b細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答精

b細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答精b細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答精第1頁B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答。識別TD抗原和TI抗原。b細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答精第2頁第一節(jié)

B細(xì)胞對TD抗原免疫應(yīng)答b細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答精第3頁

三個(gè)階段：抗原識別階段。

B細(xì)胞活化、增殖、分化階段?？贵w產(chǎn)生及效應(yīng)階段。b細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答精第4頁一.

B細(xì)胞對TD抗原識別1.BCR識別抗原作用BCR識別抗原，產(chǎn)生B細(xì)胞活化第一信號.內(nèi)化抗原,對其加工處理,形成pMHCII復(fù)合物，提呈抗原給CD4+T細(xì)胞。2.BCR識別抗原特點(diǎn)各種抗原:蛋白質(zhì),多肽,核酸,多糖類,脂類,小分子化合物。BCR識別抗原無需經(jīng)APC加工處理，無需MHC限制。識別天然抗原線性表位及構(gòu)象表位。b細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答精第5頁b細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答精第6頁b細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答精第7頁b細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答精第8頁二.

B細(xì)胞活化需要信號(一)

B細(xì)胞活化第一信號

1.BCR識別抗原,經(jīng)Igα/Igβ傳入胞內(nèi)。

BCR交聯(lián)活化起始蛋白激酶：

Lyn，F(xiàn)yn，Blk，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)經(jīng)PLC-γ

路徑和MAP激酶路徑。

b細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答精第9頁BCR交聯(lián)介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑生長結(jié)合蛋白b細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答精第10頁NFATNF-κBAP-1Lyn,Fyn,BLKIgαIgβ

酪氨酸磷酸化Syk

b細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答精第11頁IκB-NF-κBNF-κB

磷脂酰肌醇二磷酸三磷酸肌醇

甘油二酯鈣調(diào)磷酸酶磷脂酶Cγ蛋白激酶CPLC-γ活化路徑去磷酸化內(nèi)質(zhì)網(wǎng)b細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答精第12頁2.

B細(xì)胞共受體活化：CD19/CD21/CD81CD21與抗原表面上C3d結(jié)合，CD19胞內(nèi)部募集各種蛋白激酶(Lyn,Fyn,

Grb2,PLC-γ)，CD81四次跨膜分子,連接CD21和CD19分子,穩(wěn)定共受體作用。加強(qiáng)由BCR復(fù)合物傳導(dǎo)信號(1000倍）,降低抗原激活B細(xì)胞閾值，增強(qiáng)B細(xì)胞反抗原敏感性.b細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答精第13頁P(yáng)LC-γ（CD21）b細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答精第14頁(二)

B細(xì)胞活化第二信號活化CD4+細(xì)胞（Th）表面表示CD40L。（三）細(xì)胞因子作用:Th細(xì)胞釋放IL-4,IL-5,IL-6,IL-21，誘導(dǎo)B細(xì)胞增殖分化。b細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答精第15頁b細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答精第16頁AgDC攝入pMHC-II(DC)初始CD4+T細(xì)胞ThB細(xì)胞BCR識別pMHC-II(B

cell)(四)T、B細(xì)胞相互作用b細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答精第17頁BT、B細(xì)胞相互作用b細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答精第18頁T---B-T細(xì)胞表面CD40L給B細(xì)胞提供第二活

化信號。-T細(xì)胞分泌細(xì)胞因子促進(jìn)B細(xì)胞活化、

增殖、分化。B---T

-提呈抗原肽給T細(xì)胞：T細(xì)胞活化第一信號。-高表示CD80/CD86：T細(xì)胞活化第二信號。B/T形成免疫突觸。b細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答精第19頁三.

B細(xì)胞增殖和分化B細(xì)胞在淋巴結(jié)T、B細(xì)胞交界處活化B細(xì)胞及Th細(xì)胞遷移至淋巴小結(jié),增殖分化,形成生發(fā)中心,約需一周時(shí)間。B細(xì)胞分化分為兩期：--抗原非依賴期：B細(xì)胞在骨髓內(nèi)發(fā)育分化。--抗原依賴期：外周免疫器官非胸腺依賴區(qū)。b細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答精第20頁（一）B細(xì)胞增殖生成生發(fā)中心活化B細(xì)胞進(jìn)入初級淋巴濾泡，分裂增殖（每6-8小時(shí)分裂一次，104/3-4天），形成生發(fā)中心(感染后一周左右,10%為Ag特異性Th細(xì)胞)。生發(fā)中心結(jié)構(gòu)：暗區(qū)：生發(fā)中心母細(xì)胞(centroblast)，分裂能力強(qiáng)，每6-8小時(shí)分裂一次,不表示mIg,密集，濾泡樹突狀細(xì)胞(FDC)極少.明區(qū)：生發(fā)中心細(xì)胞(centrocyte)，重新表示mIg，聚集不甚緊密，但與眾多FDC接觸。冠狀帶：不發(fā)生分裂增殖B細(xì)胞被推向外側(cè)形成。b細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答精第21頁b細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答精第22頁b細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答精第23頁b細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答精第24頁FDC（FollicularDendriticCell):

只存在于淋巴濾泡，無抗原加工及提呈功效。高表示補(bǔ)體受體和FcR，不表示MHCII分子。補(bǔ)體受體與抗原上C3d結(jié)合，F(xiàn)cR與Ag-Ab免疫復(fù)合物Fc結(jié)合，在FDC上形成串珠樣小體(iccosome)，可滯留數(shù)周至數(shù)年。連續(xù)提供抗原給B細(xì)胞。b細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答精第25頁Tfh:

分泌IL-21，少許IL-4，IFN-γ，輔助B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞，產(chǎn)生抗體和抗體類別轉(zhuǎn)換。b細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答精第26頁b細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答精第27頁(二）體細(xì)胞高頻突變、Ig親和力成熟和陽性選擇1.體細(xì)胞高頻突變（somatichypermutation)：生發(fā)中心母細(xì)胞Ig輕鏈和重鏈V基因發(fā)生高頻率點(diǎn)突變（暗區(qū)）。每次分裂,

IgV區(qū)1/1000堿基對發(fā)生突變,造成BCR及抗體多樣性。（普通體細(xì)胞自發(fā)突變頻率是1/1010-

1/107）。高頻突變需要Ag刺激和Th

b細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答精第28頁ThediversityofBCR1.組合多樣性（Combinationaldiversity）：2.鏈接多樣性（Junctionaldiversity）:V,(D),J連接時(shí)，發(fā)生插入、替換或缺失核苷酸情況，產(chǎn)生新序列。尤其是CDR3部位.3.受體編輯（receptorediting）：成熟B細(xì)胞在骨髓中碰到本身抗原未被克隆去除，造成輕鏈VJ再次重排，是BCR取得新特異性。4.體細(xì)胞高頻突變（Somatichypermutation）:發(fā)生在外周淋巴結(jié)生發(fā)中心，B細(xì)胞每一次分裂IgV區(qū)基因中越有1/1000堿基對，使BCR發(fā)生親和力改變。b細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答精第29頁Ig親和力成熟和陽性選擇（明區(qū)）：體細(xì)胞高頻突變造成大多數(shù)B細(xì)胞克隆產(chǎn)生低親和力BCR，甚至不表示BCR，不能結(jié)合FDC表面抗原發(fā)生凋亡，表示高親和力BCR細(xì)胞克隆繼續(xù)存活，此過程稱為B細(xì)胞成熟過程中陽性選擇。在抗原多時(shí)，不一樣親和力BCRB細(xì)胞均被激活產(chǎn)生大量低親和力抗體。在抗原較少情況下，抗原優(yōu)先與高親和力BCR結(jié)合，使該B細(xì)胞發(fā)生增殖分化，產(chǎn)生高親和力抗抗體，稱為抗體親和力成熟（affinitymaturation)。

b細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答精第30頁(三)Ig類別轉(zhuǎn)換在抗體應(yīng)答過程中，B細(xì)胞開始時(shí)普通均表示IgM，但隨即會轉(zhuǎn)換成表示IgG，IgA，IgE等其它類別或亞類Ig，但其IgV區(qū)不發(fā)生改變,這種可變區(qū)相同而Ig類別發(fā)生改變過程稱為類別轉(zhuǎn)換(classswitch,isotypeswitch)。Ig類別轉(zhuǎn)換遺傳學(xué)基礎(chǔ)：同一V區(qū)基因與不一樣重鏈C區(qū)基因重組.Ig類別轉(zhuǎn)換在抗原和Th分泌細(xì)胞因子作用下發(fā)生。b細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答精第31頁b細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答精第32頁b細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答精第33頁細(xì)胞因子:IL-4誘導(dǎo)IgE,IgG1TGF-β誘導(dǎo)IgG2b,IgAIFN-γ誘導(dǎo)IgG2a,IgG3b細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答精第34頁（四）漿細(xì)胞形成B細(xì)胞分化終末細(xì)胞。分泌抗體，胞漿內(nèi)含大量內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。不再表示BCR和MHCII分子。不再識別Ag，不與Th發(fā)生反應(yīng)。大個(gè)別遷入骨髓，長時(shí)間連續(xù)產(chǎn)生抗體。b細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答精第35頁（五）記憶B細(xì)胞產(chǎn)生

生發(fā)中心存活下來B細(xì)胞，個(gè)別分化發(fā)育成記憶細(xì)胞離開生發(fā)中心進(jìn)入血液參加淋巴細(xì)胞再循環(huán)。含有高親和力BCR，不產(chǎn)生Ig。但再次與同一抗原相遇時(shí)可快速活化，產(chǎn)生大量抗原特異性Ig。普通認(rèn)為記憶細(xì)胞是長壽細(xì)胞，其存活維持，可能需FDCIC連續(xù)存在。b細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答精第36頁B細(xì)胞識別TD抗原----小結(jié)BCR（Igα/Igβ）識別未經(jīng)處理抗原,，CD21,CD19,CD81

—1st信號。

信號傳遞：PLC-γ，MAP激酶路徑。活化Th細(xì)胞表面CD40L與B細(xì)胞CD40結(jié)合

—2nd

信號。活化B細(xì)胞：與Th一起進(jìn)入初級淋巴結(jié).b細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答精第37頁分裂增殖形成生發(fā)中心:中心母細(xì)胞:生發(fā)中心細(xì)胞:漿細(xì)胞記憶細(xì)胞(生發(fā)中心大個(gè)別細(xì)胞發(fā)生凋亡)陽性選擇Ig親和力成熟Ig類別轉(zhuǎn)換高頻突變陽性選擇Ig親和力成熟b細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答精第38頁第二節(jié)B細(xì)胞對TI抗原免疫應(yīng)答TI抗原：TI-1和TI-2抗原TI-1抗原：抗原成份與BCR結(jié)合,絲裂原成份與B細(xì)胞絲裂原受體結(jié)合(如LPS).激活成熟和不成熟B細(xì)胞，產(chǎn)生低親和力IgM。高濃度——多克隆地誘導(dǎo)B細(xì)胞活化.主要是絲裂原刺激作用。低濃度——只有其BCR能結(jié)合TI-1抗原B細(xì)胞才能被激活，產(chǎn)生特應(yīng)性抗體。TI-1抗原單獨(dú)不足以誘導(dǎo)Ig類別轉(zhuǎn)換、只產(chǎn)生IgM，抗體親和力低、無記憶細(xì)胞形成。意義：在早期抗細(xì)胞外感染發(fā)揮主要作用。b細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答精第39頁b細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答精第40頁TI-2：細(xì)菌胞壁與莢膜多糖，含有高度重復(fù)結(jié)構(gòu)，可使成熟B細(xì)胞mIg發(fā)生交聯(lián)而活化,只能激活成熟B細(xì)胞(主要是B1).<5歲兒童，B1不成熟，易被含TI-2抗原病原體感染。機(jī)制：重復(fù)抗原表位引發(fā)BCR廣泛交聯(lián)，激活B1細(xì)胞。

TI-2抗原表位密度太低，mIg交聯(lián)程度不足以激活B細(xì)胞；

TI-2抗原表位密度太高，mIg交聯(lián)程度過分會使B細(xì)胞產(chǎn)生耐受。在Th輔助下可發(fā)生類別轉(zhuǎn)換，產(chǎn)生IgM，IgG。意義：早期產(chǎn)生針對胞外菌抗體，發(fā)揮調(diào)理吞噬作用。b細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答精第41頁b細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答精第42頁TD-AgTI-Ag結(jié)構(gòu)特點(diǎn)表位組成T細(xì)胞輔助MHC限制性激活B細(xì)胞免疫應(yīng)答類型抗體類型免疫記憶復(fù)雜、各種表位B細(xì)胞和T細(xì)胞表位必需有B2體液免疫和細(xì)胞免疫IgM,IgG，IgA,IgD,IgE有含單一表位重復(fù)B細(xì)胞表位無需無B1體液免疫IgM無TD-Ag與TI-Ag特征比較b細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答精第43頁b細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答精第44頁

第三節(jié)體液免疫應(yīng)答普通規(guī)律b細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答精第45頁首次應(yīng)答

primaryimmuneresponse分為四個(gè)階段：潛伏期(lagphase):抗原刺激至到血清中能測到特異性抗體階段.數(shù)周。由抗原性質(zhì)，進(jìn)入路徑，使用佐劑,機(jī)體情況相關(guān)。對數(shù)期:抗體成指數(shù)生長.與抗原性質(zhì)，劑量相關(guān)。平臺期:血清中抗體基礎(chǔ)維持在一定高濃度.數(shù)天至數(shù)周，依抗原不一樣而已。下降期:抗體被降解,或抗原抗體復(fù)合物被去除.數(shù)天至數(shù)周。產(chǎn)生抗體：主要為IgM，后期出現(xiàn)IgG等。親和力較低。b細(xì)胞介導(dǎo)