惡性腫瘤的發(fā)病機制

關于惡性腫瘤的發(fā)病機制化學因素 遺傳素質(zhì)物理因素生物因素 免疫狀態(tài)DNA損傷修復致癌物代謝機體 DNA損傷 基因突變 基因異常改變積累正常細胞 惡性轉(zhuǎn)化細胞

第2頁,共75頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)腫瘤發(fā)生的分子生物學研究原癌基因的概念和癌基因的概念抑癌基因凋亡調(diào)控基因和DNA修復調(diào)節(jié)基因端粒、端粒酶和腫瘤第3頁,共75頁，2024年2月25日，星期天1976年對Rous肉瘤病毒的研究導致Src癌基因序列的發(fā)現(xiàn)，同年，用Src基因序列為探針,對正常小雞細胞進行雜交試驗，發(fā)現(xiàn)正常細胞也有類似的基因此后的研究發(fā)現(xiàn)，與Src類似的DNA序列不僅存在于正常小雞細胞內(nèi),而且廣泛地存在于脊椎動物中，在正常的細胞中表達。后來,發(fā)現(xiàn)在果蠅中,酵母細胞中也存在與脊椎動物癌基因同源的DNA序列。這說明生物進化過程的保守性，因而認為這些基因在八至十億年前已有共同的祖先。一、原癌基因(proto-oncogene)第4頁,共75頁，2024年2月25日，星期天這些序列在正常細胞中以非激活的形式存在的癌基因稱為原癌基因，原癌基因編碼的蛋白多為促進細胞生長和增殖的蛋白。

BishopJM和VarmusHE由于70年代發(fā)現(xiàn)原癌基因在正常細胞的存在而獲得1989年的諾貝爾獎。第5頁,共75頁，2024年2月25日，星期天細胞癌基因(cellularoncogene)當原癌基因發(fā)生異常使細胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化時，這些基因稱為細胞癌基因原癌基因轉(zhuǎn)變?yōu)榧毎┗虻倪^程稱為原癌基因激活第6頁,共75頁，2024年2月25日，星期天原癌基因激活方式

點突變(pointmutation)

例如T24人類膀胱癌細胞的研究顯示

Ras基因(調(diào)控生長分化）

GGC

GTC

甘氨酸

纈氨酸1212GTPGDP（Ras腫瘤蛋白）無活性Ras-GDP活化Ras-GTPXXMAP激酶通路轉(zhuǎn)錄激活激活細胞周期進行Myc蛋白生長因子—受體GTP第7頁,共75頁，2024年2月25日，星期天

基因擴增（geneamplification)---基因的拷貝數(shù)增加

染色體重排(chromosomalrearrangements)

包括易位（translocation）和倒轉(zhuǎn)（inversion）*易位使原癌基因被置于很強的啟動子控制下而過度表達

例：Burkitt淋巴瘤c-myc的激活

*易位致基因融合，產(chǎn)生具致癌能力的融合蛋白例：慢性粒細胞白血病的費城染色體，形成Bcr-Abl融合基因編碼Bcr/Abl融合蛋白啟動子插入

使原癌基因過度表達，產(chǎn)生過量的結構正常并能促進細胞生長的蛋白原癌基因激活方式第8頁,共75頁，2024年2月25日，星期天二、腫瘤抑制基因（tumorsuppressorgene)

腫瘤抑制基因的產(chǎn)物限制細胞生長增殖，其功能喪失可導致細胞轉(zhuǎn)化

Rb基因定位于13q14,其純合型丟失見于所有的視網(wǎng)膜母細胞瘤把正常的Rb基因引入視網(wǎng)膜母細胞瘤細胞中可逆轉(zhuǎn)其腫瘤特性。

Rb基因的丟失或失活見于視網(wǎng)膜母細胞瘤、膀胱癌、肺癌、乳腺癌等第9頁,共75頁，2024年2月25日，星期天轉(zhuǎn)錄因子E2FppE2F位點S期基因轉(zhuǎn)錄阻斷低磷酸化pRb轉(zhuǎn)錄因子E2Fpp高磷酸化pRbppppS期基因轉(zhuǎn)錄激活E2F位點Rb蛋白在控制G1/S期轉(zhuǎn)換中起重要作用cyclin/CDK生長因子生長抑制因子第10頁,共75頁，2024年2月25日，星期天p53基因當細胞DNA損傷時P53活化---

抑制增殖促進修復誘導凋亡——防止腫瘤發(fā)生P53突變或丟失---

錯誤傳代、積累——導致細胞轉(zhuǎn)化第11頁,共75頁，2024年2月25日，星期天

三、凋亡調(diào)節(jié)基因與DNA修復基因

凋亡調(diào)控基因例*bcl-2基因的過度表達與濾泡型淋巴瘤發(fā)生有關（bcl-2蛋白抑制凋亡）*bax---促進細胞凋亡

DNA修復調(diào)節(jié)基因

*著色性干皮病患者有遺傳性DNA修復基因異常，易患皮膚癌第12頁,共75頁，2024年2月25日，星期天四、端粒、端粒酶和腫瘤

端粒（telomeres）

正常細胞分裂一定次數(shù)后就進入老化階段，失去了分裂的能力，而這種控制細胞DNA復制次數(shù)的DNA重復序列則位于染色體末端，故稱其為端粒。

細胞的生命計時器端粒酶（telomerase）

端粒酶可使縮短的端粒得以恢復

絕大多數(shù)的惡性腫瘤細胞都含有較高的端粒酶活性，并與其惡性程度有關。第13頁,共75頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)腫瘤發(fā)生的內(nèi)在因素及其作用機制遺傳因素腫瘤免疫細胞信號轉(zhuǎn)導通路與腫瘤第14頁,共75頁，2024年2月25日，星期天

一、遺傳因素腫瘤病因中遺傳因素的證實：腫瘤發(fā)病存在種族和群體差異腫瘤發(fā)病具有家族聚集現(xiàn)象第15頁,共75頁，2024年2月25日，星期天腫瘤發(fā)病率的種族差異

新加坡的中國人馬來西亞人印度人鼻咽癌發(fā)病率的比例為13.3:3:0.4移居到美國的華人鼻咽癌的發(fā)病率＞美國白人，高34倍黑人很少患母羊骨瘤、睪丸癌、皮膚癌；日本婦女患乳腺癌＜白人，松果體瘤＞其它民族10多倍

第16頁,共75頁，2024年2月25日，星期天1913年,Warthin報道的癌家族,又稱G家族.1.腫瘤發(fā)生率高；2.某種腫瘤發(fā)病率高；

3.腫瘤有多發(fā)性；4.發(fā)病年齡早；

5.符合常染色體顯性遺傳特點。第17頁,共75頁，2024年2月25日，星期天1.視網(wǎng)膜母細胞瘤（眼癌RB）遺傳性腫瘤第18頁,共75頁，2024年2月25日，星期天第19頁,共75頁，2024年2月25日，星期天2.家族性結腸息肉（FPC）---遺傳性癌前病變IV123II12345I12III12345第20頁,共75頁，2024年2月25日，星期天3.I型神經(jīng)纖維瘤（NF1）第21頁,共75頁，2024年2月25日，星期天4.Wilms瘤(腎母細胞瘤）第22頁,共75頁，2024年2月25日，星期天

二、腫瘤免疫腫瘤抗原是指細胞惡變過程中出現(xiàn)新抗原以及過度表達的抗原物質(zhì)的總稱。腫瘤抗原能誘導機體產(chǎn)生抗腫瘤免疫應答，是腫瘤免疫診斷和免疫防治的分子基礎。（一）腫瘤抗原第23頁,共75頁，2024年2月25日，星期天基因突變、重排細胞癌變過程中不表達基因的激活抗原合成過程的某些環(huán)節(jié)發(fā)生異常胚胎時期抗原的異常、異位表達基因產(chǎn)物的過度表達外源性基因的表達（病毒基因）1、第24頁,共75頁，2024年2月25日，星期天

1）腫瘤特異性抗原（TumorspecificantigenTSA）：只存在于某種腫瘤細胞表面，而不存在于相應正常細胞或其它瘤細胞表面的新抗原。

結腸癌結腸粘膜乳腺癌結腸癌的TSA+++--

這個結論的得出是用腫瘤移植試驗來證實的前列腺特異性抗原（PSA)：正常前列腺上皮細胞前列腺癌細胞2、腫瘤抗原的分類第25頁,共75頁，2024年2月25日，星期天第26頁,共75頁，2024年2月25日，星期天第27頁,共75頁，2024年2月25日，星期天證實:腫瘤特異性抗原的存在；腫瘤抗原誘導的免疫應答具有抗腫瘤作用。第28頁,共75頁，2024年2月25日，星期天

2）腫瘤相關抗原（Tumorassociatedantigen，TAA）：非腫瘤細胞所特有，正常細胞或其它瘤細胞表面也有，但在細胞癌變時含量明顯增加的抗原。

胚胎肝細胞畸胎瘤肝癌甲胎蛋白（AFP）+++++

腫瘤胚胎抗原：在正常情況下出現(xiàn)在發(fā)育中的胚胎組織而不出現(xiàn)在成熟組織，但可出現(xiàn)在癌變組織中。胚胎期合成的正常成份，出生后可逐漸消失，細胞癌變后可再度出現(xiàn)，它可以存在于癌細胞的表面，也可從細胞表面脫落進入血液中，成為分泌性抗原。

腫瘤分化抗原：腫瘤細胞具有與分化程度相關的某些抗原第29頁,共75頁，2024年2月25日，星期天（二）抗腫瘤的免疫效應機制1.細胞免疫效應1）T細胞①CD4+T細胞:

活化后分泌IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IFN-γ和TNF細胞因子增強CTL的功能，并可激活巨噬細胞或其它APC，從而參與抗腫瘤作用。例如：IL-2為細胞毒性T淋巴細胞（CTL)活化所必需

IL-2和IFN-γ激活和增強CTL、NK細胞和單核細胞的殺瘤效應

IFN-γ促進腫瘤細胞表達主要組織相容性復合物1類分子（MHC-1)

IL-2,4,5,6可促進B細胞活化、增殖和分化

CD4+CTL直接殺傷腫瘤細胞②CD8+T細胞：

一是通過抗原受體識別腫瘤細胞上的特異性抗原，并在Th細胞的輔助下活化，直接殺傷腫瘤細胞。二是活化CTL可分泌細胞因子間接殺傷腫瘤細胞。第30頁,共75頁，2024年2月25日，星期天第31頁,共75頁，2024年2月25日，星期天KillingoftumorcellsbyCTL第32頁,共75頁，2024年2月25日，星期天DirectCTLattackCTLTUMOURCELLFas(CD95)FasLTCRClassI+AgPerforinGranzymeB第33頁,共75頁，2024年2月25日，星期天③γδ+T細胞多分布在全身各處上皮組織內(nèi)不受經(jīng)典MHC分子限制殺傷對NK細胞不敏感的靶細胞免疫監(jiān)視功能的第一道防線第34頁,共75頁，2024年2月25日，星期天2）NK細胞

能直接非特異性地殺傷瘤細胞，抗瘤譜廣，不需要抗原預先致敏，不受MHC制約而先于CTL發(fā)揮作用，對白血病這類分散的腫瘤效果最佳，對實體瘤作用效果差，在早期，瘤細胞少時，效果好；反之，效果差，它的作用機制是：①NKR+瘤細胞抗原→直接地殺傷瘤細胞②NK細胞釋放的自然細胞殺傷因子，溶解瘤細胞③FcγR+接合有IgG的瘤細胞→通過ADCC效應殺傷瘤細胞第35頁,共75頁，2024年2月25日，星期天第36頁,共75頁，2024年2月25日，星期天3）巨噬細胞①活化的巨噬細胞與瘤細胞結合，通過釋放溶酶體酶，直接殺傷腫瘤細胞。②處理和呈遞腫瘤抗原，激活T細胞產(chǎn)生特異性的抗腫瘤免疫應答殺傷腫瘤細胞。③通過特異性的抗體介導ADCC效應，殺傷瘤細胞④活化的巨噬細胞釋放TNF能直接、間接地殺傷瘤細胞。

第37頁,共75頁，2024年2月25日，星期天第38頁,共75頁，2024年2月25日，星期天二．體液免疫效應→激活補體→溶解瘤細胞→激活NK、MΦ、中性粒細胞→通過FcR，而發(fā)揮ADCC效應，殺傷瘤細胞Ab+瘤細胞→通過吞噬細胞，發(fā)揮調(diào)理作用，增加對瘤細胞的吞噬→通過改變瘤細胞的結構，而抑制粘附，不利于瘤細胞的生長和擴散。第39頁,共75頁，2024年2月25日，星期天三、信號轉(zhuǎn)導通路與腫瘤細胞信號轉(zhuǎn)導的存在及其過程是近年細胞生物學、分子生物學和醫(yī)學領域的研究熱點之一。細胞信號轉(zhuǎn)導異常與腫瘤等多種疾病的發(fā)生、發(fā)展和預后直接相關。細胞針對外源信息所發(fā)生的細胞內(nèi)生物化學變化及效應的全過程稱為信號轉(zhuǎn)導。信號轉(zhuǎn)導是通過多種分子相互作用的一系列有序反應，將來自細胞外的信息傳遞到細胞內(nèi)各種效應分子的過程。第40頁,共75頁，2024年2月25日，星期天（一）細胞內(nèi)信號分子小分子第二信使：cAMPcGMPDAGIP3PIP3Ca2+等酶：蛋白激酶（絲/蘇氨酸激酶，酪氨酸激酶）催化第二信使生成和轉(zhuǎn)化的酶（腺苷酸環(huán)化酶，鳥苷酸環(huán)化酶，磷脂酶C，磷脂酶D等）

調(diào)節(jié)蛋白：G蛋白，銜接蛋白，支架蛋白第41頁,共75頁，2024年2月25日，星期天（二）受體介導的細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導方式細胞內(nèi)受體通過分子遷移傳送信號細胞外受體介導的信號轉(zhuǎn)導

離子通道受體將化學信號轉(zhuǎn)化為電信號、G蛋白偶聯(lián)受體通過G蛋白和小分子信使介導信號轉(zhuǎn)導、酶偶聯(lián)受體主要通過蛋白質(zhì)修飾或互相作用傳遞信號第42頁,共75頁，2024年2月25日，星期天*Hedgehog

信號通路*Wnt

信號通路*酪氨酸激酶受體通路*轉(zhuǎn)化生長因子-β通路*核因子-κB

信號通路*整合素轉(zhuǎn)導通路（三）與腫瘤發(fā)生相關的幾條主要信號通路第43頁,共75頁，2024年2月25日，星期天1.Hedgehog信號通路第44頁,共75頁，2024年2月25日，星期天Hedgehog信號通路是近年來備受關注的一個調(diào)控胚胎發(fā)育的信號轉(zhuǎn)導途徑，而且與人類腫瘤的發(fā)生與發(fā)展緊密相關。Hedgehog信號通路的異常激活可以導致多種腫瘤的形成，如基底細胞癌、胰腺癌、前列腺癌、胃腸道惡性腫瘤等。Hedgehog信號通路主要由3部分組成：Hh信號肽、跨膜受體和下游轉(zhuǎn)錄因子。在正常狀態(tài)下，Hh蛋白由其經(jīng)過自我裂解產(chǎn)生的N末端裂解物

與膽固醇或脂酰基結合，附著于細胞模表面。Hh信號通路的激活是通過配體Hh與跨膜蛋白Ptch結合，進而解除Ptch對另一跨膜蛋白Smo的抑制作用，Smo再通過下游轉(zhuǎn)錄因子Gli來調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄。Hedgehog信號通路可能在部分消化道腫瘤細胞中被活化。原發(fā)性肝癌中Hedgehog信號轉(zhuǎn)導通路是活化的，并且環(huán)靶明有阻斷Hedgehog信號轉(zhuǎn)導通路的作用第45頁,共75頁，2024年2月25日，星期天2.Wnt信號通路第46頁,共75頁，2024年2月25日，星期天Wnt信號通路是一條在進化上保守的信號途徑，在胚胎發(fā)育和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的形成中起關鍵作用，可調(diào)控細胞的生長、遷移和分化。目前研究表明，在乳腺癌、結直腸癌、胃癌、肝癌、黑色素瘤及子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌中都存在Wnt信號通路異常Wnt信號通路主要分為3種類型：(1)經(jīng)典的Wnt信號途徑:通過β2連環(huán)蛋白核易位，激活靶基因的轉(zhuǎn)錄活性。(2)細胞平面極性途徑:此途徑涉及RhoA蛋白和Jun激酶，主要控制胚胎的發(fā)育時間和空間。在細胞水平上,此途徑通過重排細胞骨架來調(diào)控細胞極性。(3)Wnt/Ca2+途徑：此途徑可誘導細胞內(nèi)Ca2+濃度增加并激活Ca2+敏感的信號轉(zhuǎn)導組分。第47頁,共75頁，2024年2月25日，星期天在Wnt通路中任何一步發(fā)生障礙都可致癌。1、組成Wnt信號途徑的蛋白、轉(zhuǎn)錄因子或基因被破壞或變異導致該途徑關閉或局部途徑異常活躍；2、過多的Wnt信號使整個途徑都異?；罨?，細胞進行不必要的增殖；3、沒有Wnt信號時，細胞內(nèi)其他的活動也會通過Wnt途徑來刺激或誘發(fā)細胞乃至機體不正常反應。第48頁,共75頁，2024年2月25日，星期天3.酪氨酸激酶受體通路第49頁,共75頁，2024年2月25日，星期天酪氨酸激酶受體通路：RTKs在細胞增殖甚至惡性轉(zhuǎn)變過程中起著重要的作用。RTKs包括受體型RTKs和非受體型RTKs兩大類

。RTKs具有酶活性的細胞膜受體(又稱催化性受體)，是細胞內(nèi)段具有酪氨酸激酶活性的跨膜結構的酶蛋白受體，其胞外區(qū)與生長因子配體結合，然后激活胞內(nèi)段的酶活性區(qū)啟動信號轉(zhuǎn)導。有一些受體本身不具有酶活性，但在其胞內(nèi)段有PTKs特異結合的位點，配體與受體結合后，須通過該位點結合胞內(nèi)PTKs再磷酸化胞內(nèi)靶蛋白的酪氨酸殘基，啟動信號轉(zhuǎn)導過程。PTKs激活信號控制著細胞內(nèi)眾多靶分子活性,包括Ras/MAPK、STAT、JNK、PI3K,還可調(diào)整轉(zhuǎn)錄因子的活性。第50頁,共75頁，2024年2月25日，星期天在腫瘤的早期階段：由于其引起生長周期阻斷的作用，它可作為腫瘤抑制物；在腫瘤進展的過程中：TGF2β可由腫瘤細胞和(或)其周圍的基質(zhì)細胞產(chǎn)生，且細胞因TGF2β的抑制增殖作用消失而出現(xiàn)優(yōu)勢生長；在腫瘤生長的晚期階段：TGF2β作為腫瘤的促進因子，通過刺激血管生成、細胞播散、免疫抑制及合成細胞外基質(zhì)等提供適宜腫瘤生長、浸潤及轉(zhuǎn)移的微環(huán)境第51頁,共75頁，2024年2月25日，星期天4.核因子-κB信號通路核因子-κB信號轉(zhuǎn)導通路屬于受調(diào)蛋白水解酶依賴的受體信號轉(zhuǎn)導通路，與腫瘤細胞的發(fā)生、增殖、分化、凋亡、侵襲和轉(zhuǎn)移有密切關系NF-κB是一種基因多顯性轉(zhuǎn)錄因子，與多種基因的轉(zhuǎn)錄有關，其中也包括參與腫瘤發(fā)生發(fā)展的基因及因子。結構性活化的NF-κB與腫瘤形成的幾個方面有關，包括上調(diào)促細胞存活基因表達促進腫瘤細胞增殖分化、抑制促凋亡因子抑制腫瘤細胞凋亡、促進惡性轉(zhuǎn)化、浸潤轉(zhuǎn)移和腫瘤血管形成NF-κB的異常活化導致細胞周期調(diào)節(jié)失控，表現(xiàn)為細胞無限增殖和自主分裂，腫瘤形成。第52頁,共75頁，2024年2月25日，星期天研究發(fā)現(xiàn)NF-κB可以促進細胞周期因子D1等基因的表達及G1/S期轉(zhuǎn)換功能，從而加速細胞周期進行，并抑制細胞分化。在多種上皮起源的腫瘤中存的NF-κB表達的上調(diào)，提示其高表達或過度激活在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。報道NF-κB因子的持續(xù)活化可作為乳腺癌、卵巢腫瘤、結腸癌、胰腺癌、甲狀腺癌、膽道腫瘤和前列腺腫瘤等實體腫瘤的標志。第53頁,共75頁，2024年2月25日，星期天5.整合素轉(zhuǎn)導通路整合素分布廣泛，屬于細胞黏附分子家族。整合素所介導的腫瘤細胞與ECM間的相互作用影響腫瘤的發(fā)生、增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移到其他組織的能力。整合素以兩種構型存在：潛伏型(低親合力狀態(tài))和激活型(高親合力狀態(tài))。整合素通過胞外域與ECM，胞內(nèi)段與細胞骨架、信號轉(zhuǎn)導分子和其他一些蛋白相結合,介導細胞內(nèi)外之間雙向信號傳遞。1）細胞內(nèi)信號通過整合素傳導，使其活化，從而調(diào)節(jié)整合素與細胞外配體的親和力，這是由內(nèi)向外的信號傳導過程；2）整合素與配體結合后把胞外信號傳入細胞內(nèi)，導致細胞骨架重組、基因表達和細胞分化等，這是由外向內(nèi)的信號傳導過程。第54頁,共75頁，2024年2月25日，星期天整合素表達于血管內(nèi)皮細胞的有腔面和無腔面，介導內(nèi)皮細胞的遷移和毛細血管管腔的形成。腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移中，腫瘤細胞與腫瘤細胞、血管內(nèi)皮細胞及ECM之間的黏附與解離在轉(zhuǎn)移擴散中起決定作用而整合素可以使腫瘤細胞同質(zhì)性黏附下降,可使腫瘤細胞異質(zhì)性黏附增加.隨著對腫瘤細胞信號轉(zhuǎn)導通路研究的不斷深入，人們對腫瘤細胞的信號轉(zhuǎn)導機制及其對腫瘤生長、凋亡、轉(zhuǎn)移等的影響也越來越了解。但是對于細胞內(nèi)外信號轉(zhuǎn)導的具體過程以及眾多相關蛋白功能的認識還不夠充分。因此，仍然需要深入研究它們的結構功能、表達調(diào)控及其在生理和病理環(huán)境下調(diào)控的分子機制，這樣不僅可以為闡明腫瘤細胞的生存、增殖、黏附、分化、凋亡機制奠定基礎，也將為更好地從分子水平上研究抗腫瘤藥物提供保障。第55頁,共75頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移機制腫瘤轉(zhuǎn)移的概念腫瘤轉(zhuǎn)移的有關學說腫瘤轉(zhuǎn)移的基本過程第56頁,共75頁，2024年2月25日，星期天

一、轉(zhuǎn)移的概念癌細胞由其原發(fā)部位侵入血管、淋巴管或體腔，部分細胞被血流、淋巴液帶到另一部位或器官，在該處繁殖生長，形成與原發(fā)腫瘤相同類型的腫瘤，這一過程即為轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤最重要的特征之一。轉(zhuǎn)移是影響患者預后的主要因素。腫瘤轉(zhuǎn)移：第57頁,共75頁，2024年2月25日，星期天

二、腫瘤轉(zhuǎn)移的有關學說關于腫瘤轉(zhuǎn)移的假說：

“種子與土壤”學說“腫瘤異質(zhì)性”理論

第58頁,共75頁，2024年2月25日，星期天腫瘤微轉(zhuǎn)移定義（CJCC標準）：

最大直徑在0.2-2mm之間的轉(zhuǎn)移灶。（一）、“種子與土壤”學說

認為大部分轉(zhuǎn)移腫瘤細胞由于受到機體免疫系統(tǒng)的攻擊或轉(zhuǎn)移局部微環(huán)境不合適而不能存活，只有少數(shù)細胞能夠在轉(zhuǎn)移部位繼續(xù)發(fā)育生長形成轉(zhuǎn)移瘤。第59頁,共75頁，2024年2月25日，星期天第60頁,共75頁，2024年2月25日，星期天（二）、“腫瘤異質(zhì)性”理論

認為由單克隆起源的腫瘤細胞在持續(xù)增殖過程中由于遺傳性狀的不穩(wěn)定而產(chǎn)生異質(zhì)性改變，導致腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移潛能出現(xiàn)高低之分。第61頁,共75頁，2024年2月25日，星期天原發(fā)瘤的增殖腫瘤新生血管的生長瘤細胞侵襲基底膜

在循環(huán)系統(tǒng)中存活侵入血管或淋巴管

形成瘤栓并轉(zhuǎn)運到遠隔靶器官滯留于靶器官微小血管中穿出血管并形成微小轉(zhuǎn)移灶腫瘤血管形成，轉(zhuǎn)移癌灶增殖三、腫瘤轉(zhuǎn)移的基本過程第62頁,共75頁，2024年2月25日，星期天第63頁,共75頁，2024年2月25日，星期天（一）腫瘤細胞同質(zhì)型粘附降低，從原發(fā)灶脫離腫瘤內(nèi)部微血管網(wǎng)的形成血管內(nèi)皮細胞生長因子（VEGF）血管形成素成纖維細胞生長因子（FGF)白細胞介素-8(IL-8)內(nèi)皮細胞生長因子（PD-ECGF)2.

瘤細胞間粘附力降低腫瘤細胞的橋粒、半橋粒和間隙連接數(shù)量減少細胞內(nèi)的鈣含量減少瘤細胞表面電荷密度增加，相互排斥力加大細胞表面粘附分子缺失內(nèi)皮細胞遷移官腔結構微血管網(wǎng)第64頁,共75頁，2024年2月25日，星期天