環(huán)孢素的腎毒性

關(guān)于環(huán)孢素的腎毒性環(huán)孢素A（cyclosporinA,CsA）簡(jiǎn)介CsA是從多孢木霉菌和柱孢木霉菌的代謝產(chǎn)物中提取。為脂溶性。CsA的免疫抑制機(jī)制主要是選擇性地抑制T輔助細(xì)胞的產(chǎn)生和釋放。CsA對(duì)細(xì)胞的抑制作用是可逆的，停藥后作用消失，其對(duì)骨髓造血功能和吞噬細(xì)胞的免疫功能沒(méi)有明顯的影響。第2頁(yè),共22頁(yè)，2024年2月25日，星期天CsA治療慢性腎小球腎炎（1）

劑量為5mg/kg/d，口服3-6個(gè)月，病情好轉(zhuǎn)后可開(kāi)始逐漸減量至1mg/kg/d維持應(yīng)用。

用藥過(guò)程中當(dāng)血清肌酐持續(xù)增高超過(guò)原有水平的30%時(shí)，應(yīng)減量或停藥?；颊呋A(chǔ)血清肌酐不正常時(shí)，開(kāi)始劑量不應(yīng)大于2.5mg/kg/d，基礎(chǔ)血清肌酐大于180umol/l(2.0mg/dl)者，最好不用。CsA治療3個(gè)月以上臨床效果仍不滿意時(shí)，應(yīng)停止使用。

第3頁(yè),共22頁(yè)，2024年2月25日，星期天CsA治療慢性腎小球腎炎（2）治療期間應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血藥濃度以指導(dǎo)治療，CsA全血濃度的谷值應(yīng)維持在100-200ng/ml，CsA血濃度的峰值無(wú)確切的指標(biāo)，但有研究表明CsA血濃度峰值在280-600ng/ml范圍時(shí)，隨著峰值的增高，腎臟功能損害的幾率也明顯增大應(yīng)用CsA療程在一年以上者，應(yīng)進(jìn)行腎活檢觀察腎小管間質(zhì)的病變情況。第4頁(yè),共22頁(yè)，2024年2月25日，星期天CsA用于腎移植CsA在腎移植患者開(kāi)始劑量為5-8mg/kg/d。監(jiān)測(cè)血藥濃度，一般血CsA濃度半年為300ng/ml，一年為250ng/ml，2年為150-200ng/ml。第5頁(yè),共22頁(yè)，2024年2月25日，星期天CsA的不良反應(yīng)

腎腎毒性，溶血-尿毒癥綜合征；肝肝毒性；腫瘤淋巴瘤，乳腺癌，鱗癌等；皮膚皮疹，角質(zhì)化，增厚等；胃腸道惡心，嘔吐，體重下降等；代謝高尿酸，高鉀，低鎂，高膽固醇血癥等；神經(jīng)系統(tǒng)頭痛，耳鳴，精神障礙，誘發(fā)癲癇等；心血管水鈉潴留，高血壓，血栓形成等；口腔齒齦增生；血液系統(tǒng)溶血性貧血。第6頁(yè),共22頁(yè)，2024年2月25日，星期天CsA的藥物相互作用

提高血藥濃度:酮康唑，氟康唑，紅霉素，強(qiáng)的松，維拉帕米，硫氮卓酮，西咪替丁，胃復(fù)安等。降低血藥濃度:苯妥因鈉，苯巴比妥，異煙肼，利福平等。增加腎毒性：氨基糖甙類(lèi)抗生素，兩性霉素B，順鉑，復(fù)方新諾明，TMP，甘露醇，頭孢菌素類(lèi)，苯丙氨酸氮芥，速尿等。第7頁(yè),共22頁(yè)，2024年2月25日，星期天CsA的急慢性腎毒性的臨床表現(xiàn)

移植腎功能延遲恢復(fù)；急性腎功能不全；慢性環(huán)孢素腎病；不伴有腎功能改變的腎臟血流動(dòng)力學(xué)異常；高血壓；腎小管功能障礙等。（這種改變是劑量依賴性的，一般血中CsA濃度超過(guò)400ng/ml時(shí)出現(xiàn)腎毒性。治療劑量引起的腎毒性多系可逆的，停藥或減量可恢復(fù)。）第8頁(yè),共22頁(yè)，2024年2月25日，星期天CsA-NT的病理組織學(xué)表現(xiàn)

急性CsA-NT：近曲小管上皮細(xì)胞內(nèi)等大的空泡變性，壞死，可見(jiàn)細(xì)胞內(nèi)包涵體，病變以皮髓質(zhì)交界處為重。慢性CsA-NT：各級(jí)腎小管均可見(jiàn)空泡變性，小管萎縮，壞死脫落，間質(zhì)纖維化，入球小動(dòng)脈壁的透明變，腎小球萎縮等。第9頁(yè),共22頁(yè)，2024年2月25日，星期天CsA-NT的診斷與鑒別診斷

CsA-NT的臨床表現(xiàn)不具有特異性，臨床診斷較為困難，尤其不易與急性排斥反應(yīng)發(fā)生的腎小管壞死相鑒別。有鑒別診斷意義的方法有：彩色多普勒，腎穿刺活檢等。

第10頁(yè),共22頁(yè)，2024年2月25日，星期天急性腎毒性環(huán)孢素A收縮入球小動(dòng)脈。多系統(tǒng)參與該過(guò)程（具體見(jiàn)后）。這種環(huán)孢素腎臟毒性是劑量依賴性的，減量或停用環(huán)孢素腎功能可恢復(fù)正常。治療劑量的環(huán)孢素亦能引起腎臟血流異常。第11頁(yè),共22頁(yè)，2024年2月25日，星期天急性腎毒性的發(fā)病機(jī)制（1）CsA對(duì)細(xì)胞鈣信號(hào)傳遞的影響：脂溶性CsA和胞膜脂質(zhì)雙層相互作用，影響鈣轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，改變系膜細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞胞膜鈣內(nèi)流的通透性，使胞漿鈣增加，因此細(xì)胞對(duì)收縮性血管活性介質(zhì)如：內(nèi)皮素、血管緊張素、精氨酸加壓素等介導(dǎo)的收縮反應(yīng)增強(qiáng)，入球小動(dòng)脈呈過(guò)度收縮狀態(tài)。CsA對(duì)前列腺素系統(tǒng)的影響：CsA抑制磷脂酶A2的活性，破壞血管收縮性活性介質(zhì)（TXA2）和舒血管活性介質(zhì)（PGI2）之間的平衡，促進(jìn)縮血管效應(yīng)的發(fā)生。

第12頁(yè),共22頁(yè)，2024年2月25日，星期天急性腎毒性的發(fā)病機(jī)制（2）CsA對(duì)血管內(nèi)皮依賴性舒張功能的影響:CsA可能可通過(guò)降低NO產(chǎn)生，使腎血管收縮。

氧自由基系統(tǒng):①活性自由基對(duì)細(xì)胞的直接損害，腎小管抗氧化機(jī)制不完全更易受到影響。②破壞平滑肌細(xì)胞的鈣離子平衡，引發(fā)系膜細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞的過(guò)度收縮。③與一氧化氮結(jié)合損害血管內(nèi)皮依賴性的舒張功能。

第13頁(yè),共22頁(yè)，2024年2月25日，星期天慢性腎臟毒性

產(chǎn)生慢性腎毒性的危險(xiǎn)因素:男性初始劑量大發(fā)生急性腎功能不全次數(shù)

第14頁(yè),共22頁(yè)，2024年2月25日，星期天慢性腎臟毒性的發(fā)病機(jī)制（1）

慢性CsA-NT呈進(jìn)展性的學(xué)說(shuō)：即持久的入球小動(dòng)脈收縮及動(dòng)脈病變，引起腎小球缺血性損害，出現(xiàn)不可逆的濾過(guò)膜面積的減少及腎功能下降。殘存腎單位代償性肥大，以保持GFR穩(wěn)定。這種變化達(dá)到一定閾值時(shí)，適應(yīng)性代償階段迅速瓦解，進(jìn)入終末期腎衰。

第15頁(yè),共22頁(yè)，2024年2月25日，星期天慢性腎臟毒性的發(fā)病機(jī)制（2）腎素-血管緊張素系統(tǒng)在CsA慢性腎毒性的發(fā)病機(jī)理中占重要位置。AngII刺激轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）在腎臟表達(dá)增加，TGF-β1直接刺激細(xì)胞外基質(zhì)的合成，減少膠原酶的產(chǎn)生，引起間質(zhì)纖維化。CsA還可直接誘導(dǎo)腎內(nèi)腎素-血管緊張素水平增高，后者引起腎皮質(zhì)和皮髓質(zhì)交界處低灌注區(qū)的慢性低度缺血性損傷。

CsA對(duì)許多間質(zhì)纖維化相關(guān)因子也有影響，如血小板來(lái)源生長(zhǎng)因子（PDGF）、單核細(xì)胞趨化蛋白（MCP-1）等。

第16頁(yè),共22頁(yè)，2024年2月25日，星期天慢性腎臟毒性的發(fā)病機(jī)制（3）P-糖蛋白（P-gp）：P-gp是陽(yáng)離子異生物素和代謝產(chǎn)物的排泄泵，與腫瘤細(xì)胞多藥耐藥有關(guān)。正常腎小管上皮細(xì)胞表達(dá)P-gp。研究發(fā)現(xiàn)CsA能抑制腫瘤細(xì)胞P-gp活性，提高化療藥物的敏感性。推測(cè)CsA對(duì)正常腎小管細(xì)胞P-gp的抑制，促進(jìn)內(nèi)源性與外源性的分子在腎小管上皮細(xì)胞積聚，對(duì)腎小管及其間質(zhì)產(chǎn)生損害。

CsA還可能影響線粒體的功能，主要是通過(guò)促使鈣離子在基質(zhì)線粒體內(nèi)積聚而影響ATP的合成。

第17頁(yè),共22頁(yè)，2024年2月25日，星期天CsA-NT的防治

改變藥物的介質(zhì)。用魚(yú)油代替橄欖油作為CsA的介質(zhì)可使CsA-NT大為改善。魚(yú)油富含不飽和脂肪酸，為環(huán)氧化酶提供底物，增加PG釋放，抑制TXA2等合成，改善CsA急慢性腎損害。

減低CsA的劑量或停用CsA。CsA-NT為劑量依賴性，停藥或減量后腎功能可恢復(fù)。可通過(guò)監(jiān)測(cè)血藥濃度來(lái)調(diào)整劑量，使血藥濃度低于400ng/ml。

保護(hù)腎臟，避免使用可增加CsA腎毒性的藥物。

減輕CsA-NT的各種藥物。

第18頁(yè),共22頁(yè)，2024年2月25日，星期天減輕CsA-NT的各種藥物（1）

鈣拮抗劑（CA）：通過(guò)擴(kuò)張CsA引起的收縮的入球小動(dòng)脈，減低腎血管阻力，提高腎血流，增加腎有效濾過(guò)壓，使GFR升高。具有防護(hù)CsA-NT的CA有三類(lèi)：（1）二氫吡啶類(lèi)，包括硝苯地平、氨氯地平、拉西地平等。（2）苯烷胺類(lèi)，異搏定。（3）苯硫氮卓類(lèi)，地爾硫卓。二氫吡啶類(lèi)不影響CsA血濃度，且抑制心肌收縮和傳導(dǎo)等副作用小，為首選。第19頁(yè),共22頁(yè)，2024年2月25日，星期天減輕CsA-NT的各種藥物（2）乙酮可可堿：一種非選擇性磷酸二酯酶抑制劑，阻斷cAMP轉(zhuǎn)變?yōu)锳MP，能改善血流流變學(xué)、降低血小板因子的活性，刺激血管內(nèi)皮釋放前列環(huán)素。

鎂：鎂離子是一種天然的弱鈣離子拮抗劑，有擴(kuò)血管和維持細(xì)胞膜穩(wěn)定的作用。使用CsA時(shí)患者常出現(xiàn)低鎂血癥，而低鎂血癥的程度與CsA-NT的發(fā)生和發(fā)展有顯著的相關(guān)性。適當(dāng)補(bǔ)鎂對(duì)防治CsA-NT有一定意義。

第20頁(yè),共22頁(yè)，2024年2月25日，星期天減輕CsA-NT的各種藥物（3）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體拮抗劑（ARB）L-精