抗血小板藥物的合理應用

抗血小板治療藥物的合理應用北京醫(yī)院心內(nèi)科

季福綏

2010-3-19動脈粥樣硬化血栓形成：ACS,卒中和PAD的病理基礎不穩(wěn)定心絞痛無Q波心梗Q波心梗卒中PAD共同病理生理機制：動脈粥樣硬化血栓形成動脈粥樣硬化血栓形成事件(心梗,卒中,心血管死亡)斑塊破裂血小板激活、粘附、聚集血栓形成FreedmanJE.Circulation.2005;112:2725-34.ADP=adenosinediphosphate;NO=nitricoxide;

R=plateletreceptors;TXA2=thromboxaneA2;

vWf=vonWillebrandfactorDisruptedendotheliumGPIb-IX-VActive

GPIIb/IIIaFibrinogenTXA2ADPInactive

GPIIb/IIIaUnactivated

plateletNOSubendothelialmatrix血小板的粘附與聚集RRvWf血栓形成過程中血小板的作用Adhesion1PlateletsLipidcoreCollagenGPla/llabindvonWillebrandFactor/GPlbbindActivation2ThrombinADP5HTTXA2Aggregation3FibrinogenActivatedGPllb/llla黏附激活聚集P2Y12

–

關鍵的血小板受體剪切力GPIIb/IIIa

激活血小板聚集ADPTxA2膜

磷酸化

顆粒

釋放持續(xù)激活膠元凝血酶P2Y12

受體激活ADP促凝血表面凝血TxA2放大放大Adaptedfrom:Platelets(2001)12,197–209抗血小板藥物作用機制比較凝血酶血栓素A25HTP2Y12ADPADPADP5HT血小板活化P2Y15HT2APAR1PAR4致密顆粒產(chǎn)生凝血酶變形aIIbb3aIIbb3纖維蛋白原aIIbb3聚集擴增α顆粒凝血因子炎癥介質(zhì)TPa凝血GPVI膠原ATPATPP2X1阿司匹林x噻氯吡啶氯吡格雷普拉格雷活性代謝物x替格瑞洛坎格雷洛GPIIb/IIIa拮抗劑xxAdaptedfrom:Curr

Opin

Cardiol2008,23:302–308抗血小板藥物作用機制比較凝血酶血栓素A25HTP2Y12ADPADPADP5HT血小板活化P2Y15HT2APAR1PAR4致密顆粒產(chǎn)生凝血酶變形aIIbb3aIIbb3纖維蛋白原aIIbb3聚集擴增α顆粒凝血因子炎癥介質(zhì)TPa凝血GPVI膠原ATPATPP2X1阿司匹林x噻氯吡啶氯吡格雷普拉格雷活性代謝物x替格瑞洛坎格雷洛GPIIb/IIIa拮抗劑xxAdaptedfrom:Curr

Opin

Cardiol2008,23:302–308

ATC薈萃分析(n=135000)

阿司匹林為冠狀動脈疾病患者帶來收益00.51.01.52.0不穩(wěn)定心絞痛冠狀動脈血運重建穩(wěn)定型心絞痛總體危險比（可信區(qū)間）阿司匹林vs.

對照組危險降低％P<0.000146%53%33%37%有利于阿司匹林有利于對照組Antithrombotic

Trialists’Collaboration.BMJ2002;324:71-86阿司匹林—冠心病抗血小板治療的基石慢性穩(wěn)定型心絞痛既往心肌梗死史冠狀動脈搭橋術*外周血管疾病冠心病合并糖尿病患者心房顫動瓣膜置換術后ST段抬高的ACS?非ST段抬高的ACS?擇期PCI?ASA長期應用*術前無需停用ASA，術后24h開始長期服用ASA?

與氯吡格雷合用ASA在動脈硬化性心血管疾病中的臨床應用：2005中國專家共識

增加ASA劑量不能進一步減少

CVD事件發(fā)生率反而增加出血的危險Antithrombotic

Trialists’Collaboration.BMJ.2002;324:71-86.0.51.01.52.0500-1500mg 34 19160-325mg 19 2675-150mg 12 32<75mg 3 13抗血小板更好抗血小板更差阿司匹林劑量 研究數(shù)OR*(%)OddsRatio0出血發(fā)生率≥200mg3.7%<200mg2.8%<100mg1.9%Anyaspirin 65 23（P<.0001）

ATC最新Meta分析結果：阿司匹林無論用于一級或二級預防，降低嚴重血管事件發(fā)生率的同時增加顱外大出血的發(fā)生風險Lancet2009;373:1849–60阿司匹林的凈獲益？出血仍需關注！阿司匹林在心血管病二級預防中的重要作用抗栓臨床試驗協(xié)作組

AntithromboticTrialists’CollaborationLancet2009;373:1849–60NNT=67僅僅ASA抗血小板治療能滿足臨床需要嗎？ASA的安全性和有效性已經(jīng)過百年證明ASA已為超過3億人服用ASA已成為治療動脈血栓病(AT)的金標準約10%的病人不能耐受ASA（美國50000例CAD病人18%）約8-38%的病人有ASA抵抗對急性期患者，單用ASA作用較弱不耐受患者需要可替代ASA的抗血小板藥急性期患者需要可增強ASA的抗血小板藥抗血小板藥物作用機制比較凝血酶血栓素A25HTP2Y12ADPADPADP5HT血小板活化P2Y15HT2APAR1PAR4致密顆粒產(chǎn)生凝血酶變形aIIbb3aIIbb3纖維蛋白原aIIbb3聚集擴增α顆粒凝血因子炎癥介質(zhì)TPa凝血GPVI膠原ATPATPP2X1阿司匹林x噻氯吡啶氯吡格雷普拉格雷活性代謝物x替格瑞洛坎格雷洛GPIIb/IIIa拮抗劑xxAdaptedfrom:Curr

Opin

Cardiol2008,23:302–308氯吡格雷：藥代動力學特性氯吡格雷是一個前體藥(自身沒有活性)；85%在腸道被脂酶水解滅活，15%在肝臟轉(zhuǎn)化為活性代謝物，起主要催化作用是CYP3A4、CYP2C19、CYP2B6、CYP1A2也有一定作用；血漿消除半衰期為8小時，活性代謝物半衰期為30分鐘肝硬化病人血藥濃度明顯增高，但活性代謝產(chǎn)物濃度和抗血小板藥效與健康人相似氯吡格雷：藥效動力學特性活性代謝物與血小板P2Y12受體不可逆結合,使血小板永久失活口服后2小時起效，連續(xù)用藥3-7天達穩(wěn)態(tài)(聚集率抑制40-60%),停藥5天恢復負荷量300mg快速起效3小時內(nèi)達到全面抑制血小板聚集作用女性作用弱于男性，腎功能障礙病人作用減弱75mg氯吡格雷是動脈粥樣硬化血栓形成的適宜劑量N=20N=20N=21N=30N=21N=11N=22N=20N=20N=19N=24N=19N=17N=20DAY7DAY28氯吡格雷安慰劑10mg25mg50mg75mg100mg250mgb.i.d.-20-100102030405060Mean%Inhibition

血小板聚集抑制噻氯吡啶BoneuB,DestelleG(onbehalfofCAPRIEstudygroup).Plateletanti-aggregatingactivityandtoleranceofClopidogrelinatheroscleroticpatients.Thrombo&Haemo.1996;76(6):939-943300mg負荷量波立維在3小時內(nèi)快速

達到全面抑制血小板聚集功能11.Dataonfile,Sanofi-Synthélabo,1999,internalreportPDY3494.100-200204060801.536242748時間(小時)Meaninhibition(%)氯吡格雷75mg氯吡格雷300mg**p<0.002vsclopidogrel75mg(n=20/group)*****健康受試者CURRENT研究：中國28個中心，2017名患者參與中心名稱主要研究者入選患者數(shù)西安交通大學第一附屬醫(yī)院袁祖貽教授 220北京協(xié)和醫(yī)院 張抒揚教授 211首都醫(yī)科大學北京朝陽醫(yī)院楊新春教授 204遼寧省人民醫(yī)院 李占全教授 194西京醫(yī)院 王海昌教授 143阜外心血管病醫(yī)院 喬樹賓教授 127哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院李為民教授 90廣東省人民醫(yī)院 陳紀言教授 90湘雅醫(yī)院 楊天倫教授 85復旦大學中山醫(yī)院 葛均波教授 80南京大學附屬鼓樓醫(yī)院 徐標教授 70中國人民解放軍總醫(yī)院 陳韻岱教授 62上海交通大學附屬仁濟醫(yī)院何奔教授 61上海市第六人民醫(yī)院 魏盟教授 46東南大學附屬中大醫(yī)院 馬根山教授 42中心名稱 主要研究者入選患者數(shù)首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院李田昌教授 33首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院李虹偉教授 32沈陽軍區(qū)總院 韓雅玲教授 28中國醫(yī)科大學第二醫(yī)院 孫英賢教授 27浙江大學醫(yī)學院附屬邵逸夫醫(yī)院傅國勝教授 27浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院王建安教授 23首都醫(yī)科大學北京安貞醫(yī)院呂樹錚教授 21中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院齊國先教授 21北京軍區(qū)總醫(yī)院 王顯教授 20中日友好醫(yī)院 柯元南教授 19浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院朱建華教授 18武漢同濟醫(yī)院 汪道文教授 16武漢協(xié)和醫(yī)院 廖玉華教授 7特別感謝中國專家對CURRENT研究的支持！中國給CURRENT研究貢獻了～10％的患者CURRENTOASIS7:擬行早期PCI介入治療ACS患者中波立維和阿司匹林最佳劑量的2X2析因隨機化試驗OASIS-7ShamirR.MehtaonbehalfoftheCURRENTInvestigators聲明:CURRENTOASIS7由賽諾菲-安萬特和百時美施貴寶資助。所有數(shù)據(jù)由McMaster大學的PHRI的發(fā)起人獨立管理，試驗由專家組成的國際執(zhí)行委員會監(jiān)督。背景：波立維波立維300mg繼以75mg/d降低所有ACS和PCI患者的主要心血管事件現(xiàn)有的數(shù)據(jù)提示波立維負荷劑量和維持劑量加倍可產(chǎn)生更高和更快的抗血小板作用阿司匹林歐洲和北美的ASA使用劑量存在差異目前尚無大規(guī)模RCTs比較ASA高劑量(300-325mg)與低劑量(75-100)分別在接受PCI治療的ACS患者中療效CURRENT/OASIS7:

同一個臨床研究解決兩個關鍵問題波立維高劑量vs.標準劑量:療效(預防缺血性事件)安全性(嚴重和其它大出血事件)ASA高劑量*vs.低劑量?:療效(預防缺血性事件)安全性(嚴重和其它大出血事件)1.MehtaSRetal.AmHeartJ2008;156:1080–1088e1.在ACS患者（ST段抬高型或非ST段抬高型），計劃在72小時內(nèi)接受經(jīng)皮冠脈介入治療者，本研究將會同時比較1：ACS:急性冠脈綜合征

*高劑量=第一天ASA≥300mg;第2–30天300–325mg/day

?低劑量=第一天ASA≥300mg;第2－30天75–100mg/day波立維劑量組1*所有患者同時接受開放標簽的阿司匹林治療治療組劑量*第1天

(負荷量)第2–7天（維持量）第8–30天（維持量）高劑量組8片75mg片劑

(600mg)2片75mg片劑

(150mg)1片75mg片劑低劑量組4片75mg片劑(300mg)和4片安慰劑1片75mg片劑和1片安慰劑1片75mg片劑1.MehtaSRetal.AmHeartJ2008;156:1080–1088e1.療效終點1一級療效終點:30天時首次發(fā)生的心血管（CV）死亡、心梗（MI）、或卒中的聯(lián)合終點事件二級療效終點:首次發(fā)生的CV死亡、心梗、卒中或復發(fā)性缺血事件30天時的單一療效終點:CV死亡,全因死亡,MI,圍手術期MI,卒中(缺血性、

出血性或原因不明類型),再發(fā)缺血事件,緊急血運重建和支架血栓形成。以下僅適用于STEMI患者人群：冠脈造影或出院時（無論何者在先）發(fā)現(xiàn)，梗塞(TIMI0級或1級血流)vs.開通(TIMI2級或3級血流）的梗死相關動脈比例1.MehtaSRetal.AmHeartJ2008;156:1080–1088e1.安全性終點1一級安全性終點:30天內(nèi)發(fā)生的大出血(i.e.嚴重出血和其它大出血)嚴重出血:致命性出血血紅蛋白下降≥5g/dl導致低血壓需給升壓藥治療需要外科手術干預止血(除外受損血管的修復)

癥狀性顱內(nèi)出血需輸血≥

4單位紅細胞或等量全血其它大出血:明顯致殘眼底出血導致視覺受損需要輸注2-3單位紅細胞或等量全血同時也評估TIMI大出血和輕微出血風險，以便同波立維的其它臨床研究之間比較安全性1.MehtaSRetal.AmHeartJ2008;156:1080–1088e1.研究設計、流程和依從性25,087例ACS患者(UA/NSTEMI70.8%,STEMI29.2%)擬行早期(<72h)介入治療——擬行PCI缺血性ECG改變

(80.8%)

或心臟標記物↑

(42%)PCI17,232(70%)冠脈造影24,769(99%)非PCI7,855(30%)無顯著.CAD3,616CABG1,809CAD2,430首次癥狀發(fā)生后24小時內(nèi)隨機化入組(2X2析因):波立維:劑量加倍

(600mg，繼以150mg/dx7d，隨后75mg/d)vs

標準劑量

(300mg繼以75mg/d)ASA:高劑量

(300-325mg/d)vs

低劑量

(75-100mg/d)有效性結局: 30天時CV死亡,MI或卒中

30天時支架內(nèi)血栓安全性結局: 出血(CURRENT定義的大/嚴重出血和TIMI大出血)主要亞組: PCIv非PCI最初7天內(nèi)波立維(均值)7d7d2d7d99.8%的患者完成隨訪依從性:天累積危險比0.00.0040.0080.012036912151821242730波立維標準劑量波立維加倍劑量42%RRRHR0.5895%CI0.42-0.79P=0.001波立維加倍劑量vs標準劑量確診的支架內(nèi)血栓形成(冠脈造影證實)天累積危險比0.00.010.020.030.04036912151821242730波立維：加倍劑量vs標準劑量主要結局:PCI患者波立維標準劑量波立維加倍劑量HR0.8595%CI0.74-0.99P=0.03615%RRRCV死亡,MI或卒中4個組中確診的支架內(nèi)血栓形成(冠脈造影證實)天累積風險0.00.0040.0080.012036912151821242730波立維標準劑量,ASA低劑量波立維標準劑量波立維加倍劑量HRPPIntn高劑量ASA1.20.60.490.003低劑量ASA1.20.80.60.0580.35波立維標準劑量,ASA高劑量波立維加倍劑量,ASA低劑量波立維加倍劑量,ASA高劑量安全性結果分類CURRENT1*CURE2TIMI3嚴重性大出血大出血大出血診斷標準大出血明顯致殘眼底出血導致視覺受損需要輸注2-3單位紅細胞或等量全血嚴重出血包括下述情況之一:致命性出血血紅蛋白下降≥5g/dl導致低血壓需給升壓藥治療需要外科手術干預止血(除外受損血管的修復)

癥狀性顱內(nèi)出血需輸血≥

4單位紅細胞或等量全血非致命性出血因出血迫使輸血≥2單位紅細胞眼底出血導致視覺受損致殘致命性出血致死血紅蛋白下降≥5g/dl需要外科手術干預止血引發(fā)出血性卒中需用升壓藥治療需輸血≥

4單位紅細胞顱內(nèi)出血明顯出血導致血紅蛋白下降≥5g/dL(或血球壓積下降

15%)嚴重性輕微出血輕微出血診斷標準其它出血導致治療藥物的中斷可觀察到的失血導致血紅蛋白下降3–5g/dL(或血球壓積下降10%－15%)未觀察到的出血Hb下降≥4g/dL或血球壓積下降≥12%自發(fā)性肉眼血尿或咯血CURRENT出血定義：與CURE,TIMI相比較1.MehtaSRetal.AmHeartJ2008;156:1080–1088e1;2.CURETrialInvestigators.NEnglJMed.2001;345:494-502.3.ChesebroJHetal.Circulation.1987;76:142-154.波立維：加倍劑量vs標準劑量出血（PCI人群）波立維

標準劑量N=8684加倍劑量N=8548危險比95%CIPTIMI大出血10.50.51.060.70-1.610.79CURRENT大出血21.11.61.441.11-1.860.006CURRENT嚴重出血30.81.11.391.02-1.900.034致死性0.150.070.470.18-1.230.125顱內(nèi)出血0.0350.0461.350.30-6.040.69RBC輸注≥2U0.911.351.491.11-1.980.007CABG相關大出血0.10.11.690.61-4.70.311顱內(nèi)出血,血紅蛋白降低≥5g/dL(每輸注1URBC計算為血紅蛋白下降1g/dL)或致死性2嚴重出血

+致殘或眼內(nèi)出血或需要輸血

2-3U3致死性或血紅蛋白↓≥5g/dL,明顯低血壓+升壓劑/手術,顱內(nèi)出血或輸血≥4U結論:波立維劑量對比波立維劑量加倍顯著地降低了PCI患者的支架血栓形成率和主要心血管事件率(CV死亡,MI或卒中)。在未行PCI的患者中,波立維劑量加倍與標準劑量治療無顯著差異(70%無明顯的CAD或因CABG過早停用研究用藥）。研究中CURRENT定義的大出血略有增加，但TIMI大出血、顱內(nèi)出血、致死性出血或

CABG相關的出血發(fā)生率，在兩個劑量組間無顯著差異。結論:ASA劑量對比

ASA300-325mg和ASA75-100mg兩個劑量組的有效性或出血發(fā)生率無顯著差異.臨床意義對于接受PCI治療的ACS患者，每1000人使用波立維加倍劑量(而非標準劑量)7天，可進一步預防6例心梗和7例支架血栓形成，僅增加3例嚴重出血，但不增加致死性出血、顱內(nèi)出血、CABG相關出血或TIMI大出血。未行PCI治療的患者應持續(xù)使用波立維標準劑量方案。2010年3月美國FDA關于波立維安全性警示波立維主要依賴于CYP2C19代謝生成活性代謝產(chǎn)物，發(fā)揮抗血小板療效。常規(guī)劑量的波立維在CYP2C19弱代謝型患者，體內(nèi)活性代謝物生成減少，抑制血小板聚集功能下降弱代謝型的ACS或接受PCI治療的患者，常規(guī)劑量波立維治療下心血管事件率較正常代謝型患者上升CYP2C19基因型是可以檢測的，檢測結果可作為醫(yī)生調(diào)整治療策略的參考標準對于CYP2C19弱代謝型患者，建議考慮調(diào)整治療方法或治療策略美國FDA關于波立維安全性警示

－中國相關情況在慢代謝型患者標準劑量下波立維抗栓療效可能不充分，增加劑量（600mg負荷量/150mg每天維持量），可以獲得更高的血小板抑制反應性，但是否帶來臨床獲益尚需進一步研究結果證實。CYP2C19基因型存在種族差異，中國人的代謝型分布與白種人不同。在中國，CYP2C19基因型目前尚難作為常規(guī)臨床檢測，無法作為醫(yī)生選擇臨床治療策略的參考。在取得進一步研究證據(jù)之前，醫(yī)生應結合臨床實踐，繼續(xù)處方波立維作為缺血性卒中患者的二級預防長期抗栓用藥。氯吡格雷與PPI的相互作用回顧性研究MEDCO：PPI聯(lián)合氯吡格雷治療，使心血管事件率升高!PPIs與氯吡格雷間的相互作用2009年11月更新的FDA關鍵信息不推薦任何情況下聯(lián)合服用氯吡格雷和奧美拉唑（同時服或間隔12小時服用均應避免）。目前FDA還沒有足夠證據(jù)來闡明氯吡格雷和其它PPI間的相互作用。接受氯吡格雷治療的患者，如果需要，可以選擇組胺H2受體拮抗劑如雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁用于抑酸治療，但需禁用西米替?。ㄋ彩荂YP2C19抑制劑，干擾氯吡格雷抗血小板效應）。接受氯吡格雷治療的患者如果正在服用或準備開始服用奧美拉唑（包括OTC類藥物）時，需要向醫(yī)生咨詢，謹慎評估風險。在取得全面研究證據(jù)之前，鑒于波立維預防血栓所致心血管或卒中事件的確切臨床獲益，醫(yī)生應繼續(xù)處方波立維，患者應持續(xù)應用波立維。/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/DrugSafetyInformationforHeathcareProfessionals/ucm190784.htm2010年3月美國FDA最新波立維安全性警示通告：

對波立維與PPI聯(lián)合用藥的警示同前普拉格雷（Prasugrel）：WiviottSDetalNEJM357:2001,2007化合物結構并無優(yōu)勢：屬第三代噻吩吡啶類抗血小板藥；需要在肝臟CYP輔助代謝下，轉(zhuǎn)變生成活性藥；與血小板ADP受體結合不可逆TRITONTIMI38研究：與波立維相比，普拉格雷帶來了更強的抗血小板療效，同時也帶來了更高的出血風險在一些特定人群如高齡（

75歲）、低體重（<60kg）和既往有腦卒中/TIA的患者，普拉格雷并不能帶來臨床凈獲益；而在真實世界上述高出血風險患者比例遠高于TRITON降低血栓風險！出血風險增加？

0510150306090180270360450危險比0.81

(0.73~0.90)

P=0.0004天終點(%)12.19.9危險比1.32

(1.03~1.68)

P=0.031.82.4

138次事件

35次

事件

CV死亡、MI或卒中顯著減少被非CABG相關的TIMI嚴重出血明顯增加抵消CV死亡/MI/卒中非CABG相關的TIMI嚴重出血NNT=46

NNT=167WiviottSDetalNEJM357:2001,2007氯吡格雷氯吡格雷普拉格雷普拉格雷安全性研究隊列：出血事件率顯著高于氯吡格雷

(N=13,457)ARD0.6%

HR1.32

P=0.03

NNT=167ARD0.5%

HR1.52

P=0.01

ARD0.2%

P=0.23

ARD0%

P=0.74

ARD0.3%

P=0.002

既往有卒中/TIA病史的患者中發(fā)生腦內(nèi)出血的例數(shù)(N=518)WiviottSDetalNEJM357:2001,2007事件%氯吡格雷組0(0)%

普拉格雷組6(2.3)%

(P=0.02)

氯吡格雷普拉格雷1.80.90.90.10.32.41.41.10.40.3024TIMI大出血危及生命的

出血非致死性出血致死性出血腦內(nèi)出血TIMI大出血危及生命的

出血非致死性出血TIMI大出血危及生命的

出血致死性出血非致死性出血TIMI大出血危及生命的

出血腦內(nèi)出血致死性出血非致死性出血TIMI大出血危及生命的

出血RRI300%RRI32%RRI52%RRI22%既往卒中/TIA的患者服用Prasugrel的臨床凈結果有害*，而年齡≥75歲和體重<60kg的患者無臨床凈獲益*

合計≥60kg＜60kg＜75歲≥75歲否是0.512有卒中/TIA病史年齡體重危險(%)+54-16-1-16+3-14-13危險比Pint=0.006Pint=0.18Pint=0.36WiviottSDetalNEJM357:2001,2007Prasugrel更優(yōu)氯吡格雷更優(yōu)＜75歲≥75歲＜60kg＜75歲≥75歲≥60kg＜60kg＜75歲≥75歲合計≥60kg＜60kg＜75歲≥75歲*全因死亡、MI、卒中和非CABG相關的TIMI嚴重出血的復合終點替格瑞洛藥理學特性：非噻吩吡啶類新一代抗血小板藥物本身即活性化合物，無需CYP代謝，直接抑制P2Y12受體，快速起效，與P2Y12受體結合為可逆性療效的優(yōu)勢：PLATO研究結果表明替卡格雷降低ACS患者主要終點事件率優(yōu)于氯吡格雷，且出血風險二者相當不可忽視的副作用：PLATO研究發(fā)現(xiàn)明顯高于氯吡格雷呼吸困難、心動過緩、高尿酸血癥、非CABG相關的大出血爭議仍存：出血定義的劃分、入排標準的限定？真實世界中出血比例更高？bid的服藥方式，患者依從性？APromisingDrug？坎格雷拉（Cangrelor）：藥理學特性：非噻吩吡啶類抗血小板藥物本身即活性化合物，無需CYP代謝，直接抑制P2Y12受體，靜脈給藥、給藥后幾分鐘內(nèi)迅速起效，與P2Y12受體結合為可逆性血漿半衰期3-5min,停藥后60min之內(nèi)血小板聚集功能受抑可恢復療效驗證：CHAMPION－PCI和CHAMPION－PLATFORM兩項研究結果表明Cangrelor的抗血小板效果并不優(yōu)于氯吡格雷600mg，在擬行PCI治療的ACS患者，兩項研究均未達到一級終點（48h內(nèi)死亡/MI/缺血導致的血運重建）獲益的結果，2009年5月中期分析后研發(fā)公司決定終止病人入組，提前結束試驗；出血：雖然輸血的發(fā)生率與氯吡格雷相當，但大出血發(fā)生率在Cangrelor組有顯著的升高（腹股溝血腫數(shù)升高）。啟示：PCI圍手術期給負荷劑量氯吡格雷是經(jīng)得起推敲并再次得到驗證的治療其它研發(fā)中的抗血小板藥物蛋白酶激活抑制劑（PAR1antagonists）E5555SCH530348(II期臨床試驗：TRANSCENDENCEPCI)血小板粘附抑制劑(Plateletadhesionantagonists)：抑制膠原蛋白誘導的血小板聚集C1qTNF-relatedprotein-1DZ-697b其它血栓素（Thromboxane）抑制劑NCX4016S18886Ridogrel(II期臨床試驗，抗血小板治療以外的適應證）ACS非血運重建患者的抗血小板治療

——中國專家共識2009ACS非血運重建患者抗血小板治療建議抗血小板藥物及治療建議阿司匹林氯吡格雷GPIIb/IIIa受體拮抗劑

關于抗血小板藥物“反應的多樣性”特殊人群的抗血小板治療出血并發(fā)癥及處理非血運重建治療ACS患者的長期抗血小板治療

糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑ADP受體拮抗劑

血小板

血小板

ADP受體

潘生丁ASA血管紅細胞血小板抗血小板藥物及治療建議

抗血小板治療貫穿了冠心病治療始終血小板活化是ACS發(fā)病機制的關鍵環(huán)節(jié)，斑塊破裂的急性期，以及防治粥樣硬化血栓形成的長期過程中均需要抗血小板目前抗血小板治療主要包括三類:水楊酸類--ASA噻吩吡啶類—抵克力得/氯吡格雷GPⅡb/Ⅲa拮抗劑—替羅非班阿司匹林治療建議(一)

NSTE-ACS所有患者，應盡早給予阿司匹林負荷劑量150–300mg，維持劑量為75–100

mg,長期治療ACS患者擬行CABG術前不建議停藥STEMI患者無論是否接受纖溶治療，初診時阿司匹林150－300mg嚼服，隨后每天75－150mg長期治療阿司匹林治療建議(二)有出血危險因素的患者，選擇較低劑量阿司匹林(75mg-100mg/天)不能耐受或禁忌使用阿司匹林的患者，可考慮長期使用氯吡格雷75mg/d替代因胃腸道出血而使用氯吡格雷替代阿司匹林時，應同時給質(zhì)子泵抑制劑

氯吡格雷治療建議(一)NSTE-ACS患者,不準備進行早期（5天內(nèi)）診斷性冠脈造影或CABG術者，所有患者立即給予氯吡格雷負荷劑量300

mg，繼之75

mg/天。

除非有出血的高風險，應持續(xù)應用12個月

STEMI患者,無論是否采用纖溶治療，應給予首劑負荷劑量300mg（75歲以上和出血高危的患者不用負荷劑量）,繼之75

mg/天，應至少持續(xù)兩周14天，可考慮長期治療，如1年氯吡格雷治療建議(二)服用氯吡格雷患者，擬行擇期CABG術患者，建議術前停用氯吡格雷至少5天，最好7天，除非血運重建緊急程度大于出血危險如果患者有長期抗凝治療的適應證：如慢性房顫和房撲，左心室血栓，應用華法林使INR控制在2-3，但此時聯(lián)合應用阿司匹林和/或氯吡格雷會增加出血風險，應該嚴密監(jiān)測。將INR調(diào)整在2-2.5，劑量建議:阿司匹林為75mg，氯吡格雷75mgGPIIb/IIIa受體拮抗劑治療建議中高危NSTE-ACS患者(尤其TnT↑、ST↓或糖尿病)，可在氯吡格雷+ASA基礎上，加用GPIIb/IIIa拮抗劑不建議STEMI患者溶栓時聯(lián)合應用GPIIb/IIIa受體拮抗劑，尤其是年齡大于75歲的患者GPIIb/IIIa拮抗劑應在抗凝治療基礎上應用(UFH或LMWH)出血危險較高患者慎用或禁忌；若應用GPIIb/IIIa受體拮抗劑，應監(jiān)測血紅蛋白和血小板計數(shù)關于抗血小板藥物“反應的多樣性”

“ASA抵抗”或“氯吡格雷抵抗”的說法是不準確的,其實是血小板對于抗血小板藥物反應多樣性的體現(xiàn)服用ASA和/或氯吡格雷的患者，均不需常規(guī)檢測血小板聚集抑制情況服用ASA和/或氯吡格雷時不建議聯(lián)合NSAIDs包括選擇性COX-2抑制劑和非選擇性NSAIDs氯吡格雷可與所有的他汀合用特殊人群的抗血小板治療--老年人治療決策需個體化老年人同樣從ASA+氯吡格雷的治療方案中獲益急性期抗血小板藥物負荷劑量應酌情降低或不用,ASA+氯吡格雷長期治療劑量無需改變，阿司匹林的劑量建議不要超過100mg特殊人群的抗血小板治療--腎功能不全患者是ACS預后不良的獨立危險因素目前無證據(jù)顯示，對于腎功能不全患者需要調(diào)整阿司匹林及氯吡格雷的劑量要正確評價腎功能，并據(jù)此調(diào)節(jié)GPIIb/IIIa受體拮抗劑的劑量。嚴重腎功能不全的患者（肌酐清除率<30%）應減量特殊人群的抗血小板治療

--手術或有創(chuàng)操作時的處理

擇期手術需平衡手術帶來出血和停藥后血栓事件風險,決定是否停用抗血小板治療緊急手術服阿司匹林和/或氯吡格雷的患者,需緊急進行外科手術或圍術期有威脅生命的出血風險時，建議輸血小板或給予止血藥物，如氨甲環(huán)酸出血并發(fā)癥及處理輕微出血者可以繼續(xù)服用抗栓藥物治療嚴重出血者應停用藥物治療并中和或逆轉(zhuǎn)抗栓作用ASA和氯吡格雷均是不可逆的血小板聚集抑制劑，只有補充新鮮血小板才能緩慢逆轉(zhuǎn)。如果需要立即糾正抗血小板作用需要輸血小板，建議劑量1-2個單位（機采血小板每200ml含2.5Χ1011血小板）輸血適應證：出血導致血流動力學異常（低血壓）或貧血。應嚴格掌握輸血的適應證，血液動力學穩(wěn)定、紅細胞壓積>25%或HB>80g/L，可暫不輸血出血并發(fā)癥及處理血小板輸注輸注禁忌：血栓性血小板減少性紫癜（TTP）肝素誘導血小板減少癥（HIT）輸注效果：治療有效性最重要的指標是臨床效果。輸注無效判定：2次及2次以上輸血小板效果都不好非血運重建治療的ACS患者

長期抗血小板治療非血運重建ACS患者出院后，應長期服用阿司匹林（75mg-150mg/天）和氯吡格雷（75mg/天），最好使用1年高?；颊?，考慮長期強化雙聯(lián)抗血小板治療長期治療過程中持續(xù)評估患者缺血癥狀和出血危險結語(一)為了加強ACS患者的治療，改善患者預后，應常規(guī)對患者進行危險分層，及時篩選高危患者對于高?；颊?，應積極采取介入治療策略對于低危和不適合血運重建患者，應強化指南推薦的藥物治療，尤其是急性期和長期的抗血小板治療原則氯吡格雷+ASA的雙聯(lián)抗血小板治療是非血運重建ACS患者治療的基石結語(二)抗栓同時尤其要注意出血危險（如癥狀、體征）的評估和預防，尤其老年人和腎功能不全等特殊人群患者出血問題上，強調(diào)以預防為主，防患于未然盡管不同個體對抗血小板藥物的反應存在差異，但是目前還不建議常規(guī)進行血小板活性檢測來決定是否用藥或調(diào)整抗血小板藥物的劑量2010年抗血小板熱點1.ACTIVE-A研究：對于不能服用華法林的卒中高危房顫患者在阿司匹林的基礎上加用氯吡格雷預防卒中的獲益與風險？醫(yī)學經(jīng)濟學如何？2.DES-PCI后雙聯(lián)抗血小板治療12月以上似無必要？3.心肌梗死后合并心衰的患者，雙聯(lián)抗血小板治療對遠期預后的影響？？房顫卒中高?；颊邞寐冗粮窭譇CTIVE-A研究結果揭曉1NEJM文章：DES患者雙重抗血小板治療的合適時間22010年抗血小板熱點JACC文章：心肌梗死后合并心衰患者服用氯吡格雷對預后的影響3抗血小板看點一：ACTIVEA試驗在不適合使用華法林的房顫患者中隨機雙盲評價氯吡格雷加阿司匹林與單獨使用阿司匹林的試驗

在不適合口服抗凝藥（維生素K拮抗劑）治療的房顫患者，氯吡格雷75mg聯(lián)合阿司匹林將降低血管事件的風險，具有一定的安全性ACTIVEA的假設:所有患者均接受阿司匹林，推薦劑量為每日75-100mg患者以隨機雙盲的方式接受氯吡格雷每日75mg或相匹配的安慰劑在ASA的基礎上加用波立維?可以降低11%的主要血管事件（p=0.01）;減少28%的卒中相對風險心梗的相對風險有降低的趨勢，RRR為22%(p=0.08)。非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞或血管性死亡沒有差異顯著增加大出血(p<0.001)。但出血性卒中或致命性出血風險沒有顯著增高（p=0.07）波立維?聯(lián)合ASA治療的病人盡早獲益.ACTIVE-A的經(jīng)濟學亞組研究結果發(fā)現(xiàn)：在預防卒中方面效價比良好.1234ACTIVEA研究結論TheACTIVEInvestigators.NEnglJMed2009;360

抗血小板看點二:

DES-PCI患者DAT療程多長?ACC2010年會上，DharamJKumbhani博士公布了韓國的DES-LATE研究結果:該研究由兩個臨床試驗組成（REAL-LATE和ZEST-LATE)DES-LATE研究想回答的問題是：對DES-PCI患者服用12個月以上的阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療（DAT）是否優(yōu)于單服用阿司匹林？研究結果本試驗中，所有患者在隨機分組前已經(jīng)服藥DAT至少12個月，再接受2年的抗血小板治療，一組繼續(xù)DAT2年，而另一組則停用氯吡格雷，但服用阿司匹林2年研究者發(fā)現(xiàn)，兩組在終點事件的發(fā)生方面（包括支架內(nèi)血栓）并無顯著差別。如果以死亡、心梗和卒中的聯(lián)合終點來看，DAT組有不良的趨勢。回顧性研究，是由兩項研究合并而成。排除了高?；颊撸篋ES-PCI后所有發(fā)生過心臟事件或出血的患者。對此類患者和其他的高?；颊呷缱笾鞲芍Ъ苤萌胝?，服用雙聯(lián)抗血小板治療的持續(xù)時間似乎應該更長。作者Park教授：“此項研究結果尚需要更大規(guī)模、隨機對照臨床試驗進一步隨訪證實”。

實驗設計缺陷由兩項研究合并而成的回顧性研究。ZEST-LATE是ZEST試驗的延續(xù)，主要比較ZES和SES（2種不同藥物支架）。它和REAL-LATE試驗入選患者條件稍有不同。這就難以保證入選患者的可比性。本試驗中大多數(shù)患者使用的是第一代DES。本研究結果是否適用于第二代、第三代DES還不清楚。該研究排除了DES-PCI后所有發(fā)生過心臟事件或出血的患者。對此類患者和其他的高?；颊呷缱笾鞲芍Ъ苤萌胝?，服用雙聯(lián)抗血小板治療的持續(xù)時間似乎應該更長。PCI患者雙聯(lián)抗血小板治療仍需遵循指南建議：置入DES患者必須雙聯(lián)抗血小板治療至少12個月，部分高風險患者需要的時間可能更長。其他專家評論PCI術后氯吡格雷需服更長時間？從目前的9-12個月療程延長至2年或更長時間？

INSIGHT試驗？房顫卒中高危患者應用氯吡格雷ACTIVE-A研究結果揭曉1NEJM文章：DES患者雙重抗血小板治療的合適時間22010年抗血小板熱點JACC文章：心肌梗死后合并心衰患者服用氯吡格雷對預后的影響3研究背景心衰患者血小板處于激活狀態(tài)，每年血栓形成達3％；急性心肌梗死后合并心衰的患者臨床結局更差；現(xiàn)有調(diào)查數(shù)據(jù)表明，多數(shù)急性心肌梗死后合并心衰的患者采用非介入治療，氯吡格雷臨床使用率很低；急性心肌梗死后合并心衰的患者，氯吡格雷＋ASA雙重抗血小板治療的療效和安全性有待于進一步闡明.目的和方法【研究目的】觀察急性心肌梗死后合并心衰，同時未行介入治療的患者，氯吡格雷治療對長期死亡風險的影響.【研究方法】

在丹麥國家病人數(shù)據(jù)庫中登記自2001年1月1號至2005年12月31號出院診斷為首次急性心肌梗死的患者入選標準：出院后30天內(nèi)存活的非介入治療患者年齡30歲或以上排除標準：入院后30天內(nèi)采用PCI治療的患者入院前近22年內(nèi)曾發(fā)生過心梗的患者主要觀察終點為全因死亡率2001－2005年共篩選56,944例首發(fā)急性心?；颊撸渲?0,902（71.8％）例入院后采用非介入治療；31,251（76.4％）例存活30天以上的患者入選，約一半患者合并心衰；心衰組平均隨訪時間1.5年，無心衰組平均隨訪時間2.05年入選的31,251例心梗后非介入治療患者中，僅19.6％接受了氯吡格雷治療，其余80％未接受規(guī)范的雙重抗血小板治療！合并心衰的患者氯吡格雷治療比例更低于無合并心衰者（17.2％vs21.8%）研究結果急性心梗后合并心衰的患者，氯吡格雷治療顯著降低死亡風險達14％（HR=0.86，95%CI:0.78-0.95;p=0.002)研究結果BondeLetal.JACC2010;55(13):1300-1307死亡風險下降14％