三人談：PCI抗凝治療新理念-比伐蘆定VS

三人談:PCI抗凝治療新理念一一比伐

蘆定VS.肝素葛均波院士：臨床上，在患者的治療過程中，醫(yī)師首先要深度理解“病”的特征，即要求臨床醫(yī)師不能僅僅根據(jù)患者的病情，進(jìn)行簡單的個體化治療，更要關(guān)注其相關(guān)的遺傳背景，能夠從更深的層次了解“病”的特征。由此可見，精準(zhǔn)醫(yī)療是在個體化醫(yī)療基礎(chǔ)上，隨著基因組測序技術(shù)快速進(jìn)步以及生物信息與大數(shù)據(jù)科學(xué)的交叉應(yīng)用而發(fā)展起來的新型醫(yī)學(xué)概念與醫(yī)療模式。其本質(zhì)是通過基因組學(xué)及蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)和醫(yī)學(xué)前沿技術(shù)，對大樣本人群與特定疾病類型進(jìn)行生物標(biāo)記物的分析與鑒定、驗證與應(yīng)用，從而精確尋找到疾病的原因和治療的靶點，并對一種疾病不同狀態(tài)和過程進(jìn)行精確分類，最終實現(xiàn)對疾病和特定患者進(jìn)行個性化精準(zhǔn)治療，從而提高疾病診治與預(yù)防的效益。了解“病”的深度特征會更容易選擇精準(zhǔn)的“藥”。從藥的角度看，每一種藥物運用到臨床上都有特定的使用人群，由于不同個體的遺傳特征不同，所以對于相同藥物，不同個體使用的療效也不同。判斷藥物的精準(zhǔn)性怎么樣可在其能有效治療“病”的前提下根據(jù)其使用劑量大小、起效時間、副作用大小等因素來判斷?！堕T診》：以PCI抗凝藥物的應(yīng)用為例，通常會運用什么方法*V?2來判斷藥物的精準(zhǔn)性？目前PCI圍手術(shù)期常用的肝素抗凝治療存在哪些不足？葛均波院士：目前臨床上常用的PCI抗凝藥物有普通肝素、低分子肝素、磺達(dá)肝癸鈉以及比伐蘆定。臨床實踐中，一般會通過臨床檢測的方式來判斷藥物的療效，進(jìn)而確認(rèn)患者的最佳用藥窗口，而一些經(jīng)驗豐富的醫(yī)師則可以來確定估測患者的合適用藥窗口。臨床上常用的凝血功能檢查包括活化凝血時間（ACT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶原時間（PT）等，其中尤以床旁ACT應(yīng)用最為廣泛。但是大量文獻(xiàn)提示，ACT結(jié)果受UFH劑量、血液稀釋、血小板數(shù)目以及溫度的影響波動很大，難以精確且特異地反映肝素的抗凝作用。直接凝血酶抑制劑的作用時間相對較短、起效會更快，能夠與凝血酶原可逆性結(jié)合、副作用更小。從這些方面考慮，直接凝血酶抑制劑比伐蘆定的抗凝作用則比肝素有優(yōu)勢。王建安教授：肝素屬黏多糖類物質(zhì)，通過激活抗凝血酶m而發(fā)揮抗凝作用，對凝血過程的三個階段（凝血活酶的形成、凝血酶的形成及纖維蛋白的形成）均有影響，可延長凝血時間、凝血酶原時間和凝血酶時間。雖然通過ACT檢測能夠較好地對肝素的凝血功能進(jìn)行檢測，但由于其有效治療窗窄，所以抗凝效應(yīng)的變異性較大，在長期使用過程中，患者會發(fā)生不同程度的出血癥狀，嚴(yán)重影響患者的疾病治療和健康恢復(fù)。通常肝素經(jīng)皮下注射后會在20?60min內(nèi)起效，但在大量靜脈注射后會有50％可以原形排出，這也即導(dǎo)致在肝素的使用過程中，通常會遇到第一劑量使用后，ACT檢測會不達(dá)標(biāo)，需要及時追加使用劑量，但是很多單位不能常規(guī)進(jìn)行ACT檢測，這會為患者的治療帶來很大的問題，這也是導(dǎo)致臨床上肝素的使用劑量不到位的一個重要原因，最終會為患者的治療帶來很大的問題。如果醫(yī)院能夠進(jìn)行常規(guī)的ACT檢測，會更有益于患者的健康恢復(fù)。孔祥清教授：肝素在抗凝領(lǐng)域的應(yīng)用非常廣泛，如冠心病、房顫、外周血管等領(lǐng)域，但是在不同領(lǐng)域的應(yīng)用情況也不同，以冠心病抗凝為例，肝素的應(yīng)用除了會出現(xiàn)出血外，還會導(dǎo)致血小板減少等問題。隨著醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展進(jìn)步，必然會有能夠替代肝素的新抗凝藥物出現(xiàn)，如新型抗凝藥物比伐蘆定。比伐蘆定是一種直接凝血酶抑制劑，通過直接抑制凝血酶口a因子活性，明顯延長活化的凝血時間（ACT）,發(fā)揮抗凝作用不需要借助其他輔助凝血因子。抗凝作用可逆而短暫，既可滅活與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶，也可滅活血中游離的凝血酶。比伐蘆定具有很短的半衰期時間約為25min,達(dá)峰血藥濃度時間約為5min,故具備很快的血漿清除率，清除途徑由蛋白水解和腎臟代謝兩者完成,約80％的藥物經(jīng)蛋白水解代謝?！堕T診》：我們知道，抗栓（抗血小板＋抗凝）治療是冠心病治療的重要基石。在急診手術(shù)中，當(dāng)患者一旦確診為ACS,會盡快進(jìn)行抗血小板治療。請問葛院士，從手術(shù)急迫性角度考慮，PCI患者的抗凝治療是否也應(yīng)該延續(xù)這一觀點？葛均波院士：急性冠狀動脈綜合征（ACS）指的是由于冠狀動脈血流急劇減少，引起急性心肌缺血或梗死所導(dǎo)致的一系列癥狀，主要包括急性ST段抬高型心肌梗死、急性非ST段抬高性心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛。ACS發(fā)病率高，致死致殘率高，在患者的發(fā)病過程中，一旦形成血栓，就可能危及患者生命，尤其是對STEMI患者而言，時間就是心肌、時間就是生命。因此，若患者一旦確診為ACS,盡早診治能明顯降低病死率，改善預(yù)后。從這個角度考慮，若患者一旦確診為ACS，需要盡快啟動抗血小板和抗凝治療?！堕T診》：多項研究證實，在接受PCI治療的患者中，相比于肝素，比伐蘆定具有顯著的低出血風(fēng)險及死亡率。請問王教授和孔教授，從藥物機制角度考慮，應(yīng)用比伐蘆定出血發(fā)生率更低的原因是什么？王建安教授：在PCI患者中應(yīng)用比伐蘆定能夠降低出血發(fā)生率，也是由其作用機制決定的。比伐蘆定是直接凝血酶抑制劑，具有高親和力和高特異性的特點，能夠提供有效的凝血酶抑制防止血栓形成和凝血酶介導(dǎo)的血小板效應(yīng)。目前臨床上對于PCI抗凝最大的爭議即是肝素與比伐蘆定的相爭，雖然未來比伐蘆定不可能完全替代肝素，但可以肯定的是比伐蘆定在高?；颊咧袘?yīng)用是有比較好的結(jié)果的。BRAVO3研究人員發(fā)現(xiàn)比伐蘆定對于高危TAVR患者是安全的，消除了之前對于比伐蘆定在因某種原因不適宜使用肝素的患者中使用的顧慮。BRAVO3研究結(jié)果還是給比伐蘆定在高危患者中的應(yīng)用提供了證據(jù)支持。從現(xiàn)有的循證看，比伐蘆定在ACS患者中應(yīng)用的有效性及安全性有充分的證據(jù)支持。受諸多因素的限制，未來PCI抗凝之爭最好的結(jié)果是比伐蘆定與肝素二者聯(lián)合使用，為患者帶來更多的獲益?？紫榍褰淌冢簭淖饔脵C制角度考慮，肝素是間接作用，需要抗凝血酶的存在，而比伐蘆定是直接凝血酶抑制劑，不依賴于抗凝血酶1V等。同時，比伐蘆定具有高凝血酶親和力，可以從纖維蛋白上置換出凝血酶，也可有效地抑制游離的凝血酶以及血栓上的凝血酶。凝血酶使比伐蘆定裂解后，一旦終止給藥即可使凝血酶快速恢復(fù)止血活性。這種可控的逆轉(zhuǎn)性及25分鐘的短暫半衰期可以解釋比伐蘆定在眾多臨床試驗中顯著的低出血率。從這個角度考慮，比伐蘆定確實是一種比較好的抗凝藥物，且Bit廿JA等對多中心4312例不穩(wěn)定型心絞痛或心梗后心絞痛患者行介入治療時，隨機、雙盲給予比伐蘆定或肝素，比較兩者的療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，比伐蘆定不需要抗凝血酶m（AT-m）作為輔助因子，故而其抗凝作用與量效關(guān)系更吻合；比伐蘆定對血栓中和循環(huán)中的凝血酶的抑制作用幾乎相同，而血栓中的凝血酶對肝素的拮抗作用比循環(huán)中的凝血酶強20倍，即肝素對血栓中的凝血酶幾乎無效；比伐蘆定不受激活血小板的影響，而肝素可被已激活的血小板釋放的血小板因子4（TF-4）或其它物質(zhì)中和；比伐蘆定不減少血小板，避免HIT風(fēng)險?！堕T診》：從我國實際臨床情況出發(fā)，比伐蘆定（泰加寧?）在我國尚未大規(guī)模應(yīng)用，就現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來看，如何評估其在中國人群中的應(yīng)用前景？未來比伐蘆定（泰加寧?）應(yīng)考慮往哪些方向去推動和發(fā)展能夠更好地體現(xiàn)其臨床應(yīng)用價值？葛均波院士：從目前的情況看，比伐蘆定確實是一種好藥，現(xiàn)有的證據(jù)也證明其是安全有效的。但基于國情考慮，尤其是在基層醫(yī)院，我們在考慮藥物有效性的同時也需要重點考慮醫(yī)療費用。若醫(yī)師為患者使用了費用過高的藥物，也會為*V?7患者及其家庭帶來過重的負(fù)擔(dān)。從藥物的有效性及安全性角度考慮，比伐蘆定的應(yīng)用前景非常好，但是過高的價格也會限制其在臨床應(yīng)用，因為大部分基層醫(yī)院還不能完全承擔(dān)這么高的費用。從臨床醫(yī)師角度考慮，在藥物療效差不多的情況下，會優(yōu)先考慮價格問題。如果未來比伐蘆定（泰加寧?）能夠在價格上做一些調(diào)整，讓更多的患者能用得起，會更好地體現(xiàn)其臨床價值。很多時候，不是臨床醫(yī)師不愿意為患者用好藥，而是受國情限制，在我們國家的醫(yī)療保險還不能完全覆蓋的情況下，醫(yī)療費用仍是患者在治療過程中要考慮的重要因素。雖然肝素抗凝存在很多問題，如血小板減少，出血等，但是肝素的費用比較低，所以應(yīng)用量也會多。從經(jīng)濟角度考慮，除非是患者出血風(fēng)險特別高的時候會考慮使用比伐蘆定，而在通常情況下，還是會優(yōu)先選擇使用肝素。當(dāng)然，從藥物研發(fā)投入的角度考慮，也可以理解比伐蘆定的價格為何會這么高，但還是希望廠家能夠在可能的范圍內(nèi)降低藥物費用，讓更多的患者用得起好藥。王建安教授：個人認(rèn)為，比伐蘆定的使用者主要是急性冠脈綜合征患者，受諸多因素的限制，目前替代肝素不一定會有很大的市場。未來的發(fā)展還是