抗動脈粥樣硬化藥物

關(guān)于抗動脈粥樣硬化藥物動脈粥樣硬化是動脈硬化中常見而重要的類型，為一種進展緩慢的慢性動脈疾病，是心肌梗死和腦梗死的主要病因,也是缺血性心腦血管病的病理基礎(chǔ)。

第2頁,共58頁，2024年2月25日，星期天由它引起的心腦血管病發(fā)病率與死亡率近年明顯增加。因而，抗動脈粥樣硬化藥的研究日益受到重視。本章主要介紹調(diào)血脂藥、抗氧化藥、多烯脂肪酸類及保護動脈內(nèi)皮藥等。第3頁,共58頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)調(diào)血脂藥

血脂以膽固醇脂(CE）和甘油三脂（TG）為核心，外包膽固醇（Ch）和磷脂（PL）構(gòu)成球形顆粒。再與載脂蛋白（apo）相結(jié)合，形成脂蛋白溶于血漿進行轉(zhuǎn)運與代謝。

第4頁,共58頁，2024年2月25日，星期天脂蛋白可分為乳糜微粒（CM）、極低密度脂蛋白（VLDL）、中間密度脂蛋白（IDL）、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）等。第5頁,共58頁，2024年2月25日，星期天

凡血漿中VLDL、IDL、LDL及apoB濃度高于正常為高脂蛋白血癥，易致動脈粥樣硬化。近年來研究證明，HDL、apoA濃度低于正常，也是動脈粥樣硬化的危險因子。

第6頁,共58頁，2024年2月25日，星期天

因此，在藥物治療方面，凡能使LDL、VLDL、TC（總膽固醇）、TG、apoB降低，或使HDL、apoA升高的藥物都有抗動脈粥樣硬化作用。第7頁,共58頁，2024年2月25日，星期天表-1高脂蛋白血癥的分型分型脂蛋白變化血脂變化

ICMTGTCIIaLDLTCIIbVLDL及LDL

TGTCIIIIDLTGTCIVVLDLTGVCM及VLDLTGTC第8頁,共58頁，2024年2月25日，星期天

一、HMG-CoA還原酶抑制藥

（他汀類，statin）例:洛伐他?。╨ovastatin）

普伐他?。╬ravastatin）

辛伐他?。╯imvastatin）

氟伐他?。╢luvastatin）。第9頁,共58頁，2024年2月25日，星期天

【藥理作用】

1.

抑制HMG-CoA還原酶，阻斷HMG-CoA向甲羥戊酸轉(zhuǎn)化；

2.

使三酰甘油和VLDL下降，而HDL和apoA1增高，對Lp(a)則無影響。

第10頁,共58頁，2024年2月25日，星期天3.

抑制肝臟膽固醇的合成，肝臟LDL受體表達增加，加速LDL和IDL的廓清，使血膽固醇及LDL和ApoB下降；4.抑制細胞分裂及免疫抑制作用。第11頁,共58頁，2024年2月25日，星期天【臨床應(yīng)用】

原發(fā)性高膽固醇血癥、雜合子家族性高膽固醇血癥、Ⅲ型高脂蛋白血癥、糖尿病性和腎性高脂血癥等均為首選；

對純合子家族性高膽固醇血癥可降低VLDL。第12頁,共58頁，2024年2月25日，星期天二、膽汁酸結(jié)合樹脂

也稱膽酸隔出劑（bileacidsequestrants）。例:考來烯胺（cholestyramine)

考來替泊（colestipol）第13頁,共58頁，2024年2月25日，星期天作用特點：

為陰離子交換樹脂，服后吸附腸內(nèi)膽酸，阻斷膽酸的肝腸循環(huán)，亦加速肝中膽固醇的分解為膽酸，與腸內(nèi)膽酸一起排出體外，血膽固醇因而下降。第14頁,共58頁，2024年2月25日，星期天不良反應(yīng)

有便秘、反流性食管炎和惡心等，并影響脂溶性維生素、華法林、洋地黃類、噻嗪類利尿藥和β受體阻斷藥的吸收。第15頁,共58頁，2024年2月25日，星期天三、煙酸（nicotinicacid）

為維生素B族中的一種。

1.

大劑量應(yīng)用可抑制肝臟合成和釋放出極低密度脂蛋白；

2.

抑制脂肪細胞釋出游離脂肪酸，從而降低血三酰甘油、膽固醇和低密度脂蛋白；

3.

增高高密度脂蛋白；

4.

擴張血管。第16頁,共58頁，2024年2月25日，星期天

制劑

煙酸0.1g，3次/d，飯后服；

阿西莫司（acipimox）0.25g，3次/d；

煙酸肌醇酯（inositalhexanicotinate）

0.4-0.6g，3次/d。第17頁,共58頁，2024年2月25日，星期天四、苯氧酸類

制劑

非諾貝特（fenofibrate）,3次/d,每次100mg；

苯扎貝特（bezafibrate）,3次/d,每次200mg；

吉非羅齊（gemfibrozil）,2次/d,每次600mg；

環(huán)丙貝特（ciprofibrate）,1次/d,每次50~100mg；

第18頁,共58頁，2024年2月25日，星期天【藥理作用】

本類藥物口服后，能明顯降低病人血漿TG、VLDL、IDL含量，而使HDL升高。對LDL作用與患者血漿中TG水平有關(guān)。第19頁,共58頁，2024年2月25日，星期天

對單純高甘油三脂血癥患者的LDL無影響，但對單純高膽固醇血癥患者的LDL可降低15%。此外，本類藥物也有抗血小板聚集、抗凝血和降低血漿粘度，增加纖溶酶活性等作用。第20頁,共58頁，2024年2月25日，星期天【臨床應(yīng)用】

用于IIb、III、IV型高血脂癥。尤其對家族性III型高血脂癥效果更好。也可用于消退黃色瘤。對HDL-c下降的輕度高膽固醇血癥也有較好療效。

第21頁,共58頁，2024年2月25日，星期天作用點：

1.

增強脂蛋白脂酶的活性而降低血三酰甘油，也降低游離脂肪酸和膽固醇，并使高密度脂蛋白膽固醇增高。

2.

減少組織膽固醇沉積、降低血小板粘附性、增加纖維蛋白溶解活性和減低纖維蛋白原濃度，從而有抑制血凝的作用。第22頁,共58頁，2024年2月25日，星期天不良反應(yīng)

胃腸道癥狀、皮膚發(fā)癢、一過性轉(zhuǎn)氨酶增高和腎功能改變等。第23頁,共58頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)抗氧化劑

OFR(氧自由基)直接損傷血管內(nèi)皮，還可氧化LDL，通過產(chǎn)生ox-LDL對內(nèi)皮細胞造成損傷和促進泡沫細胞形成等一系列病理過程，促進動脈粥樣硬化的病變形成。

第24頁,共58頁，2024年2月25日，星期天

因此，抗氧化劑如維生素E等具有一定的防治意義。

近年發(fā)現(xiàn)普羅布考降脂作用較弱，而抗氧化作用較強，對動脈粥樣硬化呈現(xiàn)良好的防治效應(yīng)。第25頁,共58頁，2024年2月25日，星期天例:普羅布考（probucol）

藥理作用:

阻礙肝臟中膽固醇乙酸酯生物合成階段，降低血膽固醇和低密度脂蛋白，但也降低高密度脂蛋白；抑制低密度脂蛋白的氧化；

第26頁,共58頁，2024年2月25日，星期天

劑量：

500mg，每日2次口服；

不良反應(yīng)：

胃腸道不適、頭痛、眩暈、短暫性轉(zhuǎn)氨酶增高等。第27頁,共58頁，2024年2月25日，星期天臨床應(yīng)用:

臨床用于雜合子及純合子家族性高膽固醇血癥，非家族性高膽固醇血癥及糖尿病、腎病所致的高膽固醇血癥。與考來烯胺、煙酸、HMG-CoA還原酶抑制劑合用作用加強。第28頁,共58頁，2024年2月25日，星期天第四節(jié)多烯脂肪酸類

是指有2個或2個以上不飽和鍵結(jié)構(gòu)的脂肪酸，也稱多不飽和脂肪酸（polyunsaturated

fattyacids,PUFAs)。根據(jù)第一個不飽和鍵位置不同，可分n-6、n-3二大類。第29頁,共58頁，2024年2月25日，星期天1.ω-3多價不飽和脂肪酸（α-亞麻油酸，alpha-linolenicacid,ALA）如:20碳5稀酸（eicosapentaenoicacid,EPA）和22碳6稀酸（docosahexaenoic,DHA），含于魚油（魚、鯨等）和海洋生物藻及貝類等；第30頁,共58頁，2024年2月25日，星期天2.ω-6單價不飽和脂肪酸（亞油酸，linoleicacid，LA）如：20碳3烯酸和花生四烯酸等，植物油（玉米油、亞麻籽油和月見草油）含有較多。第31頁,共58頁，2024年2月25日，星期天

人攝取長鏈PUFAs后，易結(jié)合到血漿磷脂、血細胞、血管壁及其他組織中，改變體內(nèi)脂肪酸代謝。第32頁,共58頁，2024年2月25日，星期天

實驗表明，口服EPA、DHA或富含EPA與DHA的魚油，可使血漿TG、VLDL明顯下降，TC和LDL也下降，HDL有所升高。第33頁,共58頁，2024年2月25日，星期天

并能抑制血小板集聚，使全血粘度下降，紅細胞可變性增加，出血時間略有延長。長期服用n-3PUFAs，能預(yù)防動脈粥樣硬化斑塊形成，使斑塊消退。第34頁,共58頁，2024年2月25日，星期天

n-3PUFAs也可使白細胞表面白三烯含量減少，血小板與血管內(nèi)皮反應(yīng)減弱，并能抑制血小板活化因子、血小板衍化生長因子的產(chǎn)生，可抑制移植血管增厚，有預(yù)防血管再造術(shù)后再更阻作用。第35頁,共58頁，2024年2月25日，星期天作用點：

1.降低血三酰甘油、極低密度脂蛋白、膽固醇、低密度脂蛋白；

2.

抑制肝臟脂質(zhì)和脂蛋白的合成，促進膽固醇從糞便中排出。

第36頁,共58頁，2024年2月25日，星期天3.抑制脂質(zhì)在腸道的吸收和膽汁酸的再吸收；

4.

增高高密度脂蛋白的作用。

5.抑制血小板功能、減少血栓形成。

但是有些研究表明魚油使低密度脂蛋白易于氧化。第37頁,共58頁，2024年2月25日，星期天第四節(jié)保護動脈內(nèi)皮藥

機械、化學(xué)、細菌毒素等因素都可損傷血管內(nèi)皮，改變其通透性，引起白細胞和血小板粘附，并釋放各種活性因子，導(dǎo)致內(nèi)皮進一步損傷，最終促使動脈粥樣硬化斑塊形成。第38頁,共58頁，2024年2月25日，星期天

在動脈粥樣硬化的發(fā)病過程中，血管內(nèi)皮損傷起著重要的作用。所以保護血管內(nèi)皮免受各種因子損傷，是抗動脈粥樣硬化的重要措施。第39頁,共58頁，2024年2月25日，星期天

如：硫酸多糖（polysaccharidesulfate）

肝素（heparin）

硫酸類肝素（heparansulfate）

硫酸軟骨素A（chondroitinsulfateA）

硫酸葡聚糖（dextransulfate）第40頁,共58頁，2024年2月25日，星期天作用點：

1.保護血管內(nèi)皮：帶大量陰電荷，吸附血管內(nèi)皮表面，防止血小板等有害因子的粘附；

2.

抑制血管平滑肌增生；

3.

預(yù)防血管狹窄。第41頁,共58頁，2024年2月25日，星期天到此結(jié)束

謝謝！第42頁,共58頁，2024年2月25日，星期天亞油酸LinoleicAcid【臨床用途】

調(diào)血脂、抗動脈粥樣硬化、降低膽固醇、降低甘油三酯，維持血脂代謝的平衡，并可減少膽固醇在血管壁上沉積。用于動脈粥樣硬化性疾病的預(yù)防和治療。第43頁,共58頁，2024年2月25日，星期天【用法】

口服0.2~0.4g/次，每日3次，飯后服?！咀⒁馐马棥?/p>

本品僅有輕度至中度降脂作用，不宜單獨用于治療明顯的高脂血癥。返回第44頁,共58頁，2024年2月25日，星期天硫酸軟骨素A

（康得靈）ChondroitineSulfateA【臨床用途】

對動脈粥樣硬化、冠心病、心絞痛有一定療效。較大劑量下明顯改善缺血性心電圖改變，血脂亦有所降低。此外也用于關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛、偏頭痛、鏈霉素所致聽覺障礙及肝炎的輔助治療。第45頁,共58頁，2024年2月25日，星期天【用法】⒈口服，每次360~600mg，每日3次。⒉肌肉注射，每次40mg，每日2次。療程均為3個月。返回第46頁,共58頁，2024年2月25日，星期天非諾貝特（苯酰降酯丙酯，普魯脂芬）

Fenofibrate

【臨床用途】

顯著降低膽固醇和甘油三酯，用于高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥及混合型高脂血癥，療效確切耐受性好。第47頁,共58頁，2024年2月25日，星期天【注意事項】⒈孕婦禁用。⒉肝、腎功能減退者慎用。⒊服藥期間應(yīng)定期檢查肝功能，若發(fā)現(xiàn)肝功能異常、血清轉(zhuǎn)氨酶明顯升高，則應(yīng)停藥。返回第48頁,共58頁，2024年2月25日，星期天阿西莫司（吡莫酸，氧甲吡嗪，樂脂平）

Acipimox【臨床用途】

本品為煙酸衍生物，能抑制脂肪組織的分解，減少游離脂肪酸自脂肪組織釋放，從而降低甘油三脂在肝中合成，一直LDL和VLDL合成。本品還可一直肝臟脂肪酶活性，減少HDL分解。用于Ⅱ~Ⅴ型高脂蛋白血癥。第49頁,共58頁，2024年2月25日，星期天【注意事項】⒈對本品過敏者禁用。⒉消化道潰瘍患者禁用。⒊孕婦和哺乳期婦女慎用。⒋腎功能不全者酌情減量。返回第50頁,共58頁，2024年2月25日，星期天考來烯胺（消膽胺，消膽胺脂，降膽敏）

Colsetyramine

【臨床用途】⒈高膽固醇血癥。⒉原發(fā)性膽汁性肝硬化，及膽石癥引起的瘙癢。第51頁,共58頁，2024年2月25日，星期天【用法】⒈治動脈粥樣硬化：一日3