光動力學(xué)療法

關(guān)于光動力學(xué)療法什么是光動力學(xué)療法？第2頁,共61頁，2024年2月25日，星期天過程:特定波長的激光照射使組織吸收的光敏劑受到激發(fā)，而激發(fā)態(tài)的光敏劑又把能量傳遞給周圍的氧，生成活性很強(qiáng)的單態(tài)氧。單態(tài)氧和相鄰的生物大分子發(fā)生氧化反應(yīng)，產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞受損乃至死亡。光動力療法的作用基礎(chǔ)是光動力效應(yīng)。

第3頁,共61頁，2024年2月25日，星期天O2（1）光敏劑

（2）激光直接殺傷細(xì)胞血管損傷炎癥免疫反應(yīng)（3）光化學(xué)和光生物學(xué)反應(yīng)（4）治療效應(yīng)第4頁,共61頁，2024年2月25日，星期天光動力療法的發(fā)展歷程第5頁,共61頁，2024年2月25日，星期天1900年，Raab就發(fā)現(xiàn)了光動力反應(yīng)。

1910年，Hausmann報道了血卟啉（Hp）引起的光動力學(xué)損傷作用。1960年，Lipson制備出血卟啉衍生物（HpD），并于1966年探索性地應(yīng)用于腫瘤治療。1976年,Kelly用HpD-PDT治療了一例復(fù)發(fā)的膀胱癌,觀察到治療后病變組織壞死脫落,而周圍的正常膀胱粘膜未受損傷。第6頁,共61頁，2024年2月25日，星期天1982年，國際抗癌聯(lián)盟（UICC）首次將PDT專題列入第十三屆代表大會議程。世界各國的許多研究組，對這項技術(shù)進(jìn)行了一系列的基礎(chǔ)實驗和臨床研究，并著手相關(guān)藥物和設(shè)備的開發(fā)研制。1984年，RoswellPark癌癥研究所從HpD中分離出高效組分,命名為photofrinII(即后來商品化的PHOTOFRINII)。自此，世界上大多使用photofrinII作為基本的光敏劑。1986年，國際光動力學(xué)會（IPA）成立。迄今IPA已舉行了8屆國際學(xué)術(shù)會議。第7頁,共61頁，2024年2月25日，星期天目前，在歐美日等許多發(fā)達(dá)國家，光動力治療作為一種腫瘤治療的新技術(shù)，已經(jīng)獲得政府主管機(jī)構(gòu)的審查批準(zhǔn)，在越來越多的醫(yī)院成為一種新的常規(guī)治療手段，基礎(chǔ)研究不斷深入，臨床應(yīng)用日益廣泛。產(chǎn)業(yè)界也在加快新型光敏藥物和配套設(shè)備的研究制步伐，以滿足醫(yī)療市場不斷增長的需要。第8頁,共61頁，2024年2月25日，星期天我國對光動力治療的研究起步并不晚，完成的臨床病例數(shù)更堪稱世界第一，在上個世紀(jì)八十年代曾經(jīng)出現(xiàn)過一個研究熱潮。近年來由于種種原因，研究規(guī)模和人員隊伍都明顯萎縮，基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用都轉(zhuǎn)入低潮。

第9頁,共61頁，2024年2月25日，星期天光動力效應(yīng)的基本條件第10頁,共61頁，2024年2月25日，星期天主要影響因素是光敏劑和照射光。光敏劑:光動力活性、光吸收特性和靶向特性,決定了其臨床可用性和適用范圍。照射光:波長正確性、輸出穩(wěn)定性和投照可靠性也是決定治療效果重要的可控因素。光動力效應(yīng)三要素光敏劑照射光氧第11頁,共61頁，2024年2月25日，星期天定義：在光化學(xué)反應(yīng)中，只吸收光子并將能量傳遞給那些不能吸收光子的分子，促其發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，而自己則不參與化學(xué)反應(yīng)，這類分子就稱為光敏劑。有氧分子參與的伴隨生物效應(yīng)的光敏反應(yīng)稱為光動力反應(yīng)，把可引發(fā)光動力反應(yīng)破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)的藥物稱為光動力藥物，即光敏劑。光敏劑第12頁,共61頁，2024年2月25日，星期天第一代光敏劑HpD是由8種組分組成的混合制劑，其有效成分主要是雙血卟啉醚或酯(DHE)，約占藥物總量的20-30%左右。光敏素Ⅱ（PhotofrinⅡ）是HpD二期精制、提純以后的產(chǎn)物，DHE等有效成分的含量在80%以上。第一代光敏劑第13頁,共61頁，2024年2月25日，星期天光源和傳導(dǎo)系統(tǒng)早期的光源:利用燈泡來做體表照射，特別是皮膚，通過過濾取得所需波長的光，去掉其它能引起發(fā)熱的光。這種光源的不足之處是在光的傳遞、光的控制、精確性方面都受到限制。激光以其單色性好、方向性好、功率大、亮度高、相干性好的優(yōu)點，可以更有效地激發(fā)光動力反應(yīng)。第14頁,共61頁，2024年2月25日，星期天激光波長在450-1000nm之間，治療表淺病變一般選用綠光和黃光，治療深部病變或瘤體較大的腫瘤多選擇紅光和近紅外光；激光波長應(yīng)與所選用的光敏劑吸收峰有最大限度的重疊；由于PDT需要大光斑照射或多光路輸出，照射持續(xù)時間長，激光器應(yīng)具有較大的輸出功率和穩(wěn)定的工作性能。光動力治療對激發(fā)光源的要求第15頁,共61頁，2024年2月25日，星期天在PDT治療的過程中，吸收光譜有時和最佳作用光譜不一致，即最大吸收波長，不一定就是最佳治療波長。波長越長對組織的穿透越深。波長是700nm深度就接近0.8cm，800nm的光可達(dá)1cm。光動力效應(yīng)的深淺主要取決于光的穿透深度。后者在腫瘤的治療中有很有意義，第16頁,共61頁，2024年2月25日，星期天表面的腫瘤（皮膚或口腔內(nèi)）可用簡單的透鏡；支氣管、消化道或膀胱內(nèi)的腫瘤:可將石英光導(dǎo)纖維通過內(nèi)鏡技術(shù)送達(dá)腫瘤部位；擴(kuò)散裝置：通過在光纖的頂端安置球狀或圓柱狀的擴(kuò)散裝置，還可以在內(nèi)填充散射價質(zhì)使光線向四周均勻的擴(kuò)散。光的傳遞第17頁,共61頁，2024年2月25日，星期天光動力治療中的激光照射與通常的激光手術(shù)的區(qū)別第18頁,共61頁，2024年2月25日，星期天通常的激光手術(shù)：利用高能激光束所產(chǎn)生的局部高溫，來切開、汽化或凝固病變組織，是一種單純的物理作用過程；光動力治療中的激光照射：只起激活光敏劑的作用，能量無需太集中，不會造成照射區(qū)的明顯升溫，更不會造成組織的熱損傷，是一種光化學(xué)反應(yīng)誘導(dǎo)的生物化學(xué)作用過程。第19頁,共61頁，2024年2月25日，星期天光動力效應(yīng)治療疾病的機(jī)制第20頁,共61頁，2024年2月25日，星期天

光動力治療中，除了光能轉(zhuǎn)化過程中產(chǎn)生的單態(tài)氧和自由基能直接殺傷病變細(xì)胞外，還因這一過程引發(fā)的毛細(xì)血管內(nèi)皮損傷和血管栓塞造成的局部微循環(huán)障礙，進(jìn)一步導(dǎo)致病變組織的缺血性壞死。光動力效應(yīng)治療疾病的前提特定病變組織能較多地攝取和存留光敏劑靶部位又較易受到光輻射。

第21頁,共61頁，2024年2月25日，星期天光敏毒性物質(zhì)有效地與細(xì)胞的許多位置相結(jié)合，這些位置包括生物分子和亞細(xì)胞器官如線粒體、微粒體和細(xì)胞核等。單態(tài)氧通過氧化膜的脂質(zhì)和蛋白的氨基酸、氧化核酸（特別是鳥嘌呤部分）達(dá)到組織的損傷。光敏毒性物質(zhì)結(jié)合位點第22頁,共61頁，2024年2月25日，星期天細(xì)胞膜損傷，PDT之后不飽和脂肪酸被氧化，膜蛋白發(fā)生交連導(dǎo)致細(xì)胞通透性增加和氨基酸、核、糖轉(zhuǎn)運受破壞。線粒體是卟啉分布的主要部位，被認(rèn)為是一個PDT損傷的重要靶器官。微血管的內(nèi)皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的膠原蛋白基質(zhì)，最大的可能性是血管和細(xì)胞同時損傷導(dǎo)致腫瘤組織的破壞。PDT損傷的目標(biāo)第23頁,共61頁，2024年2月25日，星期天PDT能引起中性粒細(xì)胞在作用部位的積聚；光照可使NK細(xì)胞的活性和數(shù)量增加，可能與腫瘤的殺傷有關(guān)；PDT對DNA的損傷能誘發(fā)腫瘤細(xì)胞的凋亡和改變癌基因c-jun、c-fos的表達(dá)。第24頁,共61頁，2024年2月25日，星期天光動力治療是怎樣進(jìn)行的？第25頁,共61頁，2024年2月25日，星期天概念：激光光動力學(xué)療法(PhotodynamicTherapy,PDT)（1）光敏劑

（2）激光直接殺傷細(xì)胞血管損傷炎癥免疫反應(yīng)（3）光化學(xué)和光生物學(xué)反應(yīng)（4）治療效應(yīng)新生組織修復(fù)給患者注射或外涂光敏劑；對病灶區(qū)進(jìn)行激光照射。步驟第26頁,共61頁，2024年2月25日，星期天光敏劑PHOTOFRINⅡ注射后通常需等待40至50小時才進(jìn)行激光照射。此時病變組織的光敏劑濃變?nèi)员３衷谳^高水平，而周邊正常組織中的光敏劑濃度已降到低水平。選擇這個時機(jī)照光，既可有效殺傷病變組織，又可減少對周邊正常組織的損傷，爭取獲得最佳的選擇性殺傷效果。第27頁,共61頁，2024年2月25日，星期天PDT的主要臨床適應(yīng)癥第28頁,共61頁，2024年2月25日，星期天靶組織為“薄層”結(jié)構(gòu)的疾病：皮膚、粘膜的淺表腫瘤、鮮紅斑痣、視網(wǎng)膜黃斑變性、動脈粥樣硬化和牛皮癬等疾病。深部腫瘤或瘤體較大的腫瘤：通過特殊的照射方法加以解決。第29頁,共61頁，2024年2月25日，星期天光動力治療毒副作用大嗎？第30頁,共61頁，2024年2月25日，星期天光動力療法的主要不良反應(yīng)是光過敏反應(yīng)。由于皮膚內(nèi)殘留的光敏劑PHOTOFRINⅡ清除過程較慢，患者在注射光敏劑后的一個來月中，必須避免陽光直射或強(qiáng)烈的燈光照射，以防止皮膚光過敏反應(yīng)。第31頁,共61頁，2024年2月25日，星期天在治療后數(shù)天內(nèi)，患者的治療部位有可能出現(xiàn)局部的暫時的反應(yīng)性水腫，這也可能造成某些不適，如胸、背或腹部的疼痛，支氣管癌的病人發(fā)生呼吸困難，食管癌的病人發(fā)生吞咽困難，膀胱癌的病人發(fā)生尿頻、血尿等，其他有可能出現(xiàn)的副反應(yīng)如發(fā)燒、便秘。第32頁,共61頁，2024年2月25日，星期天光動力治療腫瘤的優(yōu)點第33頁,共61頁，2024年2月25日，星期天創(chuàng)傷很小：借助光纖、內(nèi)窺鏡和其他介入技術(shù)，可將激光引導(dǎo)到體內(nèi)深部進(jìn)行治療，避免了開胸、開腹等手術(shù)造成的創(chuàng)傷和痛苦。毒性低微：進(jìn)入組織的光動力藥物，只有達(dá)到一定濃度并受到足量光輻照，才會引發(fā)光毒反應(yīng)殺傷腫瘤細(xì)胞，是一種局部治療的方法。人體未受到光輻照的部分，并不產(chǎn)生這種反應(yīng)，人體其他部位的器管和組織都不受損傷，也不影響造血功能，因此光動力療法的毒副作用是很低微的。第34頁,共61頁，2024年2月25日，星期天選擇性好：光動力療法的主要攻擊目標(biāo)是光照區(qū)的病變組織，對病灶周邊的正常組織損傷輕微，這種選擇性的殺傷作用是許多其他治療手段難以實現(xiàn)的。適用性好：光動力療法對不同細(xì)胞類型的癌組織都有效，適用范圍寬；而不同細(xì)胞類型的癌組織對放療、化療的敏感性可有較大的差異，應(yīng)用受到限制。第35頁,共61頁，2024年2月25日，星期天可重復(fù)治療：癌細(xì)胞對光敏藥物無耐藥性，病人也不會因多次光動力治療而增加毒性反應(yīng)，所以可以重復(fù)治療?？晒孟⒅委煟簩ν砥谀[瘤患者，或因高齡、心肺肝腎功能不全、血友病而不能接受手術(shù)治療的腫瘤患者，光動力療法是一種能有效減輕痛苦、提高生活質(zhì)量、延長生命的姑息性治療手段。第36頁,共61頁，2024年2月25日，星期天可協(xié)同手術(shù)提高療效果：對某些腫瘤、先行外科切除，再施以光動力治療，可進(jìn)一步消滅殘留的癌細(xì)胞，減少復(fù)發(fā)機(jī)會；對另一些腫瘤，有可能先做光動力治療，使腫瘤縮小后再切除，擴(kuò)大手術(shù)的適應(yīng)證，提高手術(shù)的成功率。可消滅隱性癌病灶：常規(guī)治療手段只能去除主病灶，對隱性癌巢無能為力，但用光動力療法采取全表面照射的方法，消滅可能存在的所有微小病變。第37頁,共61頁，2024年2月25日，星期天可保護(hù)容貌及重要器官功能：對于顏面部的皮膚癌、口腔癌、陰莖癌、宮頸癌、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤等，應(yīng)用光動力療法有可能在有效殺傷癌組織的情況下，盡可能減少對發(fā)病器官上皮結(jié)構(gòu)和膠原支架的損傷，使創(chuàng)面愈合后容貌少受影響、保持器官外形完整和正常的生理功能。第38頁,共61頁，2024年2月25日，星期天光動力治療腫瘤的局限第39頁,共61頁，2024年2月25日，星期天

光動力療法是一種局部治療方法，對腫瘤的殺傷效果在很大程度上決定于病變區(qū)的照光劑量是否充分。由于光進(jìn)入組織后會因組織的吸收和散射而衰減，一次照射的殺傷深度和范圍都是有限的。

對于使用PHOTOFRINⅡ的光動力治療來說，用630nm紅光作表面照射時，所能達(dá)到的選擇性殺傷深度只有數(shù)毫米。過分得高用藥量或光照量難以進(jìn)一步提高治療的殺傷深度，而且可能增加損傷周圍的正常組織。第40頁,共61頁，2024年2月25日，星期天光動力療法的應(yīng)用前景第41頁,共61頁，2024年2月25日，星期天

光動力療法是激光技術(shù)、光導(dǎo)技術(shù)、光信息處理技術(shù)、生物光化學(xué)技術(shù)和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)有機(jī)結(jié)合的產(chǎn)物，是一項腫瘤治療的新技術(shù)。

由加拿大AXCAN公司生產(chǎn)的光敏劑PHOTOFRINⅡ，由英國DIOMED公司生產(chǎn)的630光動力激光治療儀，均已獲得美國FDA批準(zhǔn)，可聯(lián)合應(yīng)用于多種實體惡性腫瘤的光動力治療。若干種新光敏劑和相配套的新設(shè)備也陸續(xù)完成二、三期臨床試驗。第42頁,共61頁，2024年2月25日，星期天

在歐美日等發(fā)達(dá)國家，越來越多的醫(yī)院開始把光動力療法作為腫瘤治療的重要手段，臨床研究不斷深入，應(yīng)用日益廣泛。由于惡性腫瘤具有浸潤性快速生長、容易轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的特點。單靠任何一種治療手段，要想根除腫瘤以兼顧患者的生存質(zhì)量，都是難以實現(xiàn)的。光動力療法由于其獨特的優(yōu)點和良好的兼容性，必將成為腫瘤診斷和治療中一支新的生力軍，在腫瘤的綜合治療中發(fā)揮重要作用。第43頁,共61頁，2024年2月25日，星期天今后需解決的問題第44頁,共61頁，2024年2月25日，星期天降低激光醫(yī)療設(shè)備的價格并具便攜性；激光照射的時間、時間的間隔和照射劑量；將光敏劑直接注入腫瘤內(nèi)；將光敏劑和針對腫瘤的單克隆抗體結(jié)合后，使之對某個腫瘤組織具有特異性的親和力；治療中的動態(tài)監(jiān)測，如監(jiān)測腫瘤組織內(nèi)的氧濃度和血流狀況；PDT與加溫、微波治療、化療、放療、手術(shù)以及免疫治療的協(xié)同作用。第45頁,共61頁，2024年2月25日，星期天脈沖激光

在美容皮膚病學(xué)中的應(yīng)用第46頁,共61頁，2024年2月25日，星期天激光治療色素性皮膚疾病1960Goldman紅寶石激光文身翠綠寶石、Nd:YAG、染料

—黑色素吸收良好CO2激光、氬離子激光

—色素吸收差、瘢痕形成第47頁,共61頁，2024年2月25日，星期天治療色素性皮膚疾病的激光綠色激光：銅蒸汽激光（511nm)

氪離子激光（520-530nm）脈沖染料（510nm、300ns）

倍頻Nd:YAG(532nm、5-10ns)紅色激光：紅寶石（694nm、20-50ns）

翠綠寶石（755nm、50-100ns）近紅外激光：Nd:YAG(1064nm、10ns）第48頁,共61頁，2024年2月25日，星期天綠色激光穿透較淺，用以治療表皮色素性疾??；對雀斑和日光性黑子非常有效；氧合血紅蛋白吸收較好，可形成紫癜和色素沉著。第49頁,共61頁，2024年2月25日，星期天紅色激光穿透較深；可用來治療表皮和真皮的色素性疾??；氧合血紅蛋白吸收差，不形成紫癜和色素沉著。第50頁,共61頁，2024年2月25日，星期天近紅外激光穿透深；對深色皮膚人種治療有優(yōu)勢；治療文身和太田痣非常有效。第51頁,共61頁，2024年2月25日，星期天色素性疾病的治療機(jī)制色基：黑素體機(jī)械效應(yīng)

熱彈性擴(kuò)張---微型爆炸吞噬細(xì)胞的作用第52頁,共61頁，2024年2月25日，星期天文身波長的選擇：532nm或755nm或1064nm療后立刻使用冰敷可減輕治療損傷療后局部可使用抗生素軟膏，一般不需要系統(tǒng)用藥治療的間隔：不少于1月療效：療效肯定注意：并非所有的文身均能獲取理想的療效能量密度建議從小劑量開始高劑量時的擔(dān)憂：脫毛和瘢痕色素沉著或文刺殘余的判斷第53頁,共61頁，2024年2月25日，星期天太田痣波長的選擇：694、755nm或1064nm療后立刻使用冰敷可減輕治療損傷療后局部可使用抗生素軟膏，一般不需要系統(tǒng)用藥治療的間隔：不少于3月療效：療效肯定注意：非典型太田痣的診斷第54頁,共61頁，2024年2月25日，星期天雀斑波長的選擇：532nm或VP532或755nm療后立刻使用冰敷可減輕治療損傷療后局部可使用抗生素軟膏，一般不需要系統(tǒng)用藥療效：療效肯定注意：復(fù)發(fā)問題色素沉著問題雀斑類型第55頁,共61頁，2024年2月25日，星期天咖啡斑及其它咖啡色斑波長的選擇：532nm或VP532或755nm療后立刻使用冰敷可減輕治療損傷療后局部可使用抗生素軟膏，一般不需要系統(tǒng)用藥療效：療效不肯定注意：對患者客觀地評價療效是必要的第56頁,共61頁，2024年2月25日，星期天治療皮膚血管性疾病的幾種的激光工作原理準(zhǔn)連續(xù)激光銅蒸汽激光（510nm,578nm,20nsec