低鉀與惡性室性心律失常

低鉀血癥與惡性室性心律失常陳琪中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院（100853）低鉀血癥是誘發(fā)惡性室性心律失常的重要原因之一［1］,尤其是器質(zhì)性心臟?。ㄈ缧募〔　⑿牧λソ撸┗蛟l(fā)性心電疾?。ㄈ鏐rugada綜合征、LQTS）等心室復(fù)極儲(chǔ)備（repolarizationreserve）降低的情況下，低鉀血癥使患者更容易發(fā)生惡性室性心律失常［2］。低血鉀主要影響細(xì)胞膜上的多種鉀通道電流和鈣通道電流,進(jìn)而影響心室肌細(xì)胞的動(dòng)作電位及電生理特性,使惡性室性心律失常的可誘發(fā)性顯著增加。臨床疾病的治療過(guò)程中應(yīng)注意維持鉀離子的平衡,而對(duì)于部分先天性LQTS患者,適當(dāng)補(bǔ)鉀可在一定程度上預(yù)防惡性室性心律失常的發(fā)生［3］。一.參與心室肌細(xì)胞電活動(dòng)的鉀電流1.參與形成靜息電位正常情況下,細(xì)胞膜上的Na+-K+泵（Na+-K+-ATP酶）將細(xì)胞外的鉀離子主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi),維持細(xì)胞內(nèi)外高達(dá)35~40:1的鉀濃度梯度,而且安靜狀態(tài)下細(xì)胞膜對(duì)鉀離子具有通透性,鉀離子順濃度梯度流向細(xì)胞外,當(dāng)鉀外流與阻礙鉀外流的力量相等,達(dá)到鉀平衡電位時(shí)，膜內(nèi)外的電位差即為靜息電位。內(nèi)向整流鉀電流（IK1）是形成靜息電位的主要電流。2.參與形成動(dòng)作電位復(fù)極細(xì)胞內(nèi)鉀離子通過(guò)心肌細(xì)胞膜上不同種類的鉀通道外流,形成了心室肌細(xì)胞動(dòng)作電位復(fù)極的主要電流,Ito（瞬時(shí)外向鉀電流）參與1相復(fù)極,IKr（快速激活延遲整流鉀電流）、IKs（緩慢激活延遲整流鉀電流）主要參與2、3相復(fù)極,IK1主要參與3、4相復(fù)極。鉀通道的功能狀態(tài)是影響鉀外流的主要因素,決定了細(xì)胞動(dòng)作電位復(fù)極的特性。某些疾病，如原發(fā)性心電疾病、器質(zhì)性心臟病及繼發(fā)性長(zhǎng)QT間期等，可通過(guò)抑制鉀通道功能,使鉀外流減小,心室復(fù)極儲(chǔ)備能力降低,為室性心律失常的發(fā)生提供離子基礎(chǔ)。3.心室復(fù)極儲(chǔ)備1998年,Roden等［4,5］提出心室復(fù)極儲(chǔ)備降低是發(fā)生室性心律失常的重要原因之一。正常情況下,心室多種復(fù)極離子流形成強(qiáng)大的復(fù)極儲(chǔ)備,當(dāng)某一種鉀電流減小使APD延長(zhǎng)時(shí),其他鉀電流代償性增強(qiáng)，以防止APD過(guò)度延長(zhǎng)。然而當(dāng)疾病引起心室電重構(gòu)或應(yīng)用多種鉀通道阻斷劑時(shí),心室復(fù)極儲(chǔ)備顯著降低,此時(shí)1如再出現(xiàn)其他使鉀外流減小（如低血鉀）或內(nèi)向電流增加的情況,則APD顯著延長(zhǎng)。有研究表明，Iks是發(fā)揮復(fù)極儲(chǔ)備的主要電流,在Ikr減?。ˋPD輕度延長(zhǎng)）時(shí),Iks顯著增強(qiáng)，起到保護(hù)APD不過(guò)度延長(zhǎng)的作用［6,7］。Xiao等［8］分離犬心室肌細(xì)胞，應(yīng)用Ikr阻斷劑doftilide（保持IK1,ICa-L,Ito,lateINa等不變）后，IKs電流密度增加的同時(shí)，細(xì)胞膜IKs通道蛋白表達(dá)增加，為心室復(fù)極儲(chǔ)備的形成提供了分子水平的依據(jù)。二.低鉀血癥誘發(fā)惡性室性心律失常的機(jī)制血清鉀濃度低于3.5mmol/L稱低鉀血癥，低血鉀主要通過(guò)影響各種鉀電流及鈣電流（內(nèi)向電流復(fù)極）等,影響心肌細(xì)胞電活動(dòng),包括靜息電位與動(dòng)作電位的除極和復(fù)極過(guò)程,從而改變心室肌細(xì)胞的電生理特性,成為誘發(fā)惡性室性心律失常的重要原因。1.低血鉀對(duì)靜息電位的影響低血鉀早期,心肌細(xì)胞膜IK1通道對(duì)鉀離子的電導(dǎo)減小，IK1外流減小，使靜息膜電位負(fù)值增大,靜息電位與閾電位之間的距離增大,心肌細(xì)胞的興奮性降低［9］。心肌細(xì)胞的傳導(dǎo)性輕度降低,可能形成傳導(dǎo)阻滯,為折返的形成提供基礎(chǔ)。2.心肌細(xì)胞的自律性增強(qiáng)低血鉀使靜息膜電位負(fù)值增大,心室肌細(xì)胞的舒張期自動(dòng)化除極速率增加,使自律性增加,容易出現(xiàn)心律失常［10］。3.心室復(fù)極異常(1)低血鉀時(shí)容易發(fā)生早后除極(EAD):①低血鉀,心肌細(xì)胞膜Ito、IKr及IK1通道的鉀電導(dǎo)降低，細(xì)胞內(nèi)鉀外流減?。?,11,12］,使APD延長(zhǎng)。APD延長(zhǎng)，則2相平臺(tái)期延長(zhǎng),經(jīng)L型鈣通道@久1$)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的鈣離子增多，使APD進(jìn)一步延長(zhǎng)□；②低血鉀抑制Na+-K+交換，使細(xì)胞內(nèi)Na+增加,進(jìn)而Na+-Ca2+交換增強(qiáng)，使Ca2+內(nèi)流增多口。上述兩種原因使低血鉀時(shí)容易引起EAD,通過(guò)觸發(fā)機(jī)制引起室性心律失常。(2)低血鉀時(shí)引起心室復(fù)極順序異常:由于上述離子通道在心內(nèi)外膜的分布不同，低血鉀時(shí)心內(nèi)外膜APD延長(zhǎng)的程度不同，從而使心室發(fā)生改變。Killeen等口應(yīng)用低鉀溶液灌流的大鼠心臟研究發(fā)現(xiàn)，低血鉀使心內(nèi)膜和外膜的APD均延長(zhǎng),心外膜延長(zhǎng)程度超過(guò)心內(nèi)膜，而使AAPD減小，(1)鈣內(nèi)流增加:心室復(fù)極時(shí)程延長(zhǎng)時(shí),發(fā)Tdp［2］。觀察L型鈣通道阻斷劑Nifedipine和calmodulinkinaseII型阻斷劑KN-93對(duì)心內(nèi)外膜APD的影響及室性早搏刺激誘發(fā)Tdp的情況。(2),。而IKs外流增強(qiáng),作為復(fù)極儲(chǔ)備對(duì)抗前述鉀電流減小。但一些病理情況下,心室復(fù)極鉀電流已經(jīng)有降低,復(fù)極儲(chǔ)備減小,APD輕度延長(zhǎng),此時(shí)再出現(xiàn)低血鉀,可引起APD顯著延長(zhǎng),甚至引起惡性室性心律失常。例如,心力衰竭和/或心室肥厚時(shí),多種鉀電流降低,復(fù)極儲(chǔ)備顯著減小,患者再應(yīng)用排鉀類利尿劑和/或鉀通道阻斷劑(如III類抗心律失常藥物)等,可使APD顯著延長(zhǎng),患者甚至發(fā)生Tdp。又如先天性LQT患者,(2)心室內(nèi)外膜復(fù)極順序異常:心電圖常表現(xiàn)為QT間期延長(zhǎng),T波寬而低平,1-U波融合,容易形成早后除極,通過(guò)觸發(fā)機(jī)制引起尖端扭轉(zhuǎn)型室速(Tdp);(2)形成后除極,觸發(fā)惡性室性心律失常:細(xì)胞內(nèi)鈣離子增加,2相平臺(tái)期Na+及Ca2+內(nèi)流增多,容易形成早后除極,觸發(fā)活動(dòng)增強(qiáng),誘發(fā)Tdp。Kleen等［2］應(yīng)用LCCTs阻斷劑Nifidipin,(3)心室復(fù)極順序異常:正常情況下,心外膜APD較心內(nèi)膜短,Kleen等的研究表明，低血鉀時(shí),心外膜APD顯著延長(zhǎng),心內(nèi)膜輕度延長(zhǎng)，使心外膜甚至超過(guò)心內(nèi)膜，使AAPD從變?yōu)閙s,單純從數(shù)值上看跨室壁復(fù)極離散度縮小，但室壁復(fù)極順序異常，同樣容易誘發(fā)室性心律失常。其長(zhǎng)的代償間期可引起心室復(fù)極離散度增加,使心律失常的可誘發(fā)性增加。(3)等［11］研究表明,應(yīng)用Na+-Ca2+交換抑制劑(SEA0400)抑制Na+-Ca2+交換，使延長(zhǎng)的QT間期顯著縮短，阻止了早后除極及Tdp的發(fā)生。(4)心室不應(yīng)期縮短不一致:Sabir等［9］研究表明，低血鉀時(shí)APD顯著延長(zhǎng),但心室有效不應(yīng)期(VERP)顯著縮短,APD-VERP相差最大時(shí),更容易發(fā)生室性心律失常。Osadchii等［10］研究表明，低血鉀使左室VERP縮短,而右室VERP不受影響，因而發(fā)生于左室除極剛結(jié)束時(shí)的短聯(lián)律間期的室性早搏更容易引起室性心律失常。(5)室性早搏增多:(6)心室復(fù)極交替:等［12］研究表明，室性早搏使心室肌三層細(xì)胞之間的APD縮短程度不同,甚至造成跨膜的復(fù)極交替,從而容易發(fā)生惡性室性心律失常。上述心室復(fù)極的改變稱心室電重構(gòu),低血鉀引起心室電重構(gòu),為室性心律失常的發(fā)生提供基礎(chǔ)。2.低血鉀對(duì)復(fù)極鉀電流的影響(1)鉀外流減小:。(2)對(duì)心室內(nèi)外膜鉀電流的影響不同:上述鉀通道在左右心室及心室內(nèi)外膜的分布及密度不同，低血鉀引起心室不同部位APD延長(zhǎng)程度不同，心室復(fù)極順序顯著異常［2］。3.低血鉀對(duì)鈣電流的影響3.電生理機(jī)制低血鉀引起的離子水平的改變及心室除極與復(fù)極異常是心室肌細(xì)胞電生理異常的基礎(chǔ):①心肌細(xì)胞的興奮性降低，傳導(dǎo)減慢，使傳導(dǎo)阻滯容易發(fā)生;②異位節(jié)律點(diǎn)的自律性升高,容易發(fā)生室性早搏及室速;③心室復(fù)極時(shí)程及順序異常、心室不應(yīng)期縮短等使折返容易形成;④心室復(fù)極時(shí)程延長(zhǎng),容易形成早后除極,通過(guò)觸發(fā)機(jī)制引起Tdp等惡性室性心律失常;⑤低血鉀還可通過(guò)降低室顫閾值,使室顫易于發(fā)生,Hohnloser等［14］的研究表明，用透析法使患者的血鉀從3.5降低至2.1mmol/L時(shí),反復(fù)性室性早搏的閾值降低30%,室顫閾值降低25%,急性冠脈阻塞后的心室易損性在伴有低鉀血癥時(shí)顯著增加。心室電重構(gòu)三.積極預(yù)防和糾正低鉀血癥Cohen等［15］對(duì)高血壓服用利尿劑的女性患者的研究表明，血鉀每降低1mmol/L,室顫的發(fā)生率增加28%。心室復(fù)極儲(chǔ)備降低是發(fā)生惡性室性心律失常的重要離子基礎(chǔ)［］。臨床常見(jiàn)心室復(fù)極儲(chǔ)備降低的情況主要有以下幾種情況,應(yīng)注意維持鉀電流等的平衡。(1)原發(fā)性心電疾病:多數(shù)LQTS患者發(fā)生Tdp時(shí)均伴有低血鉀，例如LQT1患者編碼IKs通道相關(guān)的基因異常先天異常,復(fù)極儲(chǔ)備顯著降低,再出現(xiàn)低血鉀即可誘發(fā)Tdp發(fā)作口。(2)器質(zhì)性心臟?。喝缧乃セ蛐氖曳屎瘢?008;133,Suppl8:S285-9.］時(shí)，多種外向鉀電流減小。(3)繼發(fā)性QT間期延長(zhǎng)等:如聯(lián)合應(yīng)用Ikr和/或Iks或其他延長(zhǎng)鉀通道阻斷劑時(shí),復(fù)極保護(hù)能力顯著降低。再如心動(dòng)過(guò)緩伴QT間期顯著延長(zhǎng)時(shí),Ikr及Iks均顯著降低。有研究［］入選81例血清鉀濃度小于3.2mmol/L的患者,室性異位激動(dòng)的發(fā)生率為28%,室上性心律失常異位激動(dòng)的發(fā)生率為22%(12%發(fā)生房室傳導(dǎo)異常)。異位激動(dòng)的發(fā)生率比同期住院的對(duì)照患者高3倍(房室傳導(dǎo)異常高2倍)。Low-normaltolowserumpotassiumlevelswereassociatedwithincreasedmortalitywithoutanyassociationwithhospitalizationinawidespectrumofwell-balancedpropensity-matchedambulatoryolderadultswithchronicHF.SerumpotassiumlevelsinelderlyHFpatientsshouldbemaintainedbetween4and4.9mEq/L.Analdosteroneantagonistmaybepreferableoverpotassiumsupplementstocorrecthypokalemiaandmaintainnormokalemia.再應(yīng)用利尿劑、或伴有腹瀉等情況造成低血鉀時(shí),更容易發(fā)生室性心律失常原發(fā)性心電疾病（復(fù)極異常）：LQT3患者是編碼鈉通道的基因SCN5A突變引起的原發(fā)性心電疾病，患者容易在靜息狀態(tài)下發(fā)生惡性室性心律失常而致猝死。SCN5A突變引起晚鈉電流增強(qiáng),使動(dòng)作電位2、3相時(shí)程延長(zhǎng)。晚鈉電流的失活具有快頻率依賴性,當(dāng)心率加快時(shí),晚鈉電流迅速降低,IKr迅速增加口,動(dòng)作電位縮短,心室肌不應(yīng)期離散度降低,不易發(fā)生惡性室性心律失常。但當(dāng)心率降低時(shí),晚鈉電流增強(qiáng),動(dòng)作電位2、3相明顯延長(zhǎng),QT間期延長(zhǎng),心室肌復(fù)極離散度增加,容易發(fā)生惡性室性心律失常。例如,可見(jiàn)其中Ikr和Iks是影響心室肌細(xì)胞APD的主要離子流，臨床上大多數(shù)延長(zhǎng)QT間期的藥物都是通過(guò)阻斷Ikr發(fā)揮作用，低血鉀主要通過(guò)影響Ito、Ikr和Ik1電流,延長(zhǎng)APD。B腎上腺激動(dòng)劑使Iks增加,在交感神經(jīng)激活,心率加快的情況下，Iks增