海洋天然藥物

關(guān)于海洋天然藥物第一節(jié)概述一、海洋知多少？第2頁,共64頁，2024年2月25日，星期天海洋占地球表面積的71.2%；海洋生物量占地球總生物量的87%；海洋生物種類達1000多萬種；我國海岸線長1.8萬多公里，海域面積約500萬平方公里；海洋藥用資源蘊藏十分豐富，涉及海洋生物5個生物界、44個生物門、20278種。第3頁,共64頁，2024年2月25日，星期天二、海洋生物的特點生活環(huán)境與陸生生物迥然不同：有一定的水壓、高鹽度、小溫差、有限的溶解氧、有限的光照及化學緩沖海水體系；較陸生生物獨特新穎：新陳代謝、生存繁殖方式、適應(yīng)機制具有顯著特性；次生代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)獨特、生物活性多樣。海洋生物在樣品采集、前處理、提取與分離等方面都有別于陸生生物。第4頁,共64頁，2024年2月25日，星期天三、海洋藥物的研究概況國外概況

1964年日本學者研究河豚毒素(tetrodotoxin,TTX)為開端，1968年美國NCI對海洋生物資源的抗癌活性篩選使海洋藥物的研究成為一個獨立的領(lǐng)域。NCI每年研究、檢測的上萬個天然產(chǎn)物中，1/4來自海洋生物。第5頁,共64頁，2024年2月25日，星期天頭孢菌素鈉(cephalosporinnatrium)：第一個“海洋新抗”，開創(chuàng)了開發(fā)海洋新抗生藥的先例。阿糖胞苷(arabinosidecytosine,Ara-C)：有效抗癌藥物。已從海藻、海綿、腔腸動物、軟體動物、被囊動物、棘皮動物、苔蘚蟲和微生物體內(nèi)分離出了抗菌、抗病毒、止血、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗腫瘤活性的新型化合物。第6頁,共64頁，2024年2月25日，星期天

1994年《聯(lián)合國海洋法公約》正式生效，許多沿海國家都把開發(fā)利用海洋作為基本國策。世界一些著名大學相繼建立了海洋藥物研究機構(gòu)?，F(xiàn)代分離分析技術(shù)、生物技術(shù)的研究和應(yīng)用，進一步促進了海洋藥物的研究開發(fā)。海洋藥物已成為世界關(guān)注的熱點。第7頁,共64頁，2024年2月25日，星期天國內(nèi)慨況我國是最早應(yīng)用海洋藥物的國家?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》中海洋藥物約為10種?！侗静菥V目》中海洋藥物90余種?！侗静菥V目拾遺》中海洋藥物100余種。目前，可作藥用的海洋生物達1000余種。第8頁,共64頁，2024年2月25日，星期天1978年全國科學大會上提出“向海洋要藥”的戰(zhàn)略設(shè)想。成立了中科院海洋所、植物所、農(nóng)業(yè)部黃海所、青島海洋大學、中山大學、北京大學等一批海洋生物研究和藥物開發(fā)基地。第9頁,共64頁，2024年2月25日，星期天中科院的新芋螺毒素，具有強力的鎮(zhèn)痛作用和較高的用藥安全性；草苔蟲內(nèi)酯19（Bryostatin19），已基本完成了臨床前研究；抗腫瘤新藥K-001也已完成了全部臨床前研究；甲殼質(zhì)衍生物916抗動脈粥樣硬化新藥也已申報了臨床研究；中山大學從南海的海綿、海藻、珊瑚等生物中獲得100多種新化合物。第10頁,共64頁，2024年2月25日，星期天海洋天然藥物化學已經(jīng)成為天然藥物研究中最為活躍的分支。目前已發(fā)現(xiàn)3萬多種海洋天然產(chǎn)物，每年有600-900個新的海洋天然產(chǎn)物被發(fā)現(xiàn)。21世紀我國海洋藥物研究與開發(fā)將有重大突破。第11頁,共64頁，2024年2月25日，星期天四、海洋天然產(chǎn)物的化合物類型

已有的研究表明：海洋天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)千差萬別，新的骨架結(jié)構(gòu)不斷被發(fā)現(xiàn)。海洋天然產(chǎn)物常見的化合物有：萜類、甾體、多糖、蛋白質(zhì)、脂肪烴以及海洋生物特有的結(jié)構(gòu)類型。目前發(fā)現(xiàn)的海洋天然產(chǎn)物中結(jié)構(gòu)特殊、生物活性明顯的化合物類型有：大環(huán)內(nèi)酯、聚醚、肽類、C15乙酸原化合物、前列腺素類似物等。第12頁,共64頁，2024年2月25日，星期天核苷胍胺類聚醚大環(huán)內(nèi)酯小分子化合物（甾體、萜類、酰胺類、酚類皂苷等）生物堿多糖肽類（縮酚肽、環(huán)肽等）其他（脂肪酸、糖脂、吲哚類等）主要種類海洋動物生物活性物質(zhì)的主要種類第13頁,共64頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類一、特點

是海洋生物中最常見的一類化合物；結(jié)構(gòu)中均含有內(nèi)酯環(huán)；環(huán)的大小差別較大，從八到六十二元都有；多具有明顯的抗腫瘤活性。第14頁,共64頁，2024年2月25日，星期天二、簡單大環(huán)內(nèi)酯類化合物特點：僅有一個內(nèi)酯環(huán)、環(huán)上僅有OH或烷基取代、為長鏈脂肪酸形成的內(nèi)酯。如aplyolideA、B、D為海洋動物的化學防御物質(zhì)，有強的毒魚活性。第15頁,共64頁，2024年2月25日，星期天又如(-)-macrolactinA、(+)-macrolactinE具有抗病毒活性。第16頁,共64頁，2024年2月25日，星期天三、內(nèi)酯環(huán)含有氧環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類特點：大環(huán)內(nèi)酯環(huán)上含有氧環(huán)，氧環(huán)可為三元、五元、六元不等。氧環(huán)的生物合成可能為大環(huán)內(nèi)酯環(huán)上雙鍵、羥基在代謝過程中氧化、脫水所致。如bryostatin-1（苔蘚蟲素）具有免疫增強、誘導分化、增強其他細胞毒藥物活性第17頁,共64頁，2024年2月25日，星期天bryostatin1是1982年美國亞利桑那州大學pettit小組從海洋苔蘚蟲(總合草苔蟲,又稱多室草苔蟲)中分離提取的一種具有抗腫瘤活性的大環(huán)內(nèi)酯類化合物。體外試驗表明：對P388淋巴細胞白血病細胞具有一定的活性(ED50為0.89μg/ml)。體內(nèi)試驗以10～70mg/kg劑量給藥，延長壽命率達52%～92%。已完成了80例Ⅱ期臨床研究。不但可殺死癌細胞，還具有促造血功能，是極有希望的新型抗癌癥藥物。第18頁,共64頁，2024年2月25日，星期天又如swinholideA、B、C具有抗腫瘤和抗真菌活性。1985年從紅海海綿中分離第19頁,共64頁，2024年2月25日，星期天四、多聚內(nèi)酯類特點：大環(huán)內(nèi)酯環(huán)上具有兩個以上的酯鍵。如15G256γ和15G256δ具有抗真菌活性。第20頁,共64頁，2024年2月25日，星期天五、其他大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯環(huán)含有氫化吡喃螺環(huán)的化合物。如altohyrtinA、B、C和cinactryolideA等。

A:X=Cl,R1=R2=Ac

B:X=Br,R1=R2=Ac

C:X=H,R1=R2=H

cinactryolideA:X=Cl,R1=Ac,R2=H

是目前抗瘤譜特殊、細胞毒活性最高的一類第21頁,共64頁，2024年2月25日，星期天大環(huán)內(nèi)酯環(huán)含有N原子如ecteinascidin743(ET743)。

為一特殊烷化劑，作用于DNA雙螺旋間的溝槽，表現(xiàn)出特殊的抗腫瘤作用機理。對晚期軟組織癌癥具有較好的療效。第22頁,共64頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)聚醚類化合物

是海洋生物中的一類毒性成分一、聚醚梯（脂溶性聚醚）特點：結(jié)構(gòu)中含有多個以六元環(huán)為主的醚環(huán)內(nèi)酯環(huán)；醚環(huán)間反式并合、形成并合后聚醚的同側(cè)為順式結(jié)構(gòu)、氧原子相間排列成一個梯子樣結(jié)構(gòu)，故有聚醚梯之稱。聚醚梯上有無規(guī)則取代的甲基；極性低，為脂溶性毒素。第23頁,共64頁，2024年2月25日，星期天刺尾魚毒素(maitotoxin)是目前分離得到的結(jié)構(gòu)最大的聚醚類化合物，被認為是毒性最大的非蛋白質(zhì)類化合物。LD50:50ng/kg日本東北大學的安元健等1993年發(fā)現(xiàn)MTX。是典型的鈣通道激動劑。第24頁,共64頁，2024年2月25日，星期天甘比爾藻第25頁,共64頁，2024年2月25日，星期天西加毒素(cigatoxin)第26頁,共64頁，2024年2月25日，星期天熱帶珊瑚礁生態(tài)系中海洋渦鞭毛藻

第27頁,共64頁，2024年2月25日，星期天二、線性聚醚（水溶性聚醚）

特點：有高度氧化的碳鏈、僅部分羥基成醚環(huán)、多數(shù)羥基游離、多為線型，極性較大、為水溶解性聚醚。

如palytoxin巖沙?？舅厥悄壳叭铣傻姆肿恿孔畲螅中蕴甲疃嗟囊粋€聚醚類化合物。它目前最強的冠脈收縮劑。其他一些?？舅仉倪€具有強心、抗癌作用等。第28頁,共64頁，2024年2月25日，星期天三、聚醚三萜特點：高氧化度，由角鯊烯衍生而來。

如sipholenoneB、sipholenol、sipholenoneAsipholenoneBSipholenolR1=H,R2=OHsipholenoneAR1=R2=O第29頁,共64頁，2024年2月25日，星期天第四節(jié)肽類化合物

是海洋生物中另一大類生物活性物質(zhì)。組成海洋多肽化合物的氨基酸除常見的外，尚有大量特殊氨基酸，如軟骨藻酸(domoicacid)海人酸(α-kainicacid)等。常見的海洋肽類化合物有直鏈肽、環(huán)肽等。如海兔毒素(dolastatin10)第30頁,共64頁，2024年2月25日，星期天又如環(huán)肽kahalalideF對結(jié)核桿菌有極高的抑制活性。

第31頁,共64頁，2024年2月25日，星期天芋螺毒素作為一類具有神經(jīng)藥理活性的多肽,存在于芋螺屬軟體動物中,具有高度的組織專一性，作用于神經(jīng)細胞，副作用小，又不成癮，將有可能廣泛適用于鎮(zhèn)痛、抗癲癇及其它神經(jīng)性疾病的治療?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)有5萬多種芋螺毒素。ziconotide第32頁,共64頁，2024年2月25日，星期天第33頁,共64頁，2024年2月25日，星期天

骨肽膠囊是廣東天然藥物研究與開發(fā)重點實驗室研制的一項專利產(chǎn)品，其功能是促進成骨細胞分化和骨膠原形成，增加骨密度、骨強度和骨韌性，預防中老年人骨質(zhì)疏松癥和骨折。骨肽膠囊是運用現(xiàn)代生物技術(shù)，提取動物骨活性小分子肽研制成的口服腸溶靶向膠囊制劑。

第34頁,共64頁，2024年2月25日，星期天第五節(jié)前列腺素類似物前列腺素是一類生理活性很強的化合物。獲得較大量的前列腺素十分困難。從海洋生物中尋找前列腺素資源，是各國科學家廣泛關(guān)注的問題。第35頁,共64頁，2024年2月25日，星期天1969年Weiheimer從佛羅里達柳珊瑚(Plexaurahomommalla)中首次分離得到前列腺類似物15R-PGA2，這一發(fā)現(xiàn)在世界上引起廣泛的注意。從海洋生物中分離得到的前列腺素類化合物，除具有前列腺素樣的活性外，往往還具有一些特殊的生物活性，如抗腫瘤作用等。第36頁,共64頁，2024年2月25日，星期天15R-PGA2及其衍生物Punaglandin具有抗腫瘤活性第37頁,共64頁，2024年2月25日，星期天第六節(jié)生物堿及其他類化合物

C15乙酸原化合物由乙酸乙酯或乙酰輔酶A生物合成。截至目前海洋生物中發(fā)現(xiàn)的該類化合物主要為非萜類C15乙酸原化合物。結(jié)構(gòu)比較簡單，往往含有OH或其他鹵素元素。有直鏈型和環(huán)狀之分。如：直鏈型

第38頁,共64頁，2024年2月25日，星期天環(huán)氧化合物

第39頁,共64頁，2024年2月25日，星期天海洋天然產(chǎn)物研究實例

一、研究領(lǐng)域目前海洋生物的主要領(lǐng)域生物活性化合物的研究與開發(fā)：發(fā)現(xiàn)、結(jié)構(gòu)修飾、合成。發(fā)現(xiàn)新結(jié)構(gòu)。海洋生物工程。第40頁,共64頁，2024年2月25日，星期天

最早研究的海洋抗腫瘤活性物質(zhì)—蛤素

第一個進入臨床試驗—膜海鞘素B

海兔毒素I是迄今最強的抗腫瘤劑苔蘚蟲素是發(fā)現(xiàn)的第一個抗癌大環(huán)內(nèi)酯化合物

其他：刺參黏多糖、大田軟海綿素、珊瑚甾醇、

海膽糖脂、海星皂苷等（一）抗腫瘤活性物質(zhì)第41頁,共64頁，2024年2月25日，星期天

Ecteinascidin743(Et743)

抗腫瘤活性物質(zhì)舉例

從加勒比海紅樹海鞘中提取，對晚期軟組織癌特別是乳腺癌療效好，且不易產(chǎn)生耐藥性，有望成為第一個現(xiàn)代海洋抗癌藥物。第42頁,共64頁，2024年2月25日，星期天

膜海鞘素B

(dehydrodidemninB)

是一種環(huán)狀多肽，通過抑制蛋白質(zhì)和DNA的合成，直接殺死癌細胞,殺傷力是紫杉醇的80倍。也有被認為是第二個最有希望進入醫(yī)藥市場的海洋藥?？鼓[瘤活性物質(zhì)舉例第43頁,共64頁，2024年2月25日，星期天苔蘚蟲素

美國亞利桑那州大學pettit小組研究。此大環(huán)內(nèi)酯化合物不但可殺死癌細胞，還具有促造血功能，是極有希望的抗癌候選藥。抗腫瘤活性物質(zhì)舉例第44頁,共64頁，2024年2月25日，星期天海兔毒肽

美pettit小組1981開始研究。已有多種海兔毒素進入II期臨床研究，其中重要的有海兔毒素1、海兔毒素10等?？鼓[瘤活性物質(zhì)舉例第45頁,共64頁，2024年2月25日，星期天

目前，我國研究開發(fā)的抗腫瘤藥物中已進入臨床研究或批準生產(chǎn)的有鯊魚軟骨制劑、刺參多糖鉀注射液、海王金樽（牡蠣）、長棘海星苷、大田軟海綿酸制劑、海兔毒素10、海鞘素A、B、C,膜海鞘素B、草苔蟲內(nèi)酯19等近30種。一抗腫瘤活性物質(zhì)第46頁,共64頁，2024年2月25日，星期天（二）神經(jīng)作用物質(zhì)神經(jīng)作用物質(zhì)主要為海洋生物毒素。海洋生物毒素分為肽類、聚醚類、胍胺類、萜類、大環(huán)內(nèi)酯類等，很多同時有抗腫瘤特性，但價格非常昂貴。按照來源分有可分為微生物、微藻、動物毒素等。如：石房哈毒素、海兔毒素、河豚毒素、海參毒素、芋螺毒素等。第47頁,共64頁，2024年2月25日，星期天毒素中研究最多的芋螺毒素，已作為鎮(zhèn)痛藥物上市。芋螺毒素具有高度的組織專一性，作用于神經(jīng)細胞的毒素并不作用于肌肉細胞，用作晚期癌癥的鎮(zhèn)痛藥物。將有可能廣泛適用于鎮(zhèn)痛、抗癲癇及其它神經(jīng)性疾病的治療。中科院獲得了一種含25個氨基酸、3對二硫鍵的新芋螺毒素，該毒素具有強力鎮(zhèn)痛作用和較高的用藥安全性。第48頁,共64頁，2024年2月25日，星期天第一個抗病毒海洋藥物—阿糖孢苷（海綿），于1955年被美國FDA批準用于治療人眼單純皰疹病毒感染。海參皂苷抗真菌有效率達88.5%，是從動物中找到的第一個抗真菌皂苷。海綿是目前海洋生物抗病毒活性物質(zhì)研究最多、收獲最大的研究對象。一些抗腫瘤活性物質(zhì)如海鞘素系列，蛤提取物等同時具有抗病毒、抗菌活性。（三）抗病毒活性物質(zhì)第49頁,共64頁，2024年2月25日，星期天

海洋無脊椎動物的主要抗病毒活性物質(zhì)

活性作用結(jié)構(gòu)類型名稱來源發(fā)現(xiàn)年份備注抗HSV碘脫氧尿苷

碘苷

1960用于臨床抗HSV核苷類阿糖腺苷柳珊瑚、海蟄

用于臨床抑制病毒RNA、DNA合成含氮化合物（肽類）DideminA，B，C海鞘Trididemnunsp

1981

抗SARS-CoV大環(huán)內(nèi)酯總合草苔蟲內(nèi)酯總合草苔蟲抗HIV萜類Avarol\Avarone貪婪倔海綿Dysideaavara

前景較好抗HIV

Hexaprenylhydroquinone海綿Ircinia

抗HIV

Prenylhydroquinoesulfates海綿Irciniasp.

抗病毒

Toximsol海綿Toxiclonatoxius

抗病毒

KelletininABuccinumcorneum

抗病毒

蕈狀海鞘素(eudistomin)L和脫溴-L海鞘Eudistoma

第50頁,共64頁，2024年2月25日，星期天美國NCI的科學家從一種海洋藍細菌（Nostocellipsosporum）分離到一個由101個氨基酸組成的抗HIV蛋白-cyanovirin-N（CV-N），它能與HIV表面的gp120結(jié)合，從而阻斷病毒對宿主細胞的粘附和入侵；CV-N對不同株HIV均有顯著的抑制活性。CV-N亦已進入臨床研究。

第51頁,共64頁，2024年2月25日，星期天（四）抗菌抗炎活性物質(zhì)50年前第一個海洋生物抗生素—頭孢菌素，開創(chuàng)了開發(fā)海洋新抗生素的先河；廣譜低毒抗生素—伊他霉素；第52頁,共64頁，2024年2月25日，星期天

抗藥性是開發(fā)抗菌藥物所面臨的最大挑戰(zhàn)，一些研究已經(jīng)表明從海洋中尋找新型抗菌素是克服該問題的有效途徑。

例：抗甲氧苯青霉素葡萄球菌(Methicillin2resistant，MRSA)

海洋生物肽毒素具有毒性強、藥效高等特點；海洋抗菌肽是近10年來發(fā)展起來的一個研究熱點。第53頁,共64頁，2024年2月25日，星期天國內(nèi)外應(yīng)用于臨床的部分抗菌、抗炎藥物來源化合物作用海綿Luffariellavariabilismanolide抗炎海綿HalichondriaokadaiOkadaicacid抗炎加勒比海鞘PseudopterogorgiaelisabethaePsudopterosins抗炎，用于治療皮膚過敏刺參皂苷毒素holotoxinA,B治療腳癬和白癬菌毛乳蟄蟲含溴化合物商品名為乳頭平甲殼質(zhì)氨基葡萄糖硫酸酯鹽治療骨關(guān)節(jié)炎多棘海盤車海星皂苷胃可安、海洋胃藥第54頁,共64頁，2024年2月25日，星期天（五）抗心血管病活性物質(zhì)保健品：高度不飽和脂肪酸（如多烯康）、螺旋藻等海洋生物毒素：巖沙?？舅囟嗵穷悾汉⒍嗵恰⒑Ｐ求w壁黏多糖、殼聚糖等其他：甾醇（如柳珊瑚）、喹啉酮（如：軟珊瑚）、萜類、生物堿類等第55頁,共64頁，2024年2月25日，星期天預防、治療心腦血管疾病的藥用海洋生物海洋生物毒素藥理作用崗比毒甲藻西加毒素強心麝香蛸麝香蛸毒素降壓藍斑環(huán)蛸藍斑環(huán)蛸毒素降壓鏈藤溝藻石房哈毒素降壓長尾青肛海兔海兔毒素強心、降壓河豚河豚毒素抗心率失常槽溝?？鸄TX-Ⅱ毒素抗房顫麝香蛸毒素是迄今活性最強的降壓藥物，其效應(yīng)比硝酸甘油強數(shù)千倍。第56頁,共64頁，2024年2月25日，星期天

免疫調(diào)節(jié)活性物質(zhì)以多糖為主：如：蛤素、殼聚糖、烏賊墨蛋白多糖、鮑魚多糖、刺參酸性黏多糖、海星酸性黏多糖等。保健品：金牡蠣；海生素（泥蚶）、刺參膠囊、蟳之寶（殼聚糖）、胃好（殼聚糖）、金藍寶（扇貝）、珠貝提取物等等。甲殼質(zhì)

（六）免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)

第57頁,共64頁，2024年2月25日，星期天二、分離實例

紅樹海鞘(Ecteinascidiaturbinata)抗腫瘤活性成分的研究。美國UniversityofIllin