制藥工藝放大研究專(zhuān)家講座

第一節(jié)中試放大概念及影響原因制藥工藝放大研究專(zhuān)家講座第1頁(yè)制藥工藝放大研究專(zhuān)家講座第2頁(yè)制藥工藝放大研究專(zhuān)家講座第3頁(yè)為何要進(jìn)行中試？工藝放大所產(chǎn)生影響，以及工藝放大對(duì)熱生成和熱損失率影響。熱容和Φ因子對(duì)潛在溫升影響制藥工藝放大研究專(zhuān)家講座第4頁(yè)工藝放大對(duì)體積和表面積影響不過(guò)，增大反應(yīng)器尺寸，體積和表面積并不會(huì)以相同百分比改變。當(dāng)一個(gè)化學(xué)生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行工藝放大時(shí)，全部化學(xué)物質(zhì)量都應(yīng)對(duì)應(yīng)地增加。制藥工藝放大研究專(zhuān)家講座第5頁(yè)制藥工藝放大研究專(zhuān)家講座第6頁(yè)工藝放大對(duì)熱損失率影響

存在問(wèn)題：體積增加量大于表面積增加量，會(huì)產(chǎn)生什么樣影響？簡(jiǎn)單說(shuō)來(lái)，在工藝放大過(guò)程中，潛在發(fā)燒量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出容器自然冷卻能力。所以，大致積反應(yīng)器比小體積反應(yīng)器冷卻速率慢得多?？偖a(chǎn)熱量與反應(yīng)器內(nèi)物料體積有直接關(guān)系。不過(guò)，反應(yīng)器自然冷卻能力卻與其表面積直接相關(guān)。*注：假設(shè)該容器沒(méi)有采取其它主動(dòng)冷卻方式（冷卻夾套或冷卻盤(pán)管）。制藥工藝放大研究專(zhuān)家講座第7頁(yè)

當(dāng)反應(yīng)器內(nèi)配料溫度高于環(huán)境溫度60℃時(shí)，不一樣體積反應(yīng)器冷卻速率見(jiàn)下表：0.30.0043233min~1.6525m3反應(yīng)器1.180.016959min~2.0712.7m3反應(yīng)器1.610.02343min~2.835m3反應(yīng)器3.290.04721min~3.552.5m3反應(yīng)器350.52min~48.41000ml燒瓶210320s~104.4100ml燒杯3855.511s~224.510ml試管熱損失*

(W/kg)冷卻速率(℃

/min)冷卻1℃所需時(shí)間(SA/V)(m-1)體積對(duì)象(*用裝有80％體積水來(lái)測(cè)量)數(shù)據(jù)起源:HarsNet制藥工藝放大研究專(zhuān)家講座第8頁(yè)所以，對(duì)于熱量產(chǎn)生，我們知道：反應(yīng)速率（和產(chǎn)生熱量）伴隨溫度升高而增加。普通情況下，溫度每升高10K，反應(yīng)速率升高1倍（對(duì)于正常合成反應(yīng)來(lái)說(shuō)）。分解反應(yīng)速率則可能增加更多倍數(shù)（＞2）?？偀崃考盁後尫怕嗜Q于反應(yīng)器內(nèi)現(xiàn)有反應(yīng)物料量；熱量經(jīng)過(guò)反應(yīng)器表面釋放；

制藥工藝放大研究專(zhuān)家講座第9頁(yè)所以，伴隨反應(yīng)規(guī)模擴(kuò)大，產(chǎn)熱速率（與物料體積相關(guān)）將會(huì)增加，而且高于容器冷卻能力（與反應(yīng)器表面積相關(guān)）。假如產(chǎn)熱速率高于熱量損失速率，反應(yīng)器溫度就會(huì)升高。反應(yīng)器表面冷卻速率（面積）熱量生成速率（體積）Temperature制藥工藝放大研究專(zhuān)家講座第10頁(yè)溫度、反應(yīng)速率與自然冷卻速率關(guān)系以下列圖所表示：熱量產(chǎn)生

/V溫度對(duì)熱損失率影響熱量釋放速率熱失控?zé)崾Э乩鋮s速率(大致積)熱量損失

/V冷卻速率冷卻速率(小體積)T環(huán)境T臨界

(小規(guī)模)T臨界

(大規(guī)模)制藥工藝放大研究專(zhuān)家講座第11頁(yè)熱容影響熱容是指單位質(zhì)量物質(zhì)溫度每升高1個(gè)單位所需要熱量（假設(shè)未發(fā)生相變，壓力恒定時(shí)用CP來(lái)表示，體積恒定時(shí)用CV來(lái)表示）。為了了解熱容對(duì)化學(xué)反應(yīng)過(guò)程影響，有必要定義“絕熱溫升”這個(gè)概念。絕熱意味著沒(méi)有熱量釋放到環(huán)境中去，所以，“絕熱溫升”意思就是反應(yīng)物沒(méi)有任何熱量損失而出現(xiàn)溫度升高。全部反應(yīng)熱都用于加熱反應(yīng)物本身（絕熱溫升用△Tad來(lái)表示）。熱量沒(méi)有被環(huán)境或者反應(yīng)器吸收。那么“絕熱溫升”可用下式來(lái)計(jì)算：

ΔH——反應(yīng)熱(J)m——反應(yīng)物質(zhì)量(g) Cp——反應(yīng)物熱容(JK-1g-1)制藥工藝放大研究專(zhuān)家講座第12頁(yè)熱容/Φ因子影響

另外一個(gè)需要考慮原因是，反應(yīng)器熱容對(duì)溫升影響；被反應(yīng)器吸收熱量通慣用下式中Φ因子來(lái)表示:=反應(yīng)器熱容+反應(yīng)器內(nèi)各物料熱容

反應(yīng)器內(nèi)各物料熱容

=1+反應(yīng)器熱容

反應(yīng)器內(nèi)各物料熱容

制藥工藝放大研究專(zhuān)家講座第13頁(yè)這可能意味著，在實(shí)際反應(yīng)過(guò)程中，大約有50％熱量被用來(lái)加熱反應(yīng)器了；這是個(gè)非常主要概念，因?yàn)楫?dāng)生產(chǎn)規(guī)模擴(kuò)大時(shí)，Φ因子通常會(huì)減小。假設(shè)反應(yīng)器熱容等于反應(yīng)器內(nèi)各物料熱容，那么Φ＝2=1+反應(yīng)器熱容

反應(yīng)器內(nèi)各物料熱容=2(假如反應(yīng)器和各物料含有相同熱容Cp)+反應(yīng)器熱容各反應(yīng)體熱容制藥工藝放大研究專(zhuān)家講座第14頁(yè)比如：一個(gè)容積為250mL多頸玻璃燒瓶里裝有100mL甲苯，其Φ因子值約為2（大約有50％熱量被反應(yīng)器吸收）。然而，一個(gè)工業(yè)規(guī)模級(jí)反應(yīng)器，其Φ因子值通常大約在1.0～1.05之間，即大約有≤5％熱量被反應(yīng)器吸收。所以，當(dāng)將試驗(yàn)室結(jié)果應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)時(shí)，需要尤其地注意。

T=50K

T=100K在這種情況下，假如在250mL反應(yīng)器中測(cè)得溫升為50K，那么在工業(yè)規(guī)模級(jí)反應(yīng)器中測(cè)得溫升可能是100K（Φ≈1）。制藥工藝放大研究專(zhuān)家講座第15頁(yè)生產(chǎn)方式/生產(chǎn)規(guī)模1000ml10L100L有限放大：將生產(chǎn)規(guī)模進(jìn)行簡(jiǎn)單放大會(huì)造成工藝過(guò)程不安全。這是因?yàn)楫?dāng)放大后，熱量生成速率要比熱量移除速率更高1m3制藥工藝放大研究專(zhuān)家講座第16頁(yè)制藥工藝放大研究專(zhuān)家講座第17頁(yè)制藥工藝放大研究專(zhuān)家講座第18頁(yè)制藥工藝放大研究專(zhuān)家講座第19頁(yè)制藥工藝放大研究專(zhuān)家講座第20頁(yè)制藥工藝放大研究專(zhuān)家講座第21頁(yè)制藥工藝放大研究專(zhuān)家講座第22頁(yè)制藥工藝放大研究專(zhuān)家講座第23頁(yè)制藥工藝放大研究專(zhuān)家講座第24頁(yè)制藥工藝放大研究專(zhuān)家講座第25頁(yè)制藥工藝放大研究專(zhuān)家講座第26頁(yè)制藥工藝放大研究專(zhuān)家講座第27頁(yè)制藥工藝放大研究專(zhuān)家講座第28頁(yè)制藥工藝放大研究專(zhuān)家講座第29頁(yè)制藥工藝放大研究專(zhuān)家講座第30頁(yè)制藥工藝放大研究專(zhuān)家講座第31頁(yè)制藥工藝放大研究專(zhuān)家講座第32頁(yè)制藥工藝放大研究專(zhuān)家講座第33頁(yè)制藥工藝放大研究專(zhuān)家講座第34頁(yè)制藥工藝放大研究專(zhuān)家講座第35頁(yè)制藥工藝放大研究專(zhuān)家講座第36頁(yè)制藥工藝放大研究專(zhuān)家講座第37頁(yè)考慮下面這個(gè)反應(yīng)：

A+BC現(xiàn)在考慮使用下面2種操作方式：工藝一將1份A和5份B在25℃溫度下加入到反應(yīng)器中（間歇反應(yīng)），將反應(yīng)混合物加熱至75℃進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)。

A+B75oC工藝二將1份A和溶劑在25℃溫度下加入反應(yīng)器中然后將混合物加熱至75℃以可控方式遲緩加入1.1份B，加入時(shí)間為1小時(shí)，B加料結(jié)束時(shí)反應(yīng)也就停頓了。A+solventBAt75oC1hradd制藥工藝放大研究專(zhuān)家講座第38頁(yè)差異：在“工藝一”中，沒(méi)有使用溶劑，所以，反應(yīng)混合物濃度很高。在“工藝二”中則使用了溶劑?！肮に囈弧敝袦厣龝?huì)遠(yuǎn)高于“工藝二”中溫升（因?yàn)樵凇肮に囈弧敝袥](méi)有溶劑，從而總熱容低，造成溫升很高）

“工藝一”中B反應(yīng)物大量過(guò)量，而在“工藝二”中僅有10％B反應(yīng)物過(guò)量?！肮に囈弧迸c“工藝二”相比，很可能因B反應(yīng)物大量過(guò)量而造成反應(yīng)混合物熱穩(wěn)定性降低制藥工藝放大研究專(zhuān)家講座第39頁(yè)在“工藝一”中，全部原料都是在室溫下加入反應(yīng)器內(nèi)，然后經(jīng)過(guò)加熱再進(jìn)行反應(yīng)在“工藝一”中，極難控制熱量產(chǎn)生速率然而“工藝二”是在反應(yīng)溫度條件下，可控地添加反應(yīng)物B。所以，經(jīng)過(guò)控制添加速率能夠控制反應(yīng)熱生成速率因“工藝一”中反應(yīng)物濃度較高，一次加料工藝特征以及大量過(guò)量反應(yīng)物，其潛在危害要大于“工藝二”

結(jié)論：通常一個(gè)生產(chǎn)工藝是否安全，還主要取決于操作方式是否安全，而不但僅是該工藝所含有潛在危害。制藥工藝放大研究專(zhuān)家講座第40頁(yè)制藥工藝放大研究專(zhuān)家講座第41頁(yè)制藥工藝放大研究專(zhuān)家講座第42頁(yè)制藥工藝放大研究專(zhuān)家講座第43頁(yè)制藥工藝放大研究專(zhuān)家講座第44頁(yè)制藥工藝放大研究專(zhuān)家講座第45頁(yè)制藥工藝放大研究專(zhuān)家講座第46頁(yè)制藥工藝放大研究專(zhuān)家講座第47頁(yè)制藥工藝放大研究專(zhuān)家講座第48頁(yè)制藥工藝放大研究專(zhuān)家講座第49頁(yè)制藥工藝放大研究專(zhuān)家講座第50頁(yè)制藥工藝放大研究專(zhuān)家講座第51頁(yè)制藥工藝放大研究專(zhuān)家講座第52頁(yè)1產(chǎn)品概述漢字名稱(chēng)：布洛芬英文名稱(chēng)：Ibuprofe化學(xué)名稱(chēng)：α-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸英文別名2-（4-Isobutylphenyl)propanoicAcid；α-Methyl-4-(isobutyl)phenylaceticacid；（±）-2-（4-Isobutylphenyl)propanoicacid；4-Isobutyl-alpha-methylphenylaceticAcid;Brufen，Emodin，Motrin，Rurana漢字別名:異丁苯丙酸，異丁洛芬，芬必得，α-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸,拔怒風(fēng)，異丁苯丙酸，異丁洛芬漢語(yǔ)拼音：buluofe結(jié)構(gòu)式:分子式：C13H18O2分子量:206執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)：WS1-（X-067）-Z臨床用途：輕到中度偏頭痛發(fā)作期治療，偏頭痛預(yù)防性治療。慢性發(fā)作性偏側(cè)頭痛治療。奮力性和月經(jīng)性頭痛治療。其它：包含類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)。。藥品分類(lèi)：神經(jīng)系統(tǒng)用藥-抗偏頭痛藥產(chǎn)品規(guī)格：1g/袋存放：紙板桶、鋁罐內(nèi)遮光、陰涼，密閉保留。制藥工藝放大研究專(zhuān)家講座第53頁(yè)制藥工藝放大研究專(zhuān)家講座第54頁(yè)制藥工藝放大研究專(zhuān)家講座第55頁(yè)制藥工藝放大研究專(zhuān)家講座第56頁(yè)4、生產(chǎn)流程圖制藥工藝放大研究專(zhuān)家講座第57頁(yè)制藥工藝放大研究專(zhuān)家講座第58頁(yè)制藥工藝放大研究專(zhuān)家講座第59頁(yè)制藥工藝放大研究專(zhuān)家講座第60頁(yè)制藥工藝放大研究專(zhuān)家講座第61頁(yè)制藥工藝放大研究專(zhuān)家講座第62頁(yè)制藥工藝放大研究專(zhuān)家講座第63頁(yè)制藥工藝放大研究專(zhuān)家講座第64頁(yè)制藥工藝放大研究專(zhuān)家講座第65頁(yè)77