生物技術(shù)藥物制劑

關(guān)于生物技術(shù)藥物制劑

第一節(jié)生物技術(shù)藥物的特點(diǎn)一、生物技術(shù)藥物的含義和來(lái)源生物技術(shù)（biotechnology）是指利用生物（動(dòng)物、植物或微生物）或其產(chǎn)物生產(chǎn)對(duì)人類(lèi)有用的物質(zhì)或生物。第2頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天現(xiàn)代生物技術(shù)是指以生物化學(xué)或分子生物學(xué)的操作方法來(lái)改變生物或其分子的（遺傳）性質(zhì)，或利用細(xì)胞和分子遺傳過(guò)程來(lái)解決實(shí)際問(wèn)題或制造產(chǎn)品的技術(shù)?，F(xiàn)代生物技術(shù)包括基因工程、細(xì)胞工程、發(fā)酵工程和酶工程。核心是基因工程技術(shù)。第3頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天醫(yī)藥生物技術(shù)包括：利用生物體作為生物反應(yīng)容器，按人們的意志來(lái)研究、生產(chǎn)出醫(yī)藥生物技術(shù)，如基因工程藥物、單克隆抗體、疫苗、寡聚甘氨酸及診斷試劑。利用生物技術(shù)來(lái)改進(jìn)或創(chuàng)造出新的診斷、治療、預(yù)防疾病的方法，如基因治療和生物治療。第4頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天生物技術(shù)藥物：指通過(guò)細(xì)胞融合、重組DNA或轉(zhuǎn)基因等技術(shù)，利用細(xì)菌、酵母、昆蟲(chóng)、植物或哺乳動(dòng)物細(xì)胞等各中表達(dá)系統(tǒng)制備而成的，用于預(yù)防、診斷或治療疾病的藥物。生物技術(shù)藥物的分類(lèi)：

多肽類(lèi)藥物、蛋白類(lèi)藥物、核酸類(lèi)及多糖類(lèi)藥物第5頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、生物技術(shù)藥物的特點(diǎn)藥理活性高，一般使用劑量低結(jié)構(gòu)復(fù)雜，理化性質(zhì)不穩(wěn)定口服給藥易受胃腸道pH、菌群及酶系統(tǒng)破壞生物半衰期短，體內(nèi)清除率高具有多功能性，作用廣泛檢測(cè)存在諸多困難和不便還可能存在潛在免疫原性問(wèn)題第6頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天第二節(jié)生物技術(shù)藥物的性質(zhì)與分類(lèi)一、生物技術(shù)藥物的分類(lèi)按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為：蛋白質(zhì)多肽類(lèi)的藥物核酸藥物多糖類(lèi)藥物第7頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天按作用性質(zhì)和用途分：疫苗抗毒素及免疫血清血液制品細(xì)胞因子和重組DNA產(chǎn)品診斷制品其他制品第8頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、生物技術(shù)藥物的理化性質(zhì)

生物技術(shù)藥物因其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，表現(xiàn)出特殊的理化性質(zhì)。多肽和蛋白質(zhì)核酸多糖類(lèi)藥物第9頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天三、生物技術(shù)藥物的分析檢測(cè)方法生物技術(shù)藥物檢測(cè)方法的特點(diǎn)生物學(xué)活性是反映生物技術(shù)藥物質(zhì)量的重要指標(biāo)。生物學(xué)測(cè)定的結(jié)果常常波動(dòng)范圍比較大，具有很大的可變性。生物技術(shù)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)具有特殊性，其檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證也有其特殊性。第10頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天生物技術(shù)藥物檢測(cè)方法的驗(yàn)證要求：專(zhuān)屬性、線性、測(cè)定范圍、準(zhǔn)確性、精密度、檢測(cè)限度、定量限度、耐用性、系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)。第11頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天生物技術(shù)藥物的檢測(cè)常用方法：☆電泳法、☆免疫學(xué)方法和放射性核元素示蹤法、☆生物鑒定法、☆高效液相色譜法、☆質(zhì)譜法、☆核磁共振法第12頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天生物技術(shù)藥物特殊的檢測(cè)方法化學(xué)結(jié)合試驗(yàn)酶反應(yīng)試驗(yàn)體外細(xì)胞測(cè)定試驗(yàn)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)第13頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天生物技術(shù)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的依據(jù)

國(guó)內(nèi)參照法規(guī)國(guó)際參照法規(guī)結(jié)合目標(biāo)產(chǎn)品的不同特點(diǎn)，收集和查閱國(guó)內(nèi)外已有的相應(yīng)的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，并結(jié)合我國(guó)現(xiàn)有條件經(jīng)過(guò)研究制定出準(zhǔn)確可靠，切實(shí)可行，保證產(chǎn)品安全、有效的檢定標(biāo)準(zhǔn)和檢定方法。第14頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天第三節(jié)改善生物技術(shù)藥物生物藥劑學(xué)性質(zhì)的方法生物技術(shù)藥物的優(yōu)勢(shì)：藥理活性高生物技術(shù)藥物的缺點(diǎn)：結(jié)構(gòu)復(fù)雜，理化性質(zhì)不穩(wěn)定，口服給藥易受胃腸道pH菌群及酶系統(tǒng)破壞，穩(wěn)定性差相對(duì)分子質(zhì)量大，生物膜穿透性差，吸收困難，生物利用度低生物半衰期短，體內(nèi)清除率高第15頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天研究和開(kāi)發(fā)新型給藥系統(tǒng)、對(duì)生物技術(shù)藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，是解決生物技術(shù)藥物生物利用度、穩(wěn)定性，實(shí)現(xiàn)其藥用價(jià)值的重要途徑。第16頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天一.蛋白質(zhì)多肽及核酸類(lèi)藥物的結(jié)構(gòu)修飾運(yùn)用基因工程技術(shù)、化學(xué)修飾技術(shù)⑴化學(xué)修飾劑與蛋白質(zhì)的反應(yīng)

酰化反應(yīng)、烷基化反應(yīng)、氧化和還原反應(yīng)、芳香環(huán)取代反應(yīng)★延長(zhǎng)在體內(nèi)的存留時(shí)間最成功的修飾方法是PEG修飾。⑵核酸類(lèi)藥物：反義寡核苷酸的修飾第17頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天二.提高生物技術(shù)藥物生物利用度的方法使用吸收促進(jìn)劑提高膜通透性是提高生物利用度的最常用的方法。

吸收促進(jìn)劑主要有水楊酸類(lèi)、膽酸鹽類(lèi)、表面活性劑、脂肪酸類(lèi)、氨基酸衍生物、金屬螯合劑等。與代謝酶的抑制劑一起使用使用腸溶性膠囊應(yīng)用載藥納米微粒使用黏膜黏附劑應(yīng)用病毒作載體第18頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天第四節(jié)生物技術(shù)藥物注射給藥系統(tǒng)兩種普通的注射劑：溶液型注射劑，混選型注射劑和注射用無(wú)菌粉末

緩釋、控釋型注射給藥系統(tǒng)第19頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天一、生物技術(shù)藥物注射劑的處方設(shè)計(jì)取決于蛋白質(zhì)、多肽藥物在溶液中的穩(wěn)定性增加生物技術(shù)藥物的穩(wěn)定性一般可以用改造結(jié)構(gòu)和加入適宜輔料兩種方式。處方要求：緩沖劑、填充劑、穩(wěn)定劑、防腐劑穩(wěn)定劑包括鹽類(lèi)、表面活性劑類(lèi)、糖類(lèi)、氨基酸和人血清白蛋(HSA)等保存條件：溶液型在2-8

C下保存，不能冷凍或振搖，取出后在室溫下一般要求在6-12h內(nèi)使用。第20頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、質(zhì)量控制和穩(wěn)定性評(píng)價(jià)根據(jù)純化工藝過(guò)程以及產(chǎn)品理化性質(zhì)、生物學(xué)性質(zhì)、用途等來(lái)確定質(zhì)量控制項(xiàng)目，主要為：蛋白質(zhì)理化性質(zhì)的鑒定生物學(xué)活性（比活性）雜質(zhì)檢測(cè)安全性試驗(yàn)第21頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天三、應(yīng)用實(shí)例（P400～401）第22頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天第五節(jié)生物技術(shù)藥物非注射給藥系統(tǒng)重點(diǎn)需要解決的問(wèn)題：給藥部位黏膜透過(guò)性低，使藥物吸收差體液造成藥物水解或酶溶解肝的首關(guān)效應(yīng)藥物對(duì)作用部位的靶向性蛋白質(zhì)、多肽藥物的非注射制劑分為黏膜吸收制劑和經(jīng)皮吸收制劑。第23頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天一、蛋白質(zhì)、多肽藥物的黏膜吸收制劑

黏膜吸收途徑包括口服、口腔、舌下、鼻腔、肺部、結(jié)腸、直腸、陰道、子宮和眼部等。優(yōu)勢(shì)：能繞過(guò)肝首關(guān)效應(yīng)，避免胃腸道消除，使藥物更好地被吸收。第24頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、蛋白質(zhì)、多肽藥物的經(jīng)皮吸收制劑方法：超聲導(dǎo)入技術(shù)離子導(dǎo)入技術(shù)電穿孔技術(shù)固體藥物的皮下注射傳遞體輸送第25頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天第六節(jié)治療基因傳遞系統(tǒng)基因治療genetherapy是將限定的遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)入患者的特定靶細(xì)胞，達(dá)到預(yù)防或改變特殊疾病狀態(tài)的治療方法?；蛑委熂词且揽咳吮旧砘蛲庠吹倪z傳物質(zhì)來(lái)治療疾病，包括糾正或補(bǔ)償基因的缺陷，關(guān)閉或抑制異常表達(dá)的基因，阻止并表發(fā)展，殺滅病變細(xì)胞，或者抑制外源病原體遺傳物質(zhì)的復(fù)制，從而達(dá)到治療疾病的目的。第26頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天基因治療分為二種不同的途徑：exvivo、invivo治療基因therapeuticgene是指利用基因治療的方法達(dá)到預(yù)防或改變特殊疾病狀態(tài)的基因物質(zhì)。第27頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天基因藥物genemedicines亦稱(chēng)DNA藥物，是將具有治療意義的基因重組進(jìn)真核細(xì)胞表達(dá)載體（病毒等）或包裝在人工載體（復(fù)合物、脂質(zhì)體等）中，并加工制成的可以用于臨床給藥的制劑。基因藥物包括治療、診斷用基因藥物和預(yù)防用基因疫苗。第28頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天一、治療基