中樞神經系統(tǒng)功能障礙病理生理學

關于中樞神經系統(tǒng)功能障礙病理生理學

脊椎動物的腦位于顱腔內，脊髓位于椎管內。中樞神經系統(tǒng)（Centralnervoussystem，CNS）由胚胎期身體背側的神經管發(fā)育而成。神經管的頭端演變成腦，尾端成為脊髓。神經管腔在腦內的部分發(fā)育成為腦室，在脊髓部分發(fā)育為中央管。概述第2頁,共156頁，2024年2月25日，星期天

人腦（brain）具有極為復雜精細的結構和功能,是調控各系統(tǒng)、器官功能的中樞，參與學習、記憶、綜合分析、意識等高級神經活動。腦功能異常對人的精神、情感、行為、意識以及幾乎所有的臟器功能都會產生不同程度的影響。概述第3頁,共156頁，2024年2月25日，星期天腦位于顱腔內，對腦起保護和限制作用。細胞水平，腦由神經元（neuron）和膠質細胞（neuroglia）組成，前者是腦功能的行使者，后者主要對神經元起營養(yǎng)和保護作用。腦的血液供應來自成對的椎動脈和頸內動脈，血腦屏障保護大腦免受有毒物質的侵襲。腦是能量代謝最活躍的器官，葡萄糖是最主要能源，腦所需能量幾乎全部來自葡萄糖氧化，腦內氧及葡萄糖貯存量很少。一、腦的結構、代謝與功能特征第4頁,共156頁，2024年2月25日，星期天人腦的特征成年腦重量:≈1.36kg成年腦大小:≈花椰菜大小神經元數(shù)量:100,000,000,000(1012)突觸數(shù)量>1014人腦第5頁,共156頁，2024年2月25日，星期天第6頁,共156頁，2024年2月25日，星期天腦對損傷的基本反應神經元的壞死、凋亡、退行性變性（如軸突和樹突斷裂、縮短和細胞萎縮）；神經膠質細胞、星形膠質細胞炎癥、增生、肥大；少突膠質細胞脫髓鞘等；大腦損傷最主要表現(xiàn)是認知或意識異常

二、腦對損傷的基本反應

及腦疾病的特殊規(guī)律第7頁,共156頁，2024年2月25日，星期天腦疾病的特殊規(guī)律病變定位和功能障礙之間關系密切相同的病變發(fā)生在不同的部位，可出現(xiàn)不同的后果成熟神經元無再生能力病程緩急常引起不同的后果

二、腦對損傷的基本反應

及腦疾病的特殊規(guī)律第8頁,共156頁，2024年2月25日，星期天認知障礙

（cognitiondisorder）第二節(jié)第9頁,共156頁，2024年2月25日，星期天概述學習與記憶是人類或動物中樞神經系統(tǒng)的高級功能，屬于認知范疇。一般認為，學習指人或動物通過神經系統(tǒng)接受外界環(huán)境信息而影響自身行為的過程，記憶則指將獲得的信息或經驗在腦內儲存和讀出的神經活動。學習記憶障礙指一種不能習得、記住或不能回憶信息或技能的狀態(tài)，可由病理性或情境性原因引起，是阿爾茨海默病（Alzheimerdisease,AD）、精神分裂癥（schizophrenia）等多種腦功能障礙疾病的核心癥狀。

第10頁,共156頁，2024年2月25日，星期天大腦皮層Brodmann分區(qū)318571922191839374121404238222044454349111044646632311268上外側面第11頁,共156頁，2024年2月25日，星期天大腦皮層Brodmann分區(qū)823946111210123332322431253820283420373633242431363519181717181973125123027192818172330292637內側面第12頁,共156頁，2024年2月25日，星期天一、認知障礙的基本表現(xiàn)學習、記憶障礙失語（aphasia）失認（agnosia）失用（apraxia）其他精神、神經活動的改變癡呆第13頁,共156頁，2024年2月25日，星期天一、認知障礙的基本表現(xiàn)（一）學習、記憶障礙

學習記憶障礙是指一種不能習得、記住或不能回憶信息或技能的狀態(tài)，可由病理性或情境性原因引起，是阿爾茨海默病（Alzheimerdisease,AD）、精神分裂癥（schizophrenia）等多種腦功能障礙疾病的核心癥狀。第14頁,共156頁，2024年2月25日，星期天一、認知障礙的基本表現(xiàn)（二）失語（aphasia）失語癥是指意識清晰的前提下，無視覺及聽覺缺損，亦無口、咽、喉等發(fā)音器官肌肉癱瘓及共濟運動障礙，由于優(yōu)勢側大腦半球語言中樞的病變導致的語言表達或理解障礙。第15頁,共156頁，2024年2月25日，星期天一、認知障礙的基本表現(xiàn)（二）失語（aphasia）1.運動性失語癥2.感覺性失語癥3.失讀癥（alexia4.失寫癥（agraphia）5.命名性失語癥（nominalaphasia）

第16頁,共156頁，2024年2月25日，星期天一、認知障礙的基本表現(xiàn)(三)失認（agnosia）失認癥是指腦損害時患者在意識清楚、并無視覺、聽覺、觸覺、智能及意識障礙的情況下，不能通過特定感覺辨認以往熟悉的物體，但能通過其他感覺通道進行識別。第17頁,共156頁，2024年2月25日，星期天一、認知障礙的基本表現(xiàn)(四)失用（apraxia）失用癥是指在意識清楚、無感覺和運動功能障礙或其不足以影響相關活動的情況下，患者喪失完成有目的的復雜活動的能力。第18頁,共156頁，2024年2月25日，星期天一、認知障礙的基本表現(xiàn)(五)其他精神、神經活動的改變患者常常表現(xiàn)出嘮叨、情緒多變，焦慮、抑郁、激惹、欣快等精神、神經活動方面的異常改變。第19頁,共156頁，2024年2月25日，星期天一、認知障礙的基本表現(xiàn)(六)癡呆

癡呆(dementia)即意識剝奪（deprivedofmind），是認知障礙的最嚴重的表現(xiàn)形式，由慢性腦功能不全產生的獲得性和持續(xù)性智能障礙綜合征。包括不同程度的記憶、語言、視空間功能障礙、人格異常及其他認知(概括、計算、判斷、綜合和解決問題)能力的降低，患者常常伴有行為和情感的異常。第20頁,共156頁，2024年2月25日，星期天二、不同腦區(qū)的損傷引起

不同類型的記憶障礙大腦顳葉損傷通常導致新記憶形成障礙海馬損傷通常導致空間記憶障礙額葉損傷通常導致長時情節(jié)記憶受損前額葉損傷是精神分裂癥的解剖基礎杏仁核損傷通常導致情感記憶障礙新皮質損傷通常導致長時語義記憶障礙優(yōu)勢大腦半球損傷通常導致語言障礙頂葉損傷通常導致失認和空間定位障礙第21頁,共156頁，2024年2月25日，星期天大腦分區(qū)第22頁,共156頁，2024年2月25日，星期天額葉顳葉新皮質長時情節(jié)記憶受損新記憶形成障礙海馬空間記憶障礙杏仁核

情感記憶障礙長時語義記憶障礙腦不同區(qū)域損傷導致不同類型的記憶障礙

第23頁,共156頁，2024年2月25日，星期天1.新記憶的形成是一個獨立的腦功能，定位于大腦顳葉；2.H.M.有完整的短時記憶說明大腦顳葉不參與短時記憶；3.H.M.形成新的長時記憶缺陷但卻可以回憶業(yè)已形成的長時記憶，說明長時記憶的編碼和檢索由不同的系統(tǒng)介導。（一）大腦顳葉損傷通常導致新記憶形成障礙第24頁,共156頁，2024年2月25日，星期天（二）海馬損傷通常導致空間記憶障礙

摘自《神經科學前沿》Morris水迷宮第25頁,共156頁，2024年2月25日，星期天/bookshelf/br.fcgi?book=neurosci&part=A1710（二）海馬損傷通常導致空間記憶障礙第26頁,共156頁，2024年2月25日，星期天（三）額葉損傷通常導致長時情節(jié)記憶受損額葉（frontallobe）主要參與信息的采集、編碼、檢索和回憶額葉受損將使信息難以存入和取出，導致背景或順序不準確，出現(xiàn)情節(jié)記憶扭曲和形成錯誤的記憶。第27頁,共156頁，2024年2月25日，星期天（四）前額葉損傷是精神分裂癥的解剖基礎1848年，Gage被鐵釬射穿前額葉，終生沒有表現(xiàn)出明顯的運動、語言、學習記憶能力和智力的異常。但冷漠、孤僻、舉止粗魯、缺乏責任感、做事反復無常。X線和計算機三維模擬技術顯示受損的是雙側額葉中下部分和額葉的腹內側區(qū)，以左側PFC為甚。前額葉白質切斷術常用于治療比較嚴重的精神分裂癥，但術后許多患者出現(xiàn)情緒變化，且不能有效控制情緒，還表現(xiàn)出情感淡漠。第28頁,共156頁，2024年2月25日，星期天（五）杏仁核損傷導致情感記憶障礙

驚恐條件反射

第29頁,共156頁，2024年2月25日，星期天

杏仁核（amygdala）在與情感事件記憶的形成和貯存方面起重要作用杏仁核也參與情緒記憶的鞏固過程，在強烈的情緒下習得的記憶更牢靠

http://thebrain.mcgill.ca第30頁,共156頁，2024年2月25日，星期天（六）額顳葉新皮質損傷通常導致長時語義記憶障礙語義記憶是陳述性記憶的一種類型，將目標、事件、單詞及其含義等以知識的形式散在貯存于新皮質（neocortex）。記憶保持完整性、連續(xù)性。新皮質受損的患者對大象的描述則是殘缺不全的，片段式的。第31頁,共156頁，2024年2月25日，星期天（七）優(yōu)勢大腦半球損傷通常導致語言障礙胼胝體左側大腦半球病變語言障礙數(shù)學計算障礙邏輯分析能力降低書寫能力減弱空間推理能力降低面孔識別障礙音樂及舞蹈能力降低想象力降低右側大腦半球病變第32頁,共156頁，2024年2月25日，星期天（八）優(yōu)勢側頂葉損傷通常導致失認和空間定位障礙

優(yōu)勢側頂葉（parietallobe）損傷常導致單側或雙側身體失認和空間定位障礙。

第33頁,共156頁，2024年2月25日，星期天二、學習記憶障礙的發(fā)病機制（一）神經調節(jié)分子及其受體異常干擾記憶相關信號通路的啟動

（二）細胞內信號轉導異常通過蛋白質磷酸化失衡/新蛋白合成障礙致短期或長期記憶障礙

（三）突觸功能異常使神經細胞間記憶

相關信息傳遞障礙

（四）神經回路功能異?？蓪е露唐谟洃浵蜷L期記憶轉化障礙第34頁,共156頁，2024年2月25日，星期天（一）神經調節(jié)分子及其受體異常干擾記憶相關信號通路的啟動乙酰膽堿多巴胺去甲腎上腺素谷氨酸及其受體神經肽神經營養(yǎng)因子瘦素、胰島素、雌激素第35頁,共156頁，2024年2月25日，星期天1.乙酰膽堿信號異常參與AD和PD的記憶障礙第36頁,共156頁，2024年2月25日，星期天ACh的含量在正常老人比青年時約下降30%，而AD患者下降可達70%~80%。激活M受體可降低新皮質和海馬內淀粉樣前體蛋白（APP）的含量和tau蛋白磷酸化。ChAT活性降低也可引起ACh的合成及釋放減少，使受體有效利用率降低。

PD患者額葉皮質的煙堿受體的數(shù)量顯著降低，且與其認知障礙程度密切相關。煙堿受體的激動劑可增加PD動物模型的認知能力，而且這種作用可被銀環(huán)蛇毒素所阻斷。β2亞單位基因敲除的大鼠有一定程度的記憶障礙，此時煙堿對記憶的改善作用消失。1.乙酰膽堿信號異常參與AD和PD的記憶障礙第37頁,共156頁，2024年2月25日，星期天2.多巴胺異常是PD的主要病因之一第38頁,共156頁，2024年2月25日，星期天多巴胺的生成

多巴胺（dopamine，DA）主要存在于黑質-紋狀體、中腦邊緣系統(tǒng)和結節(jié)漏斗部分，是調節(jié)軀體運動功能的神經遞質，也參與調節(jié)左側大腦半球相關的認知功能。

當腦中DA含量顯著降低時可導致智能減退、行為情感異常、言語錯亂等高級神經活動障礙。

第39頁,共156頁，2024年2月25日，星期天第40頁,共156頁，2024年2月25日，星期天3.去甲腎上腺素對記憶功能起雙重調節(jié)作用

去甲腎上腺素（noradrenaline，NA或NE）主要分布于延髓和腦橋，參與維持覺醒狀態(tài)、情緒、內分泌、軀體運動和認知功能。

NA對中樞神經突觸的形成和維持有營養(yǎng)作用。

第41頁,共156頁，2024年2月25日，星期天4.谷氨酸及其受體介導神經元的興奮性毒性

谷氨酸不能透過血腦屏障，腦內的谷氨酸可從谷氨酰胺或α-酮戊二酸生成。Glu的釋放依賴Ca2+，當神經末梢興奮時，囊泡內的Glu以胞吐的形式釋放。谷氨酸是哺乳動物腦內最重要的興奮性神經遞質。當谷氨酸含量異常增高時，可引起“興奮性毒性”第42頁,共156頁，2024年2月25日，星期天NMDARNMDAR廣泛分布于神經元的突觸后膜上，既受突觸電壓的調控，也受神經遞質如谷氨酸、甘氨酸、NMDA的控制。

第43頁,共156頁，2024年2月25日，星期天EricKandel,Principleofneuralscience

第44頁,共156頁，2024年2月25日，星期天NMDARACDAD1AβChAT↓/AChE↑Ca2+/CaMcAMPPKACREB基因抑制記憶蛋白合成↓記憶障礙ChAT：乙酰轉移酶；AChE：乙酰膽堿酯酶；Ach：乙酰膽堿；nAChR：N型乙酰膽堿受體；Aβ：淀粉樣蛋白；DA：多巴胺；D1：多巴胺受體；AC：腺苷酸環(huán)化酶；cAMP：環(huán)磷酸腺苷；CaM：鈣調蛋白；PKA：蛋白激酶A；CREB：cAMP反應元件結合蛋白AChnAChR第45頁,共156頁，2024年2月25日，星期天5.神經肽異常與學習記憶密切相關

神經肽比神經遞質分子量大，腦組織中含量低；神經肽由無活性前體蛋白加工而成，而神經遞質可在胞體或神經末梢直接合成；神經肽釋放后主要經酶解而失活，神經遞質則主要通過神經末梢重吸收反復利用；神經肽的調節(jié)緩慢而持久，神經遞質的調節(jié)快速而精確等第46頁,共156頁，2024年2月25日，星期天6.多種神經退行性疾病神經營養(yǎng)因子含量降低

神經營養(yǎng)因子對神經元的存活和神經元突起的生長具有重要作用。已發(fā)現(xiàn)在多種神經退行性疾病中均有神經營養(yǎng)因子含量的改變，例如，在PD患者黑質NGF、BDNF和GDNF的含量明顯降低。第47頁,共156頁，2024年2月25日，星期天7.瘦素、胰島素、雌激素異常影響學習記憶瘦素（leptin）調節(jié)海馬的突觸傳遞和突觸可塑性，Ob-R敲除小鼠的急性海馬腦片記錄可見LTP和LTD減弱，并且小鼠的空間記憶能力降低。相反，海馬注射瘦素可易化LTP，提高學習記憶能力。胰島素（insulin）激活PI3K信號通路，參與LTP的誘導和保持以及海馬依賴的學習記憶過程。胰島素缺乏或信號轉導障礙損傷神經元，糖尿病模型鼠學習記憶障礙，海馬神經元超微結構明顯受損。雌激素（estrogen）調節(jié)海馬樹突棘形態(tài)及突觸可塑性

第48頁,共156頁，2024年2月25日，星期天（二）細胞內信號轉導異常通過蛋白質磷酸化失衡/新蛋白合成障礙致短期或長期記憶障礙單純蛋白質磷酸化失衡導致短期記憶障礙學習訓練過程中抑制新蛋白質合成導致長期記憶障礙組蛋白去甲基化增強或甲基化降低導致小鼠記憶障礙第49頁,共156頁，2024年2月25日，星期天1.單純蛋白質磷酸化失衡導致短期記憶障礙

第50頁,共156頁，2024年2月25日，星期天2.

學習訓練過程中抑制新蛋白質合成導致長期記憶障礙

反復訓練可不斷鞏固記憶，將短時記憶轉換為長時記憶，這一過程需要合成新蛋白質，涉及復雜的基因轉錄調控。

第51頁,共156頁，2024年2月25日，星期天運動神經元感覺神經元中間神經元受體遞質釋放增加1持續(xù)的PKA作用泛素水解酶2新的突觸連接第52頁,共156頁，2024年2月25日，星期天3.組蛋白去甲基化增強或甲基化降低導致小鼠記憶障礙

組蛋白是真核生物細胞核中與DNA結合存在的堿性蛋白質的總稱，富含精氨酸和賴氨酸。組蛋白的翻譯后修飾，包括甲基化、乙?；⒘姿峄?、泛素化和ADP核糖基化，可影響組蛋白-DNA和組蛋白-組蛋白的相互作用，進而改變染色質的結構和調控基因轉錄。

第53頁,共156頁，2024年2月25日，星期天突觸前突觸間隙突觸后Ca2+內流↑↑興奮性遞質釋放↑↑遞質清除障礙遞質在突觸間隙濃度異常增高樹突棘數(shù)量↓，結構萎縮，突觸后膜受體↓，與配體親和力↓神經細胞間記憶相關信息傳遞障礙（三）突觸功能異常使神經細胞間記憶相關信息傳遞障礙

第54頁,共156頁，2024年2月25日，星期天（四）神經回路功能異?？蓪е露唐谟洃浵蜷L期記憶轉化障礙Papez'scircuit第55頁,共156頁，2024年2月25日，星期天帕帕茲環(huán)路海馬結構受損信息長時記憶障礙穹隆乳頭體乳頭丘腦束丘腦前核內囊膝狀體扣帶回海馬結構受損導致長時記憶障礙第56頁,共156頁，2024年2月25日，星期天三、學習記憶障礙的防治原則

對癥和神經保護性治療恢復和維持神經遞質的正常水平第57頁,共156頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)意識障礙

(consciousdisturbance)第58頁,共156頁，2024年2月25日，星期天概述意識(consciousness)是機體對自身和環(huán)境的感知和對外界刺激做出恰當反應的能力。意識清晰度（意識的覺醒成分）指腦干上行網狀激動系統(tǒng)（ARAS）激活大腦皮層，使其維持一定的興奮性，在此基礎上形成意識內容。

意識內容(contentofconsciousness)是大腦皮層廣泛聯(lián)系區(qū)活動的結果，包括思想、記憶、定向、情感等，并通過視覺、語言、技巧性運動和復雜的機體反應與外界環(huán)境保持正常的聯(lián)系。第59頁,共156頁，2024年2月25日，星期天意識障礙的定義意識障礙(consciousdisturbance)——人們對自身和環(huán)境的感知發(fā)生障礙，或人們賴以感知環(huán)境的精神活動發(fā)生障礙的一種狀態(tài)，是多種原因引起的一種嚴重的腦功能障礙，為臨床常見癥狀之一。第60頁,共156頁，2024年2月25日，星期天腦干網狀結構、丘腦和大腦皮層在維持意識方面起著極其重要的作用。意識障礙的發(fā)生機制實質上就是網狀結構-丘腦-大腦皮層系統(tǒng)發(fā)生器質性損傷、代謝紊亂或功能性異常的機制。一、意識維持和意識障礙的腦結構基礎第61頁,共156頁，2024年2月25日，星期天一、意識維持和意識障礙的腦結構基礎（一）腦干網狀結構主要與覺醒狀態(tài)相關

（二）丘腦是刺激傳遞的中轉站（三）大腦皮質決定意識內容

第62頁,共156頁，2024年2月25日，星期天（一）腦干網狀結構主要與覺醒狀態(tài)相關

腦干（brainstem）網狀結構包含特異性投射系統(tǒng)和非特異性投射系統(tǒng)，二者在維持大腦興奮性方面均起重要作用。特異性投射系統(tǒng)的投射纖維終止于丘腦，其主要功能是引起特定的感覺；非特異性投射系統(tǒng)由上行網狀激動系統(tǒng)（ARAS）和上行網狀抑制系統(tǒng)（ascendingreticularinhibitorysystem，ARIS）組成，其上行纖維廣泛終止于大腦皮層的各層細胞，在維持大腦皮層興奮性中起決定性作用第63頁,共156頁，2024年2月25日，星期天1、特異性投射系統(tǒng)投射纖維終止于丘腦，其主要功能是引起特定的感覺2.非特異性投射系統(tǒng)上行網狀激動系統(tǒng)（ascendingreticularactivatingsystem，ARAS）上行網狀抑制系統(tǒng)（ascendingreticularinhibitorysystem，ARIS）組成上行纖維廣泛終止于大腦皮層的各層細胞，在維持大腦皮層興奮性中起決定性作用（一）腦干網狀結構功能障礙第64頁,共156頁，2024年2月25日，星期天（一）腦干網狀結構功能障礙2、非特異性投射系統(tǒng)

意識形成和維持過程中ARAS－丘腦－大腦皮層之間的互相聯(lián)系上行網狀激動系統(tǒng)(ARAS)是維持覺醒和產生意識的基礎，受損時可出現(xiàn)意識障礙。ARAS主干通路，以及丘腦或下丘腦內分枝通路的損害均可引起意識障礙。

第65頁,共156頁，2024年2月25日，星期天第66頁,共156頁，2024年2月25日，星期天（二）丘腦是刺激傳遞的中轉站

丘腦(thalamus)由許多核團組成，丘腦核團可分為特異性丘腦核和非特異性丘腦核，特異性丘腦核組成丘腦特異性投射系統(tǒng)，向大腦皮層傳遞各種特異性感覺信息。下部后區(qū)和中腦中央灰質是腦內緊張性驅動的激動結構，可被特異性上行投射系統(tǒng)的側支纖維和丘腦下部外側區(qū)的纖維所觸發(fā)，產生急需的激醒作用。另一方面，上行網狀激動系統(tǒng)也有纖維進入丘腦下部后區(qū)和中央灰質，當上行網狀激動系統(tǒng)在向上影響大腦皮層的同時，也影響丘腦下部后區(qū)和中腦中央灰質。第67頁,共156頁，2024年2月25日，星期天（三）大腦皮質決定意識內容

大腦皮層（cerebralcortex）由神經元、神經膠質細胞及纖維組成，是有機體全部功能活動的最高調節(jié)器。清晰的意識首先要求大腦皮層處于適當?shù)呐d奮狀態(tài)，這種適宜的興奮性要有腦干網狀結構上行激動系統(tǒng)的支持，還取決于大腦皮層本身的代謝狀態(tài)，尤其是能量代謝狀態(tài)。多種因素可影響腦的能量代謝（如腦缺血、缺氧，生物氧化酶系受損等），導致大腦皮層功能低下而發(fā)生意識障礙，重者發(fā)生昏迷。第68頁,共156頁，2024年2月25日，星期天丘腦特異性核團特異性感覺傳導束小腦、基底節(jié)、下丘腦等大腦皮質（特定感覺）特異性上行投射側支腦干網狀結構上行網狀激活系統(tǒng)丘腦非特異性核團下丘腦、前腦基底部大腦皮質（醒覺）非特異性上行投射主支第69頁,共156頁，2024年2月25日，星期天意識障礙包括意識混濁（即意識清晰度降低）和意識內容變化，二者常同時出現(xiàn)。然而，若意識混濁嚴重或昏迷時，則不能顯示意識內容的變化。二、意識障礙的類型第70頁,共156頁，2024年2月25日，星期天二、意識障礙的類型根據意識混濁的程度：恍惚、昏睡、木僵、昏迷在輕度或中度意識障礙的情況下，根據意識內

容的變化：精神錯亂、譫妄、意識模糊、曚昽狀態(tài)根據意識混濁的程度和意識內容變化的程度：輕度意識障礙、中度意識障礙、重度意識障礙

第71頁,共156頁，2024年2月25日，星期天以意識清晰度改變?yōu)橹鞯囊庾R障礙①嗜睡（somnolence），臥床即能入睡，能被喚醒，并能勉強配合檢查，回答簡單問題，但停止刺激后馬上入睡。②昏睡（sopor），對覺醒刺激有短暫的反應。③昏迷（coma），意識完全喪失，大小便失禁，角膜、腱、皮膚及瞳孔對光反射均喪失，對外界刺激無反應，但可出現(xiàn)無意識的運動，如呻吟、肢體偶動等。二、意識障礙的類型第72頁,共156頁，2024年2月25日，星期天以意識內容改變?yōu)橹鞯囊庾R障礙①意識模糊（confusion），往往伴有意識混濁，記憶障礙，注意力渙散，對周圍事物漠不關心，對復雜事物難以識別和難于理解，時間和空間定向力喪失，運動協(xié)調障礙。②瞻妄狀態(tài)（delirium），見于輕、中度意識障礙，有幻覺、錯覺和妄想，并有精神運動性興奮，多見于高熱、酒精中毒及腦動脈硬化等。③曚昽狀態(tài)（twilightstate），表現(xiàn)為錯覺、夢幻覺等，見于精神分裂癥、臆癥和癲癇等。二、意識障礙的類型第73頁,共156頁，2024年2月25日，星期天特殊類型的意識障礙①最低意識狀態(tài)（minimallyconsciousstate）是一種嚴重的意識障礙，此時意識清晰度和意識內容均受到嚴重損害，但存在自發(fā)的睜眼和覺醒-睡眠周期，以及間斷、可重復或能維持足夠長時間的有意識的行為活動。②去大腦皮質狀態(tài)（decorticatedstate）指大腦皮質廣泛損害導致皮質功能喪失，而皮質下結構的功能仍然存在?；颊弑憩F(xiàn)出一種特殊的身體姿勢：雙前臂屈曲內收，腕及手指和足跖屈曲，雙下肢伸直。四肢腿反射亢進，病理反射陽性?；颊唠p眼凝視或無目的活動，無任何自發(fā)言語，貌似清醒，但呼之不應；覺醒-睡眠周期紊亂；缺乏隨意運動；大小便失禁；腺體分泌亢進。③植物狀態(tài)（vegetativestate）指患者對自身和外界的認知功能完全喪失?；颊叽嬖谟X醒-睡眠周期，有自發(fā)性或反射性睜眼，偶可發(fā)現(xiàn)視覺追蹤，可有自發(fā)無意義哭笑，對痛刺激有回避動作，存在吮吸、咀嚼和吞咽等原始反射，大小便失禁等。二、意識障礙的類型第74頁,共156頁，2024年2月25日，星期天三、病因與發(fā)病機制顱內占位性和破壞性損傷使顱內壓升高損傷上行網狀激活系統(tǒng)功能急性腦中毒破壞神經遞質和能量代謝平衡，損傷神經細胞膜和突觸傳遞

1．破壞神經遞質平衡

2．干擾能量代謝平衡

3．損傷神經細胞膜

4．損傷突觸傳遞功能第75頁,共156頁，2024年2月25日，星期天（一）顱內占位性和破壞性損傷使顱內壓

升高損傷上行網狀激活系統(tǒng)功能腦干內的某些特定部位受損并累及上行網狀激動系統(tǒng)的功能是導致意識障礙的最常見原因。在正常情況下，皮層的興奮性籍中腦網狀結構－丘腦－大腦皮層－中腦網狀結構之間構成的正反饋通路得以維持。顱內占位性病變（如外傷性顱內血腫、腦腫瘤、顱內局灶性感染和肉芽腫等）或破壞性病變（如顱內彌漫性感染、廣泛性腦外傷、蛛網膜下腔出血、高血壓腦病等），均可引起大腦彌漫性炎癥、水腫、壞死、血管擴張等反應，導致急性顱內壓升高。急性顱內壓升高一方面可導致腦血管受壓而使腦供血減少，可壓迫腦組織和腦血管，使其變形、移位、乃至形成疝（herniation），壓迫腦組織使其缺血壞死。當累及到上述正反饋通路時，則上行網狀激動系統(tǒng)不能向上發(fā)放沖動，使皮層興奮性不能維持，出現(xiàn)意識障礙。第76頁,共156頁，2024年2月25日，星期天（二）急性腦中毒破壞神經遞質和能量代謝平衡，損傷神經細胞膜和突觸傳遞1．破壞神經遞質平衡在肝性腦病時，由于肝臟不能清除來自腸道的GABA，血液中的GABA通過血-腦屏障進入CNS，使腦中GABA含量增高，加上高血氨還可直接增強GABA能神經傳導，從而使神經元呈超極化抑制狀態(tài)。肝性腦病時腦內5-HT異常升高，還可作為假性遞質被兒茶酚胺能神經元攝取并取代去甲腎上腺素，使神經傳導受阻。在急性缺血、缺氧性腦病，神經遞質Glu的耗竭，丙酮酸合成ACh減少在意識障礙中也可能發(fā)揮作用。第77頁,共156頁，2024年2月25日，星期天2．干擾能量代謝平衡最常見的有低血糖性腦病和急性缺血、缺氧性腦病、酸中毒、堿中毒、低鉀血癥、高鈣血癥及嚴重維生素缺乏等。低血糖性腦病發(fā)生機制主要是低血糖引起腦組織中高能磷酸酯，如三磷酸腺苷（ATP）和磷酸肌酸（PCr）含量急劇下降，使腦組織能量缺損。在急性缺血、缺氧性腦病發(fā)病過程中，引起缺血、缺氧性腦細胞損傷的相關環(huán)節(jié)是能量不足、酸中毒（包括乳酸酸中毒和高碳酸血癥）、Ca2+失衡、自由基、興奮性氨基酸毒性作用和神經遞質異常等相關因素。

（二）急性腦中毒破壞神經遞質和能量代謝平衡，損傷神經細胞膜和突觸傳遞第78頁,共156頁，2024年2月25日，星期天3．損傷神經細胞膜在缺氧性酸中毒時，腦脊液的pH變化比血液更加明顯。當腦脊液pH低于7.25時（正常為7.33～7.40），腦電波變慢，pH低于6.8時腦電波完全停止，可能與酸中毒導致神經細胞膜損傷有關。在肝性腦病時，升高的血氨除干擾神經細胞能量和遞質代謝以外，還影響神經細胞膜Na+-K+-ATP酶活性，或與K+競爭進入細胞內，影響細胞內外K+的分布，進而影響膜電位和興奮及傳導等功能。（二）急性腦中毒破壞神經遞質和能量代謝平衡，損傷神經細胞膜和突觸傳遞第79頁,共156頁，2024年2月25日，星期天4．損傷突觸傳遞功能神經沖動傳遞過程中，最易受藥物、毒物影響的部位是突觸由于網狀結構的多突觸傳遞特性以及大腦皮層的廣泛突觸聯(lián)系，使其成為特別易受藥物、毒物影響的部位。苯二氮卓類藥物（安定）通過增強GABA能神經的效應產生突觸抑制。有機磷農藥則通過對膽堿酯酶的抑制和破壞，阻斷膽堿能神經突觸的傳遞，最終亦可導致意識障礙。（二）急性腦中毒破壞神經遞質和能量代謝平衡，損傷神經細胞膜和突觸傳遞第80頁,共156頁，2024年2月25日，星期天全身性疾病心血管疾病見于阿-斯綜合征，重度休克等。內分泌與代謝性疾病見于肺性腦病，肝性腦病，甲狀腺危象，甲狀腺功能減退，尿毒癥，糖尿病性休克，低血糖，妊娠中毒癥等。水、電解質紊亂見于稀釋性低鈉血癥，高氯性酸中毒，低氯性堿中毒等。外源性中毒包括工業(yè)毒物藥物、農藥、植物或動物類中毒等，見于有機磷殺蟲藥、氰化物、一氧化碳、酒精、安眠藥、嗎啡等中毒。物理性損害如電擊傷、中暑、溺水、日射病等。缺氧性損害如高山病等。第81頁,共156頁，2024年2月25日，星期天顱內損傷急性腦中毒全身性疾病顱內壓升高損傷上行網狀激活系統(tǒng)神經遞質失衡能量代謝失衡損傷神經細胞膜損傷突觸傳遞功能心血管疾病內分泌疾病水、電解質紊亂物理性損害意識障礙第82頁,共156頁，2024年2月25日，星期天昏迷原因尚未確定之前的緊急應對措施迅速查明病因并對因治療生命指征和意識狀態(tài)的監(jiān)測腦保護措施四、意識障礙的治療原則第83頁,共156頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)運動障礙第84頁,共156頁，2024年2月25日，星期天運動系統(tǒng)（movementsystem）由下運動神經元、錐體系（上運動神經元）、錐體外系和小腦系統(tǒng)組成。下運動神經元的功能是組合來自錐體系、錐體外系和小腦的沖動，通過前根、神經叢和周圍神經傳遞至運動終板，引起肌肉收縮，損傷后常導致周圍性（弛緩性）癱瘓。錐體系包括額葉中央前回運動區(qū)的大錐體細胞及其軸突組成的皮質脊髓束和皮質腦干束，其功能是發(fā)放和傳遞隨意運動沖動至下運動神經元并控制和支配其活動，損傷后可引起中樞性（痙攣性）癱瘓。小腦是通過傳入和傳出纖維與脊髓、前庭、腦干、基底節(jié)及大腦皮質等部位聯(lián)系，達到維持軀體平衡，調節(jié)肌張力及協(xié)調隨意運動，小腦損傷常引起共濟失調和平衡障礙。概述第85頁,共156頁，2024年2月25日，星期天錐體外系的主要組成成分是基底節(jié)（basalganglia），包括尾狀核、豆狀核(殼核和蒼白球)、杏仁核、黑質、丘腦底核等。錐體外系主要功能是調節(jié)肌張力，協(xié)調肌肉運動以及維持和調整體態(tài)姿勢等。運動障礙性疾病一般指錐體外系損傷所引起的疾病，主要表現(xiàn)為軀體隨意運動調節(jié)功能障礙，而肌力、感覺及小腦功能不受影響。錐體外系第86頁,共156頁，2024年2月25日，星期天皮質-皮質環(huán)路：大腦皮質→尾狀核、殼核→內側蒼白球→丘腦→大腦皮質；黑質→紋狀體環(huán)路：黑質與尾狀核、殼核間往返聯(lián)系纖維紋狀體-蒼白球環(huán)路：尾狀核、殼核→外側蒼白球→丘腦底核-內側蒼白球。

這些核團或環(huán)路病變引起運動障礙的主要癥狀是肌張力改變和不自主運動?；坠?jié)通過復雜的纖維聯(lián)系構成三個重要的神經環(huán)路第87頁,共156頁，2024年2月25日，星期天一、神經遞質平衡失調是產生

運動障礙癥狀的直接原因在錐體外系中，神經元之間的信息傳遞與多種神經遞質和神經肽有關，如多巴胺、乙酰膽堿、γ氨基丁酸、5-羥色胺、去甲腎上腺素、谷氨胺、P物質、內啡肽等，各自精細地執(zhí)行其生理切能，直接或間接地參與調節(jié)并維持神經功能的平衡，而遞質間平衡失調可能導致運動障礙。

第88頁,共156頁，2024年2月25日，星期天神經遞質失衡可引起氧化應激

在正常的生理狀態(tài)下，人體代謝產生的過量自由基可以經自由基清除系統(tǒng)滅活。病理狀態(tài)下，人腦內的自由基清除系統(tǒng)如GSH、谷胱甘肽過氧化物酶、SOD等含量或表達下降，氧化過剩和/或抗氧化功能不足使細胞處于氧化應激狀態(tài)而產生更多的氧自由基，同時神經遞質的合成、代謝和更新速率加快，又產生更多的氧自由基，進一步加重氧化應激，導致細胞變性死亡。第89頁,共156頁，2024年2月25日，星期天二、基因變異在多種運動障礙性疾病

中發(fā)揮作用帕金森病Parkinsondisease（PD）PD是典型的運動減少和肌張力增高型運動障礙病，約10%為家族遺傳性，且遺傳因素在40歲以下的PD患者中起重要作用。第90頁,共156頁，2024年2月25日，星期天PD發(fā)病的重要致病基因有α-突觸核蛋白（αsynuclein）基因，即PARKlParkin基因，即PARK2DJ-1基因，即PARK7UCH-L1基因，即pARK5PINKl基因

上述基因變異可導致蛋白質異常表達、錯誤折疊和聚積，從而損傷運動神經元的功能。第91頁,共156頁，2024年2月25日，星期天

HD是典型的運動增高和肌張力降低型運動障礙性疾病，為常染色體顯性遺傳病，致病基因位于4號染色體短臂4p16，編碼的多肽為Huntingtin。亨廷頓病(Huntingtondisease,HD）第92頁,共156頁，2024年2月25日，星期天亨廷頓病編碼Huntingtin多肽的基因開放閱讀框的5‘端有一個“胞嘧啶-腺嘌呤-鳥嘌呤”（CAG）三核苷酸重復序列，正常時的重復拷貝數(shù)一般在11~34之間，HD患者這個三核苷酸重復序列的長度顯著增加（>40）。由于CAG編碼谷氨酰胺的拷貝數(shù)增加，Huntingtin蛋白中的谷氨酰胺隨之大量增加，突變蛋白在神經末梢大量聚集，從而加速神經細胞的退變和死亡。

第93頁,共156頁，2024年2月25日，星期天紋狀體內神經細胞元的大量丟失使多巴胺受體密度減少，多巴胺含量相對增多，催化乙酰膽堿合成的膽堿乙酰轉移酶活性減低，乙酰膽堿及其受體大大減少，多巴胺相對增加導致舞蹈樣動作；尾狀核和殼核中的γ-氨基丁酸和催化γ-氨基丁酸合成的谷氨酸脫羧酶（glutamicaciddecarboxylase，GAD）顯著減少，因γ-氨基丁酸是一種抑制性遞質，其含量不足時則引起多動；其他遞質如P物質、蛋氨酸、腦啡膚、強啡膚、縮膽囊素等減少，而生長抑素和神經膚Y等增加也參與了HD患者的運動障礙。神經遞質異?？梢疬\動障礙第94頁,共156頁，2024年2月25日，星期天三、環(huán)境與代謝毒素損害運動神經功能20世紀80年代在美國加州的一項流行病學調查中發(fā)現(xiàn)，PD的發(fā)病率在吸毒人群中顯著升高。后來研究人員在毒品中分離出MPTP。實驗證明MPTP可選擇性地損傷黑質致密區(qū)多巴胺能神經元。流行病學調查結果均顯示，環(huán)境中與MPTP分子結構相似的工業(yè)或農業(yè)毒素均有可能是PD的病因之一。第95頁,共156頁，2024年2月25日，星期天MPTP在腦內星形膠質細胞中經單胺氧化酶（monoamineoxidase，MAO）作用轉化為有毒性的MPP+，后者經多巴胺能神經元的轉運蛋白攝取后聚集在線粒體內，產生過量的氧自由基，抑制線粒體呼吸鏈復合物1活性，使ATP生成減少，并促進自由基生成和氧化應激反應，導致多巴胺能神經元變性死亡。

第96頁,共156頁，2024年2月25日，星期天四、自身免疫反應參與小舞蹈病小舞蹈病（choreaminor，CM）又稱Sydenham舞蹈病，是與風濕有關的一種彌散性腦損傷。本病多見于兒童和青少年，其臨床癥狀為不自主的舞蹈樣動作，肌張力降低，肌力減弱，自主運動障礙。部分患者在發(fā)病前、病中或病后有風濕病的表現(xiàn)，咽拭子培養(yǎng)A型溶血性鏈球菌陽性。A型溶血性鏈球菌感染后產生相應抗體，并錯誤地與尾狀核、丘腦底核等部位神經元抗原起反應，引起炎癥反應而致病。

第97頁,共156頁，2024年2月25日，星期天五、脊髓損傷與運動障礙脊髓具有介導各種反射的神經元網絡，由感覺傳入纖維、各類中間神經元及運動神經元組成。脊髓不但可通過牽張反射、屈肌反射等維持機體正常的姿勢和調節(jié)運動功能，還能將外周感受器的傳入進行初步整合并向上傳遞至更高級的腦中樞，從而保證各種復雜的隨意運動精確而順利地執(zhí)行。

第98頁,共156頁，2024年2月25日，星期天脊髓損傷是常見的神經損傷，多導致永久性損傷和殘廢，包括運動損害、感覺喪失和大小便、性功能的失控。在完全性橫貫性脊髓損傷后，損傷端以下所有脊髓反射均減弱或消失，即發(fā)生了脊休克。在此之后的幾周或幾個月內，脊髓反射逐漸恢復并常常遠遠超過正常水平。

脊髓損傷第99頁,共156頁，2024年2月25日，星期天脊髓損傷的臨床表現(xiàn)

當脊髓突然發(fā)生完全或近乎完全斷裂時，會立即出現(xiàn)三種類型運動障礙：損害平面以下的所有的隨意運動立即持續(xù)性喪失；平面以下所有的感覺消失；離斷脊髓所在節(jié)段的反射功能中止，即“脊髓休克”。第100頁,共156頁，2024年2月25日，星期天Riddoch將這種脊髓完全橫斷的表現(xiàn)分為兩個階段（1）脊髓休克或無反射階段；（2）反射亢進階段。第101頁,共156頁，2024年2月25日，星期天五、運動障礙的治療原則由于大多數(shù)運動障礙的病因不清，故臨床以對癥治療為主.（一）針對肌張力增高-運動遲緩（二）針對不自主運動的治療

（三）針對病因或原發(fā)疾病的治療

第102頁,共156頁，2024年2月25日，星期天（一）針對肌張力增高-運動遲緩肌張力增高-運動遲緩主要見于PD、進行性核上性麻痹（progressivesupranuclearpalsy，PSP）、多系統(tǒng)萎縮癥（multiplesystematrophy，MSA）、HallervordenSpats病、錐體外系鈣化。第103頁,共156頁，2024年2月25日，星期天（一）針對肌張力增高-運動遲緩①增強多巴胺系統(tǒng)功能：增加腦內多巴胺合成，如多巴制劑美多芭、息寧；減少多巴胺的降解，如單胺氧化酶B抑制劑司立吉林和兒茶酚-氧位-甲基轉移酶抑制劑（CoMTI）答是美等；促進神經末梢多巴胺釋放、減少其再攝取，如金剛烷胺；激活多巴胺受體，增強多巴胺的作用，如溴隱亭、培高利特、泰舒達、阿樸嗎啡等第104頁,共156頁，2024年2月25日，星期天（一）針對肌張力增高-運動遲緩②削弱ACh系統(tǒng)的作用：抗膽堿能藥，如B苯海索、丙環(huán)定、苯磺酸苯扎托品、環(huán)戊丙醇等。③手術治療：以損毀丘腦腹外側核、蒼白球腹后部、丘腦底核為主，具體方法有立體定向損毀術、腦深部電刺激術。第105頁,共156頁，2024年2月25日，星期天（二）針對不自主運動的治療

不自主運動主要包括震顫、舞蹈、手足徐動、抽動、扭轉痙攣、偏側投擲、肌陣攣。舞蹈癥狀和投擲動作與錐體外系多巴胺增加、ACh減少，多巴胺與ACh失衡以及GABA減少有關，故其治療策略主要是對抗多巴胺系統(tǒng)功能，加強ACh、GABA的作用。第106頁,共156頁，2024年2月25日，星期天（二）針對不自主運動的治療主要包括以下三個方面：1.針對肢體扭轉、痙攣和手足徐動2.針對肌陣攣3.針對震顫第107頁,共156頁，2024年2月25日，星期天針對肢體扭轉、痙攣和手足徐動可選用多巴制劑和抗膽堿能藥、抗精神病藥、安定類藥物，對肌張力障礙者也可選用肌松劑巴氯芬。第108頁,共156頁，2024年2月25日，星期天針對肌陣攣可選用抗癲痛藥物（如丙戊酸及其制劑、氯硝西泮、硝西泮）和5-HT能激動劑（如5-羥色胺酸）進行治療。針對抽動可選用多巴胺受體阻滯劑（如氟哌啶醇、泰必利、舒必利、匹莫齊特和可樂定等）。第109頁,共156頁，2024年2月25日，星期天針對震顫根據震顫的不同分類選用。PD性震顫可選用抗膽堿能藥物、多巴制劑、多巴胺受體激動劑；原發(fā)性震顫可選用β-受體阻滯劑普萘洛爾、阿羅洛爾、安定類以及抗驚厥藥等；小腦性震顫以治療原發(fā)病為主，藥物效果欠佳。第110頁,共156頁，2024年2月25日，星期天（三）針對病因或原發(fā)疾病的治療若運動障礙性疾病發(fā)病的病因和機制明確，則以對因治療為主，如對肝豆狀核變性患者進行驅銅治療如為繼發(fā)性運動障礙，如感染、外傷、中毒、腫瘤、藥源性、腦血管病變、免疫性疾病、代謝性疾病等，則以治療原發(fā)病為主如獲得性肝性腦變性以保肝治療為主、小舞蹈病則以控制風濕為主、遲發(fā)性運動障礙以停用或減用誘導藥物為主。第111頁,共156頁，2024年2月25日，星期天疼痛第四節(jié)第112頁,共156頁，2024年2月25日，星期天概述疼痛（pain）是腦對急性或慢性組織損傷所引起的傷害性傳入（nociceptiveafferent）進行抽象和概括后所形成的不愉快感覺，常常伴有復雜的自主神經活動、運動反射、心理和情緒反應。疼痛是一種不愉快的感覺和情緒上的感受，伴隨著現(xiàn)有的或潛在的組織損傷。疼痛是主觀性的，每個人在生命的早期就通過損傷的經驗學會了表達疼痛的確切詞匯。是身體局部或整體的感覺。第113頁,共156頁，2024年2月25日，星期天疼痛的生物學意義<1>有利的一面——警報作用

疼痛是機體對周圍環(huán)境的保護性反應方式

●根據疼痛避免危險、做出防御性保護反射

●患者→看醫(yī)生→診斷疾病

●無痛兒因缺乏疼痛的警報系統(tǒng)，多因外傷夭亡

<2>不利的一面——病因

●劇烈的疼痛可引發(fā)休克等機體功能變化

●慢性疼痛?？墒共∪送床挥裰虏　⒅職?、致死的原因第114頁,共156頁，2024年2月25日，星期天一、疼痛的產生機制（一）可感受和傳遞痛覺的傷害性感受器（二）多種可激活傷害性感受器的致痛分子的改變第115頁,共156頁，2024年2月25日，星期天1、傷害性感受器——傷害性感受器是產生痛覺信號的外周換能裝置。為初級感覺神經元的外周部分，其胞體位于背根神經節(jié)和三叉神經節(jié)傷害性刺激（noxiousstimulation）可激活傷害性感受器，使其產生神經沖動傳至中樞產生疼痛（一）可感受和傳遞痛覺的傷害性感受器第116頁,共156頁，2024年2月25日，星期天2、傷害性感受器的分類

溫度性傷害性感受器Aδ神經纖維末梢（直徑較細，髓鞘較薄，傳導較慢過度的溫度刺激（>45℃或<5℃）使其激活機械性傷害性感受器Aδ神經纖維末梢強烈壓力刺激多覺性傷害性感受器無髓鞘C神經纖維末梢（傳導速度更慢（<1m/s）、直徑更細）高強度的機械、化學和溫度刺激可使其激活寂靜傷害性感受器（silentnociceptor）

正常情況下對觸壓類刺激不產生反應，第117頁,共156頁，2024年2月25日，星期天痛覺產生時序當用錘子敲擊拇指后，立即感到急劇的“第一痛”（firstpain）或“銳痛”，隨后出現(xiàn)持續(xù)性的疼痛，也稱“第二痛”（secondpain）或“鈍痛”第118頁,共156頁，2024年2月25日，星期天（二）可調節(jié)傷害性感受器的致/鎮(zhèn)痛分子1.神經遞質/肽/營養(yǎng)因子在傳遞傷害性信息及痛覺調制中的作用1）直接從損傷細胞中溢出:K＋、H＋、乙酰膽堿2）在損傷細胞內經酶促反應合成后釋放或通過血液及白細胞游走帶入損傷區(qū)，如緩激肽（BK）、前列腺素E2及白三烯3）由傷害性感受器本身釋放的致痛物質，如速激肽第119頁,共156頁，2024年2月25日，星期天傷害性刺激引起的化學物質釋放可激活或敏化傷害性感受器第120頁,共156頁，2024年2月25日，星期天（1）P物質（Psubstance，SP）和

谷氨酸（Glu）（2）P物質(Psubstance)（3）谷氨酸(Glutamate)（4）阿片肽1.神經遞質/肽/營養(yǎng)因子在傳遞傷害性信息及痛覺調制中的作用第121頁,共156頁，2024年2月25日，星期天1.神經遞質/肽/營養(yǎng)因子在傳遞傷害性信息及痛覺調制中的作用（1）P物質（Psubstance，SP）

和

谷氨酸（Glu）初級傳入纖維末梢也可同時釋放P物質和谷氨酸，前者的作用主要是增強和延長谷氨酸的作用。

第122頁,共156頁，2024年2月25日，星期天(2)P物質(Psubstance)在眾多的與傷害性感覺傳導有關的神經肽中，研究最充分的是P物質初級感覺神經元中參與傷害性信息傳入的C纖維和Aδ纖維均表達P物質傷害性刺激激活含P物質的細纖維將傷害性信息向中樞傳入時，還可通過分叉引起其他末梢釋放P物質，后者可通過自分泌或旁分泌作用在初級感覺神經末梢上的P物質受體，興奮自身或相鄰神經元的末梢第123頁,共156頁，2024年2月25日，星期天(3)谷氨酸(Glutamate)谷氨酸是介導傷害性信息傳入的Aδ和C類傳入纖維以及介導非傷害性信息傳入纖維末梢釋放的主要神經遞質。谷氨酸通過激活AMPA受體，引發(fā)脊髓后角神經元產生快興奮性突觸后電位（fastexcitatorypost-synapticpotential）。第124頁,共156頁，2024年2月25日，星期天第125頁,共156頁，2024年2月25日，星期天第126頁,共156頁，2024年2月25日，星期天（2）一氧化氮（NO）：初級感覺神經末梢的NO可能對傷害性感受器有直接的作用（3）去甲腎上腺素（NA）正常情況，傷害性感受器對NA不反應。組織損傷引起傷害性感受器敏感性增強時，NA可明顯降低痛閾，而α2受體拮抗劑可使增敏的傷害性感受器對傷害性刺激反應減弱。交感神經末梢的NA可直接或間接促進疼痛信息的傳入。第127頁,共156頁，2024年2月25日，星期天（4）阿片肽是最重要的內源性痛覺調制物質。體內有三種阿片樣物質受體（opiate-receptor），分別是μ、δ和κ受體。三種內源性阿片肽（endogenousopioidpeptide）是腦啡肽（enkephalin，激活μ和δ受體）、β-內啡肽（β-endorphin）和強啡肽（dynorphin，κ受體的相對選擇性激動劑）三種阿片肽都具有酪氨酸－甘氨酸－甘氨酸－苯丙氨酸（Tyr-Gly-Gly-Phe）”四肽序列。/conj/sensory/pain.htm第128頁,共156頁，2024年2月25日，星期天三種阿片肽均在中樞神經系統(tǒng)中處理或調節(jié)傷害性感受有關的部位富集。初級傳入神經元的外周末梢也有阿片受體分布，特別是分布于皮膚、關節(jié)和肌肉的神經末梢。（為外周局部應用阿片制劑鎮(zhèn)痛提供了理論依據）阿片孤兒受體（orphanreceptor）該受體廣泛表達于神經系統(tǒng)，參與調節(jié)傷害性感受。該受體的內源性配體與強啡肽相似，由17個氨基酸組成，稱為orphaninFQ或傷害素（OFQ/N1-17）。第129頁,共156頁，2024年2月25日，星期天阿片肽的可能鎮(zhèn)痛機制降低傷害性感受器的動作電位時程抑制Ca2+內流減少初級傳入末梢疼痛遞質的釋放通過激活K+電導使后角神經元細胞膜超極化而使其興奮性降低抑制傷害性感受刺激誘發(fā)的脊髓后角投射神經元的興奮性突觸后電位的產生第130頁,共156頁，2024年2月25日，星期天第131頁,共156頁，2024年2月25日，星期天（5）神經生長因子NGF刺激肥大細胞釋放組胺直接作用于外周感覺神經末梢，增加其興奮性引起疼痛過敏。NGF可直接與神經元膜上的TrkA受體結合，使受體內移并經軸漿運輸?shù)奖掣窠浌?jié)胞體，在胞漿中被磷酸化后入核調節(jié)基因轉錄。NGF還可以通過激活阿片κ受體，通過刺激Gs促進Ca2+內流，參與快速疼痛過敏的形成。第132頁,共156頁，2024年2月25日，星期天緩激肽

前列腺素

組胺

5-羥色胺2.炎性介質第133頁,共156頁，2024年2月25日，星期天⑴

緩激肽（bradykinin,BK）BK可通過B1或B2受體直接興奮傷害性感受器，B1受體僅在炎癥部位表達，主要介導炎性痛；B2受體主要介導損傷引起的BK的急性作用。BK直接激活DRG初級感覺神經元膜上的受體，通過Gq-PLC-IP3途徑，IP3和DAG，后者激活蛋白激酶C（PKC），使受體和通道蛋白磷酸化，開放單價陽離子通道使傷害性感受器去極化。BK激活B2受體，可開放電壓敏感性鈣通道，使外鈣內流并激活IP3，促使鈣庫釋放鈣。BK還激活非神經細胞上的B2受體，經DAG刺激花生四烯酸（arachidonicacid，AA）從而生成前列腺素等致痛物質，間接作用于感覺神經，增大傷害性信息的傳入。第134頁,共156頁，2024年2月25日，星期天多不飽和脂肪酸經磷酸酶A2、

環(huán)氧合酶、

、

脂氧合酶，

細胞色素P450單氧合酶代謝生成PGs，

PGD2、PGE2、PGF2、PGI2和血栓素A2（thromboxane，TXA2)。各種PG分子均通過G蛋白偶聯(lián)性受體（Gprotein-coupledreceptors，GPCR）起作用，包括EP（PGE2）、DP（PGD2）、FP（PGF2）、IP（PGI2）和TP（TXA2）受體。PG作用：刺激感覺神經末梢釋放P物質，增強傷害性感受器對傷害性刺激的反應，使傷害性感受器敏感化，從而產生疼痛過敏。PGE2的致痛作用最強。⑵

前列腺素（prostaglandin，PGs）第135頁,共156頁，2024年2月25日，星期天⑶

組胺（histamine，HA）組胺（HA）有H1和H2兩種受體亞型，其作用主要由H1介導。在感覺神經元上有H1受體，組胺可通過初級神經元的軸索分支產生的“軸索反射”，觸發(fā)神經源性炎癥。組胺還可通過Gq-PLC-IP3及甘油二酯系統(tǒng)，導致背根神經節(jié)感覺神經元胞內Ca2+水平升高，其胞內信號轉導途徑與緩激肽一樣。第136頁,共156頁，2024年2月25日，星期天第137頁,共156頁，2024年2月25日，星期天⑷5-羥色胺（5-hydroxytryptamin，5-HT）背根神經節(jié)初級感覺神經元有多種5-HT受體亞型，可直接打開離子通道，參與初級感覺神經元活動的調制。5-HT1受體的激活對腺苷酸環(huán)化酶呈負調控，可降低胞內環(huán)磷酸腺苷（cyclicadenosinemonophosphate，cAMP）的水平。5-HT2和5-HT3受體的激活使PLC產生甘油二酯和IP3，引起辣椒素敏感的背根神經節(jié)細胞去極化。5-HT4則可通過激活迷走神經，引起K+通道關閉。第138頁,共156頁，2024年2月25日，星期天3.細胞因子在傳遞傷害性信息中的雙重作用⑴

白細胞介素（interleukin）IL-1β在外周能產生鎮(zhèn)痛和痛過敏的雙重作用IL-2具有外周鎮(zhèn)痛作用，其機制包括阿片受體的作用，且在阿片受體功能低下的病理條件下，IL-2受體也可直接參與鎮(zhèn)痛機制⑵腫瘤壞死因子（TNF）TNF可能是細胞因子級聯(lián)反映的啟動因子，通過MAPK等途徑參與疼痛過程第139頁,共156頁，2024年2月25