急性缺血性腦卒中的靜脈溶栓

關(guān)于急性缺血性腦卒中的靜脈溶栓內(nèi)容溶栓的原理時(shí)間窗的選擇藥物劑量的選擇適應(yīng)癥和禁忌癥溶栓過(guò)程中的注意事項(xiàng)并發(fā)癥及相關(guān)處理第2頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天溶栓原理Astrup等于1981年提出缺血半暗帶理論，該理論認(rèn)為缺血性腦卒中病灶由中心壞死區(qū)及其周圍的缺血半暗帶組成，二者之間是一個(gè)動(dòng)態(tài)的病理生理轉(zhuǎn)換過(guò)程，如果能及時(shí)恢復(fù)血供，缺血半暗帶的大部分腦細(xì)胞可以避免缺血性壞死，缺血半暗帶腦細(xì)胞的可逆性是急性缺血性腦卒中患者急診溶栓的病理學(xué)基礎(chǔ)。Stroke,1981,

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725第3頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天溶栓原理研究顯示，缺血的周邊存在半暗帶，血流仍處在泵衰竭閾值之上，神經(jīng)功能缺損或基本喪失，但神經(jīng)元仍然存活，若能在有效時(shí)間窗內(nèi)恢復(fù)血供，可以避免半暗帶大部分腦細(xì)胞缺血性壞死。靜脈溶栓治療可以使閉塞的血管再通，恢復(fù)腦血流，從而挽救缺血半暗帶，最終降低缺血性腦卒中的病死率及致殘率，是目前國(guó)際公認(rèn)缺血性卒中最有效的治療方法。Stroke,2006,

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1339第4頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天第5頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天第6頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天Timeisbrain（3h/3-4.5h/6h?)第7頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天第8頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天溶栓時(shí)間窗的選擇接受靜脈溶栓藥物的時(shí)間越短，治療效果越好，目前得到全世界認(rèn)可的靜脈溶栓治療時(shí)間窗是3.0h以內(nèi)，至于4.5h時(shí)間窗的理論并未達(dá)到完全統(tǒng)一。ECASS-Ⅲ（2008）和卒中登記研究（SITS，2010）研究比較了患者發(fā)病后3.0～4.5h與3.0h內(nèi)接受阿替普酶靜脈溶栓治療的療效及安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組任何預(yù)后指標(biāo)均無(wú)差異，提示阿替普酶AIS發(fā)病后3.0～4.5h使用仍然安全和有效的。NewEnglJMed,2008,

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1329.Lancet,2010,375(9727):1695-1703.第9頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天溶栓時(shí)間窗的選擇2012年發(fā)表的IST-3研究表明發(fā)病6.0h內(nèi)靜脈溶栓治療AIS可能是安全有效的。盡管靜脈溶栓早期(7d內(nèi))增加了病死率，但最終病死率沒(méi)有改變。2013年美國(guó)發(fā)表的AIS早期管理指南采用ECASS-Ⅲ研究結(jié)論，不建議對(duì)于發(fā)病超過(guò)4.5h的AIS患者實(shí)施靜脈溶栓，也不推薦使用除rt-PA外的其他任何靜脈溶栓藥物。Lancet,2012,379(9834):2352-2363.Stroke,2013,

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947.第10頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天溶栓時(shí)間窗的選擇對(duì)缺血性腦卒中發(fā)病3h內(nèi)（Ⅰ級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）和3-4.5h（Ⅰ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）的患者，應(yīng)根據(jù)適應(yīng)證和禁忌證嚴(yán)格篩選患者，盡快靜脈給予rt-PA溶栓治療。中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014，中華神經(jīng)科雜志，2015,48（4）：246-257.第11頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物劑量的選擇2009年歐洲卒中組織(ESO)對(duì)靜脈溶栓的最新指南更新推薦rt-PA，0.9mg/kg靜脈滴注，最大劑量90mg，用于AIS發(fā)病后4.5h內(nèi)。日本靜脈溶栓登記研究提示，0.6mg/kg治療AIS對(duì)日本患者可能安全有效，但缺乏與安慰劑或與標(biāo)準(zhǔn)劑量的對(duì)照研究。Stroke,2008,39(12):3316-3322.Stroke,2010,41(9):1984-1989第12頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物劑量的選擇中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014推薦rt-PA的使用劑量0.9mg/kg（最大劑量為90mg），其中10%在最初1分鐘內(nèi)靜脈推注，其余90%持續(xù)滴注lh。注射用阿替普酶(rt-PA)分為20mg，50mg兩種劑型，我們科里是50mg劑型。中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014，中華神經(jīng)科雜志，2015,48（4）：246-257第13頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天靜脈溶栓適應(yīng)癥1）年齡18-80歲。2）臨床診斷急性缺血性卒中，且神經(jīng)功能缺損程度比較嚴(yán)重（美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表NIHSS在6~22分），如有明顯癱瘓，肌力應(yīng)低于IV級(jí)。3）發(fā)病至靜脈溶栓治療開始時(shí)間<4.5h。4）腦CT檢查排除顱內(nèi)出血，且無(wú)早期大面積腦梗塞影像學(xué)改變。5）患者或其家屬簽署知情同意書。第14頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天補(bǔ)充說(shuō)明2012年“中國(guó)專家共識(shí)”對(duì)于>80歲患者的rt-PA靜脈溶栓，也給出了明確的積極靜脈溶栓推薦，但其效益主要來(lái)自于時(shí)間窗<3h的亞組。2013-01-31美國(guó)卒中協(xié)會(huì)正式發(fā)布了更新的（急性缺血性卒中早期管理指南）指出針對(duì)時(shí)間窗3h內(nèi)的rt-PA靜脈溶栓推薦沒(méi)有年齡上限，不應(yīng)受藥物說(shuō)明書年齡上限的制約。對(duì)于時(shí)間窗內(nèi)小卒中和快速好轉(zhuǎn)的患者，“中國(guó)專家共識(shí)”和“美國(guó)指南”一致認(rèn)為，可以考慮rt-PA靜脈溶栓，由于研究據(jù)不多，因此推薦和證據(jù)級(jí)別均不高。輕微的體征及迅速改善的癥狀作為相對(duì)禁忌證列入AHA指南，但未被列入歐洲指南。第15頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天靜脈溶栓禁忌癥1）有活動(dòng)性內(nèi)出血或外傷骨折的證據(jù)。2）神經(jīng)功能障礙非常輕微或迅速改善（TIA）。3）發(fā)病時(shí)間無(wú)法確定，發(fā)病至靜脈溶栓治療開始的最大可能時(shí)間超過(guò)4.5小時(shí)。4）神經(jīng)功能缺損考慮癲癇發(fā)作所致。5）既往有顱內(nèi)出血、動(dòng)靜脈畸形或顱內(nèi)動(dòng)脈瘤病史。第16頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天靜脈溶栓禁忌癥6）最近三個(gè)月有顱內(nèi)手術(shù)、頭外傷史；最近三周有消化道、泌尿系統(tǒng)等臟器出血史；最近二周有外科手術(shù)病史；最近一周有腰穿或不宜壓迫止血的動(dòng)脈穿刺史；妊娠。7）有明顯的出血傾向：血小板計(jì)數(shù)<100x10^9/l；APTT高于正常上限；INR>1.58）血糖<2.7mmol/l9）嚴(yán)重的高血壓未能很好控制，收縮壓>180mmhg，或舒張壓>100mmhg10）頭顱CT顯示早期梗死低密度影>1/3大腦中動(dòng)脈供血區(qū)。第17頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天卒中急診流程——“黃金1小時(shí)”到院到給藥時(shí)間≤60分鐘:“黃金1小時(shí)”評(píng)價(jià)和治療急性卒中T=0疑似卒中患者到達(dá)醫(yī)院急診或門診就診≤10min接診醫(yī)生開始評(píng)估(包括病史，實(shí)驗(yàn)室檢查NIHSS評(píng)分等)≤15min急性卒中小組到達(dá)評(píng)估病情≤25min啟動(dòng)頭CT掃描≤45minCT&實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果回報(bào)≤60min合適患者給予rt-PA靜脈藥物治療第18頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天第19頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天第20頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天溶栓后的注意事項(xiàng)下床活動(dòng)問(wèn)題：用藥后嚴(yán)格臥床24h，其后再評(píng)價(jià)。復(fù)查CT時(shí)機(jī)：如果病情出現(xiàn)惡化（頭疼、惡心嘔吐、肢體癱瘓明顯加重）應(yīng)及時(shí)復(fù)查CT，平穩(wěn)則24h后復(fù)查。神經(jīng)功能惡化的處理：重新評(píng)定，安排急診CT，急診查凝血功能。第21頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天用藥注意事項(xiàng)溶栓前使用抗血小板藥物治療不是禁忌癥，現(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)提示未增加癥狀性出血的風(fēng)險(xiǎn)，但是使用抗凝藥物是禁忌癥。24h后復(fù)查CT無(wú)出血可使用抗血小板藥物或低分子肝素。溶栓24h后口服拜阿司匹林150-300mgx10d維持量75-150mg，輕度皮膚黏膜及胃出血，出血停止一周后給予維持量，不耐受可改為氯吡格雷。第22頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天并發(fā)癥的預(yù)防及處理顱內(nèi)及其他臟器出血血管再閉塞缺血再灌注損傷第23頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天顱內(nèi)出血發(fā)生率約為6.4-19.8%。是溶栓治療最危險(xiǎn)的并發(fā)癥。多發(fā)生在梗死的中心區(qū)域。有癥狀的出血通常發(fā)生在溶栓后的24-36h。溶栓后不合理用藥（如肝素）可誘發(fā)。第24頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天繼發(fā)顱內(nèi)出血的危險(xiǎn)因素年齡：每增加10歲，出血率增加1.3%，可能與老年患者的微血管病變，尤其是血管淀粉樣變性有關(guān)。給藥時(shí)間：時(shí)間窗內(nèi)溶栓的出血發(fā)生率低于10%。藥物劑量：溶栓藥物劑量越大，越容易出血。CT早期梗死表現(xiàn)：大面積梗塞，即使溶栓血管也難再通，且會(huì)使致死性顱內(nèi)出血增加。第25頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天繼發(fā)顱內(nèi)出血的危險(xiǎn)因素神經(jīng)功能缺損的嚴(yán)重程度：NINDS試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)NIHSS評(píng)分>20分的患者出血概率是NIHSS評(píng)分<5分患者的11倍。血壓：血壓越高，越容易繼發(fā)出血。血糖：有研究認(rèn)為血糖>11.1mmol/l的患者溶栓后出血率為25%。如血糖>22.2mmol/l是禁忌癥。房顫：是增加溶栓后顱內(nèi)出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但不是禁忌癥。第26頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天顱內(nèi)出血的可能機(jī)制繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)和凝血障礙。缺血早期血管壁已經(jīng)受損，恢復(fù)血供后，由于通透性增高而使血液滲出。梗死后期血腦屏障的通透性增高而伴有再灌注出血。第27頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天第28頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天第29頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天出血的處理原則靜脈/動(dòng)脈穿刺點(diǎn)：壓迫止血。皮膚黏膜出血：?jiǎn)渭兊酿鳇c(diǎn)瘀斑一般不需要處理，可預(yù)防性使用抗生素防止感染。胃腸道/腹腔出血：血壓下降，休克，輸血，凝血功能檢查，消化內(nèi)科會(huì)診。顱內(nèi)出血：按原發(fā)性腦出血處理，CT隨診，凝血障礙糾正后可考慮外科手術(shù)治療，一般按原發(fā)性ICH處理。第30頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天血管再閉塞病因及可能機(jī)制：溶栓后血管再閉塞的機(jī)率約為10%-20%?？赡芘c溶栓后破碎栓子、斑塊隨血流移位至栓塞遠(yuǎn)端的血管，微血管痙攣及局部血栓再形成有關(guān)。血栓溶解的同時(shí)，原有斑塊仍存在，殘留血栓具有高度致栓性，是血栓擴(kuò)大和再形成的根源。溶栓時(shí)通過(guò)激活因子Ⅴ加速凝血酶的形成，并直接激活血小板，導(dǎo)致血漿和栓子局部高凝狀態(tài)。第31頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天血管再閉塞的處理原則再閉塞與溶栓后凝血酶和血小板的活性有關(guān)，溶栓后的抗栓治療成為解決再閉塞的關(guān)鍵。拜阿司匹林：溶栓24h后口服拜阿司匹林150-300mgx10d，維持量75-150mg。低分子肝素/華法林：溶栓24h后無(wú)繼發(fā)出血時(shí)使用。第32頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天缺血再灌注損傷可表現(xiàn)為頭痛，惡心，嘔吐，神經(jīng)功能缺損癥狀加重。損傷機(jī)制：恢復(fù)灌注后缺血半暗帶腦組織并不能完全利用氧，過(guò)氧化脂質(zhì)含量增高，致使氧自由基集聚及代謝異常，加重細(xì)胞損害。微血管通透性改變，細(xì)胞外鈣離子快速內(nèi)流，線粒體受到破壞，離子泵衰竭，神經(jīng)損害加重。第33頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天血管再通＝血管再灌注？血管再通：指動(dòng)脈閉塞處恢復(fù)血流，影像學(xué)上表現(xiàn)原先局部閉塞的血管再次出現(xiàn)血流通過(guò)，但它并不反映閉塞血管遠(yuǎn)端床或所支配的組織是否有血流的恢復(fù)。再灌注：指閉塞動(dòng)脈遠(yuǎn)端血管床恢復(fù)血流。大的血管閉塞中，由于遠(yuǎn)端血管存在栓塞或微循環(huán)閉塞，再通后無(wú)組織再灌注，稱為無(wú)復(fù)流現(xiàn)象，故再通不一定再灌注。如果有充分的側(cè)支循環(huán)，即使無(wú)再通，局部腦組織也有較好的血液供應(yīng)，不會(huì)有腦組織損傷。再灌注提示臨床療效，獨(dú)立于血管再通；血管再通所產(chǎn)生的臨床作用是通過(guò)再灌注實(shí)現(xiàn)的。第34頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天缺血再灌注損傷處理清除自由基：自由基清除劑可防止脂質(zhì)過(guò)氧化，減輕再灌注損傷，如依達(dá)拉奉?？寡字委煟涸S多患者出現(xiàn)發(fā)熱反應(yīng)，可對(duì)癥抗炎治療。亞低溫：亞低溫（32°-35°）對(duì)再灌注損傷有一定的保護(hù)作用。第35頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天我科3例腦梗死靜脈溶栓患者介紹

1、患者，張XX，男，62歲。因“突發(fā)言語(yǔ)不清伴左側(cè)肢體乏力3小時(shí)”于2015-9-1日10:30時(shí)入院，血壓160/80mmhg，血糖16mmo/l，腦DWI示右側(cè)基底節(jié)區(qū)急性梗死灶腦梗死，NIHSS評(píng)分6分，于11:00rt-PA溶栓，溶栓后言語(yǔ)功能好轉(zhuǎn)，但左上肢遠(yuǎn)端肌力較前加重，NIHSS評(píng)分6分，24h后復(fù)查頭顱CT未見出血。一周后恢復(fù)良好，NIHSS評(píng)分3分，轉(zhuǎn)心內(nèi)科治療。第36頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天

2、患者伍XX，男性，68歲，因“左側(cè)肢體無(wú)力3小時(shí)”于2015年9月19日上午8時(shí)入院，首次NIHSS評(píng)分15分，急診頭顱CT、血PT和血常規(guī)均正常，符合溶栓標(biāo)準(zhǔn)，家屬簽字同意后予以rt-