原料藥起始物料的選擇專家講座

原料藥（API）生產(chǎn)起始

物料及有機(jī)溶劑選擇

原料藥起始物料的選擇專家講座第1頁原料藥

指經(jīng)過化學(xué)合成、半合成以及微生物發(fā)酵天然產(chǎn)物分離取得，經(jīng)過一個(gè)或多個(gè)化學(xué)單元反應(yīng)及其操作制成,用于制造藥品制劑活性成份，簡稱API（activepharmaceuticalingredient）。是用來促進(jìn)藥理學(xué)活動(dòng)并在疾病診療、治愈、緩解、治療或疾病預(yù)防方面有直接作用，或影響人體功效結(jié)構(gòu)一個(gè)物質(zhì)。原料藥起始物料的選擇專家講座第2頁研究普通過程確定目標(biāo)化合物設(shè)計(jì)合成路線制備目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)確證工藝優(yōu)化中試放大研究、工業(yè)化生產(chǎn)原料藥起始物料的選擇專家講座第3頁起始原料或中間體合成反應(yīng)過濾萃取、分層溶劑、試劑或催化劑脫色一般生產(chǎn)區(qū)D級(jí)潔凈區(qū)過濾水解、分層脫色過濾結(jié)晶離心過篩干燥包裝堿液鹽酸精制用溶劑冷純化水冷鹽水母液去回收塔有機(jī)層去回收塔有機(jī)層去回收塔化學(xué)原料藥典型工藝流程原料藥起始物料的選擇專家講座第4頁基礎(chǔ)化學(xué)藥品123456x-1x這兩個(gè)生產(chǎn)步驟可能外包:由專業(yè)精細(xì)化工廠合成另外

外包這些都應(yīng)該在內(nèi)部工廠完成制造

!API原料藥起始物料的選擇專家講座第5頁原料藥起始物料選擇原料藥起始物料的選擇專家講座第6頁原料藥起始物料原料藥起始物料是指一個(gè)原料、中間體或原料藥，用來生產(chǎn)一個(gè)原料藥，而且以主要結(jié)構(gòu)片段形式被結(jié)合進(jìn)原料藥結(jié)構(gòu)中。原料藥起始物料普通來說有特定化學(xué)特征和結(jié)構(gòu)。原料藥起始物料的選擇專家講座第7頁起始物料關(guān)鍵特點(diǎn)化學(xué)名稱、組成和結(jié)構(gòu)明確API關(guān)鍵結(jié)構(gòu)組件有商業(yè)起源理化性質(zhì)明確，穩(wěn)定性滿足工藝要求有公認(rèn)制備方法可查，質(zhì)量可控越靠近API起始原料質(zhì)控應(yīng)該越嚴(yán)格原料藥起始物料的選擇專家講座第8頁怎樣定義原料藥起始物料：結(jié)合ICHQ7指南，在注冊(cè)資料申報(bào)前，技術(shù)、質(zhì)量和注冊(cè)部門應(yīng)定義出大家一致認(rèn)可起始物料。所以在注冊(cè)和企業(yè)內(nèi)部文件中，起始物料定義應(yīng)相同。起始物料決議樹可為怎樣定義起始物料提供一個(gè)有用思緒。當(dāng)被定義起始物料非?？拷纤幈旧頃r(shí)，監(jiān)管部門有理由要求企業(yè)提供起始物料合成工藝和分析控制方法。

原料藥起始物料的選擇專家講座第9頁一樣，在供給原料藥起始物料商業(yè)協(xié)議中，應(yīng)確定變更控制相關(guān)要求。當(dāng)起始物料工藝路線、分析控制或者質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有任何重大變更時(shí)，生產(chǎn)商應(yīng)通知客戶并得到客戶同意。當(dāng)原料藥起始物料不需要按照ICHQ7定義GMP要求進(jìn)行生產(chǎn)時(shí)，中間體或原料藥制造商應(yīng)有一套系統(tǒng)來評(píng)定物料供給商，原料藥起始物料供給商應(yīng)具備適當(dāng)資質(zhì)。原料藥起始物料的選擇專家講座第10頁原料藥是否經(jīng)過化學(xué)合成或半合成是是否有最終中間體在判別,含量和雜質(zhì)分析方面充分受控足夠論據(jù)（參考ICH原料藥雜質(zhì)指南）針對(duì)最終中間體前一步中間體問與上述一樣問題針對(duì)再往前一步中間問上述一樣問題直到得到答案“是”為止直到得到答案“是”為止最終中間體前一步中間體為原料藥起始物料此中間體為原料藥起始物料此物料為原料藥起始物料最終中間體為原料藥起始物料原料藥是否是經(jīng)發(fā)酵直接生產(chǎn)出詳細(xì)描述生產(chǎn)操作、菌種和培養(yǎng)基組成及標(biāo)準(zhǔn)，找出以主要結(jié)構(gòu)單元被結(jié)合進(jìn)原料藥組份作為起始物料原料藥是否是經(jīng)天然源（動(dòng)、植物源或草藥）提取而來原料藥是否是由礦石提煉而來？描述純化操作和/或基于科學(xué)原理（包含風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定）確定原料藥起始物料過程是否否否是是是否否否是是是原料藥是否經(jīng)過化學(xué)合成或半合成是是否有最終中間體在判別,含量和雜質(zhì)分析方面充分受控足夠論據(jù)（參考ICH原料藥雜質(zhì)指南）針對(duì)最終中間體前一步中間體問與上述一樣問題針對(duì)再往前一步中間問上述一樣問題直到得到答案“是”為止直到得到答案“是”為止最終中間體前一步中間體為原料藥起始物料此中間體為原料藥起始物料此物料為原料藥起始物料最終中間體為原料藥起始物料原料藥是否是經(jīng)發(fā)酵直接生產(chǎn)出詳細(xì)描述生產(chǎn)操作、菌種和培養(yǎng)基組成及標(biāo)準(zhǔn)，找出以主要結(jié)構(gòu)單元被結(jié)合進(jìn)原料藥組份作為起始物料原料藥是否是經(jīng)天然源（動(dòng)、植物源或草藥）提取而來原料藥是否是由礦石提煉而來？描述純化操作和/或基于科學(xué)原理（包含風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定）確定原料藥起始物料過程是否否否是是是否否否是是是原料藥起始物料的選擇專家講座第11頁ICH

為了嚴(yán)格管理藥品,對(duì)藥品研制、開發(fā)、生產(chǎn)、銷售、進(jìn)口等進(jìn)行審批，形成藥品注冊(cè)制度。美國、日本和歐盟三方政府藥品注冊(cè)部門和制藥行業(yè)在1990年發(fā)起了人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)議。

(InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse）原料藥起始物料的選擇專家講座第12頁

ICH是由指導(dǎo)委員會(huì)、教授工作組和秘書處組成。秘書處設(shè)在日內(nèi)瓦。

ICH文件分為質(zhì)量、安全性、有效性和綜合學(xué)科4類。原料藥起始物料的選擇專家講座第13頁質(zhì)量（Quality，包含穩(wěn)定性、驗(yàn)證、雜質(zhì)、規(guī)格等），以“Q”表示，現(xiàn)已制訂12個(gè)文件；我們?cè)卺t(yī)藥行業(yè)常提到Q7就是其中一項(xiàng)。安全性（safety，包含藥理、毒理、藥代等試驗(yàn)），以“S”表示，現(xiàn)已制訂11個(gè)文件。原料藥起始物料的選擇專家講座第14頁有效性（Efficacy，包含臨床試驗(yàn)中設(shè)計(jì)、研究匯報(bào)、GCP等），以“E”表示，現(xiàn)已制訂10個(gè)文件。綜合學(xué)科（Multidisciplinary，包含術(shù)語、管理通訊等），以“M”表示，現(xiàn)已制訂8個(gè)文件。原料藥起始物料的選擇專家講座第15頁起始原料選擇依據(jù)1.含有“巨大非藥用市場”起始原料指在一個(gè)化合物全部市場中，用于原料藥制備市場份額僅占很小部分，即該化合物在“藥用起始原料”之外市場中已被廣泛接收。假如該化合物作為“非藥用起始原料”具備質(zhì)量不足于確保原料藥質(zhì)量要求，需要對(duì)其進(jìn)行了純化處理以提升質(zhì)量，那么該化合物純化過程應(yīng)該與原料藥生產(chǎn)工藝過程資料一并提交。原料藥起始物料的選擇專家講座第16頁2、不含有“巨大非藥用市場”起始原料(1)該起始原料僅用于原料藥生產(chǎn)；(2)為制備臨床研究用原料藥，生產(chǎn)商必需親自（或委托另一家企業(yè)）合成該起始原料；(3)現(xiàn)有起始原料生產(chǎn)商必需放大生產(chǎn)工藝才能滿足臨床試驗(yàn)對(duì)原料藥需求；(4)該起始原料制備方法由原料藥生產(chǎn)商提供并委托其它企業(yè)進(jìn)行生產(chǎn)。原料藥起始物料的選擇專家講座第17頁不含有“巨大非藥用市場”起始原料

選擇標(biāo)準(zhǔn)I工藝長度FDA并未明確到底保留幾步反應(yīng)是能夠接收，而是強(qiáng)調(diào)----

工藝步驟越長，起始原料質(zhì)控安全范圍越寬；并能夠大大降低起始原料對(duì)原料藥質(zhì)量控制和安全性可能帶來風(fēng)險(xiǎn)。

原料藥起始物料的選擇專家講座第18頁II分離和純化作為起始原料化合物應(yīng)該是經(jīng)過分離純化物質(zhì)。與未經(jīng)處理粗品相比，經(jīng)過分離純化起始原料大大降低了雜質(zhì)或降解物可能對(duì)原料藥質(zhì)量造成負(fù)面影響。

原料藥起始物料的選擇專家講座第19頁III雜質(zhì)引入作為起始原料化合物不應(yīng)成為原料藥雜質(zhì)主要起源。判定標(biāo)準(zhǔn)為----

起始原料、起始原料中所含雜質(zhì)、以及雜質(zhì)衍生物在原料藥中含量均不得大于0.1%原料藥起始物料的選擇專家講座第20頁IV結(jié)構(gòu)復(fù)雜程度從質(zhì)量控制角度出發(fā)，起始原料化學(xué)結(jié)構(gòu)應(yīng)該輕易與其異構(gòu)體或類似物相區(qū)分。而且，結(jié)構(gòu)復(fù)雜化合物（如含有多個(gè)手性中心化合物）普通需要經(jīng)過復(fù)雜合成工藝制得，所以也會(huì)增加原料藥質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)?；谝陨显颍鳛榇_定起始原料，其化學(xué)結(jié)構(gòu)中能夠形成異構(gòu)體或類似物結(jié)構(gòu)和官能團(tuán)不宜過多！原料藥起始物料的選擇專家講座第21頁原料藥生產(chǎn)有機(jī)試劑選擇原料藥起始物料的選擇專家講座第22頁有機(jī)溶劑分類第一類溶劑第二類溶劑第三類溶劑原料藥起始物料的選擇專家講座第23頁第一類溶劑

是指已知能夠致癌并被強(qiáng)烈懷疑對(duì)人和環(huán)境有害溶劑。在可能情況下，應(yīng)防止使用這類溶劑。假如在生產(chǎn)治療價(jià)值較大藥品時(shí)不可防止地使用了這類溶劑，除非能證實(shí)其合理性，殘留量必須控制在要求范圍內(nèi)。如：苯（2ppm）、四氯化碳（4ppm）、1，2－二氯乙烷（5ppm）、1，1－二氯乙烷（8ppm）、1，1，1－三氯乙烷（1500ppm）。

原料藥起始物料的選擇專家講座第24頁第二類溶劑

是指無基因毒性但有動(dòng)物致癌性溶劑。按每日用藥10克計(jì)算每日允許接觸量以下表。原料藥起始物料的選擇專家講座第25頁溶劑名稱濃度（ppm）2－甲氧基乙醇50氯仿601，1，2－三氯乙烯801，2－二甲氧基乙烷1001，2，3，4－四氫化萘1002－乙氧基乙醇160環(huán)丁砜160嘧啶200甲酰胺220正己烷290原料藥起始物料的選擇專家講座第26頁氯苯360二氧雜環(huán)己烷380乙腈410二氯甲烷600乙烯基乙二醇620N，N－二甲基甲酰胺880甲苯890N，N－二甲基乙酰胺1090甲基環(huán)己烷11801，2－二氯乙烯1870甲醇3000二甲苯2170環(huán)己烷3880N－甲基吡咯烷酮4840原料藥起始物料的選擇專家講座第27頁第三類溶劑

是指對(duì)人體低毒溶劑。急性或短期研究顯示，這些溶劑毒性較低，基因毒性研究結(jié)果呈陰性，但尚無這些溶劑長久毒性或致癌性數(shù)據(jù)。在無需論證情況下，殘留溶劑量不高于0.5％是可接收，但高于此值則須證實(shí)其合理性。原料藥起始物料的選擇專家講座第28頁

這類溶劑包含：

戊烷、甲酸、乙酸、乙醚、丙酮、苯甲醚、1－丙醇、2－丙醇、1－丁醇、2－丁醇、戊醇、乙酸丁酯、三丁甲基乙醚、乙酸異丙酯、甲乙酮、二甲亞砜、異丙基苯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸異丁酯、乙酸甲酯、3－甲基－1－丁