以下神經(jīng)毒性---重度4%,PCT>DCT心臟毒性---PCT30%>DCT

液體儲留---DCT常見血液毒性:DCT>PCT3~4級者WBC下降---20%~60%,ANC下降50~85%

于用藥后8~10日出現(xiàn),第15~21日恢復(fù)

BPC下降---2%~5%

貧血---8%~14%第71頁,共95頁，2024年2月25日，星期天喜樹堿類(CPTs)治療AGC

CPTs抗癌作用機制:

細胞內(nèi)存在一種DNA拓撲異構(gòu)酶,其生理功能主要參與DNA的雙鏈解旋,切開,復(fù)制與鏈接修復(fù)過程.此酶分為TOPOI與II

喜樹堿類(CPTs)是唯一抑制TOPOI藥物,CPTs與TOPOI-DNA形成穩(wěn)定的復(fù)合物CPTs-TOPOI-DNA,使DNA單鏈切口不能再結(jié)合而不能復(fù)制,引起細胞死亡CPTs的抑制劑有Iri,HCPT,TPT,Rubitecan等,屬于CCSA類藥,作用于S期,其抗瘤譜廣第72頁,共95頁，2024年2月25日，星期天喜樹堿類(CPTs)治療AGCIri治療AGC1974年:喜樹堿治療胃癌RR40%國內(nèi)1977年:10-羥基喜樹堿(HCPT)治療胃癌RR46.9%國內(nèi)1987年:國外研制人工合成產(chǎn)物---伊立替康(Irinotecan,CPT-11,開普拓)用于臨床

1997年:半合成藥拓撲特肯(topotecan,TPT)對胃癌無效

2002年:Rubitecan治療胃癌RR僅15%第73頁,共95頁，2024年2月25日，星期天Iri單藥治療AGC

Iri(開普拓)單藥治療AGC:RR14%~23%

聯(lián)合用藥:

Iri+CDDP19218%~60%Iri+5-Fu10522%~36%Iri+S-13353%~56%Iri+MMC3520%~65%Iri+PCT1429%Iri+DCT4231%Iri+LF+CDDP1663%

方案例數(shù)RR%Iri用量80~200mg/m2.q1~3w第74頁,共95頁，2024年2月25日，星期天Iri不良反應(yīng),NCI3~4級項目單藥聯(lián)合%

乏力

106.2

惡心嘔吐

1010

遲發(fā)性腹瀉

2213~23

急性膽堿能綜合癥

91.4

ANC下降

14~3145~54

藥物相關(guān)性死亡

10

不良反應(yīng)與Iri用量相關(guān),聯(lián)合方案中Iri多用中等劑量第75頁,共95頁，2024年2月25日，星期天結(jié)直腸化療方案及其最新進展第76頁,共95頁，2024年2月25日，星期天大腸癌的治療進展（TTP和OS）最佳支持開普托5FU/LV希羅達持續(xù)滴注5FuIFLFOLIRIFOLFOX45FU,LHOP,IRIIFL+AvastinMon12345678910111213141516171819202122232425Meta-analysisJCO1998VanCustem/HoffJCO2000SaltzNEJM2000DoulliardLancet2000GoldbergASCO2002/2003TournegandASCO2002HurwitzASCO2003FOLFOX+C225Cunningham’studyCunningham’studyTTP(months)OS(months)Meta-analysis25month第77頁,共95頁，2024年2月25日，星期天常用結(jié)直腸癌化療方案Mayoclinic方案:5-FU425mg/(m2.d),bolusx5d+CF20mg/(m2.d)x5dMachover:5-FU370~400mg/(m2.d)x5d+CF200mg/(m2.d)x5dAIO:5-FU2.6~3g/m2,CIV+CF500mg/m2

DeGramont:5-FU400mg/m2,bolus+600mg/m2,CIV22h+CF200mg/(m2.d),I.V.2h.d1~24w一療程4w一療程1w一療程2w一療程主要毒性作用是腹瀉和中性粒細胞減少,血液毒性則是接受5-FU推注的主要不良反應(yīng),并不見于持續(xù)滴注方案中;而腹瀉和黏膜炎出現(xiàn)在多數(shù)方案中第78頁,共95頁，2024年2月25日，星期天結(jié)直腸癌化療新藥

依立替康(Irinotecan,CPT-11,開普拓)

草酸鉑卡培他濱第79頁,共95頁，2024年2月25日，星期天依立替康(CPT-11)

1996年美國FDA批準CPT-11用于經(jīng)5-FU為基礎(chǔ)的化療后復(fù)發(fā)或進展的結(jié)腸癌---從而確立了CPT-11用于結(jié)腸癌的二線化療的價值無論是用于一線治療,還是在5-FU治療失敗后用于二線治療,CPT-11都顯示了對于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌卓越的抗腫瘤活性

2000年,CPT-11是美國FDA繼5-FU之后第一個批準用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線新藥在美國,CPT-11是>60%的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線用藥第80頁,共95頁，2024年2月25日，星期天含依立替康(CPT-11)的方案與劑量

CPT-11與5-FU/CF聯(lián)合(FOLFIRI)CPT-11:180mg/m2,d1CF:200mg/m2,d1~25-FU:400mg/m2,bolus;600mg/m2,I.V.22h,d1~2

單藥CPT-11:350mg/m2,3周一次

單藥:100~125mg/m2.wx4周,6周重復(fù)聯(lián)合用藥:同一線一線用藥二線用藥第81頁,共95頁，2024年2月25日，星期天伊立替康/5-FU/FA一線治療p<0.0520.116.98.5*6.454*315-FU/FA/開普托5-FU/FA(AIO)EORTC-ASCO2003

p<0.0514.8*12.812.07.0*4.34.239*21185-FU/FA/開普托5-FU/FA(Mayo)開普托SaltzNEJM2000p<0.0517.4*14.16.7*4.441*235-FU/FA/開普托5-FU/FA(AIO)DouillardLancet2000P中位生存月TTP/PFS月RR%方案第82頁,共95頁，2024年2月25日，星期天FOLFIRI方案

CPTLV5-FU推注5-FU靜滴用藥周期FOLFIRI(FOLFIRI1)CPT180mg/m2第1天LV200mg/m2第1天5-FU400mg/m2第1天5-FU2.4-3.0g/m2靜滴46小時

第1天2周一個療程FOLFIRI2#CPT1