【糖尿病對(duì)初治肺結(jié)核異煙肼耐藥性的影響探究10000字（論文）】

糖尿病對(duì)初治肺結(jié)核異煙肼耐藥性的影響研究摘

要：目的

了解并分析糖尿病是否會(huì)對(duì)初治肺結(jié)核異煙肼耐藥性產(chǎn)生影響。方法

選取痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽(yáng)性及有異煙肼敏感性試驗(yàn)肺結(jié)核患者，依據(jù)是否合并糖尿病，分為初治肺結(jié)核合并糖尿病組和單純初治肺結(jié)核組，對(duì)2組患者耐藥率及耐藥類型進(jìn)行分析。結(jié)果

納入耐藥分析的5614例肺結(jié)核患者耐藥率14.5%(76/5614)。肺結(jié)核合糖尿病患者耐藥率16%(112/699)。差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。初治肺結(jié)核合并糖尿病組耐藥率大于單純初治肺結(jié)核組，差異在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有效。結(jié)論：糖尿病于初治肺結(jié)核異煙肼耐藥性相比較單純的肺結(jié)核病人帶來(lái)影響，肺結(jié)核病人并發(fā)糖尿病之后，其耐藥性跟只患有肺結(jié)核病人相比要高；每個(gè)糖化血糖蛋白在耐藥性上有很大的不同，于這種類型的病人而言，不但要主動(dòng)降低血糖接受主料還需實(shí)行結(jié)核分枝桿菌培育和藥敏實(shí)驗(yàn)，依靠藥敏得到的結(jié)果進(jìn)行治療，減少其耐藥性，將治療效果加強(qiáng)。關(guān)鍵詞:肺結(jié)核，糖尿病，異煙肼，耐藥性目錄TOC\o"1-3"\h\u7539前言 1160691資料與方法 2107471.1主要儀器及試劑 2129391.1.1檢測(cè)所需儀器 2213001.1.2實(shí)驗(yàn)藥品及試劑 3141671.2研究方法 364061.3研究對(duì)象 3267211.4一般資料收集 42641.5檢測(cè)及診斷方法 4141091.5.1檢測(cè)方法 461911.5.2診斷方法 483742肺結(jié)核耐藥相關(guān)定義 589283實(shí)驗(yàn)室檢查 5113483.1痰細(xì)菌學(xué)檢查 5303513.2糖尿病檢測(cè) 6247753.3藥敏試驗(yàn) 644353.4實(shí)驗(yàn)操作流程 651914分組與統(tǒng)計(jì) 6263874.1分組 6203254.2統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 6228485結(jié)果 611285.1患者性別分布情況 6136235.2一般情況 798955.3不同糖化血紅蛋白水平下糖尿病合并肺結(jié)核患者耐藥性比較 7140056討論 818847總結(jié) 1214096參考文獻(xiàn) 13前言結(jié)核?。╰uberculosis）是受到結(jié)核分支桿菌(Mycobacteriumtuberculosis，Mtb)導(dǎo)致的世界性流行疾病，是世界上十大引發(fā)死亡的其中一個(gè)，按照世衛(wèi)組織（WHO）給出的數(shù)據(jù)來(lái)看，2015年患上結(jié)核疾病的人數(shù)達(dá)到1040萬(wàn)，因此病致死的人數(shù)有180萬(wàn)人左右。盡管，從2000年開始，每年的結(jié)核病人的數(shù)量以平均1.5%的水平減少，然而耐多藥結(jié)核以及普遍耐藥結(jié)核卻表現(xiàn)出增長(zhǎng)趨勢(shì)，在2015年時(shí)，全球約有480,000名結(jié)核病病人演變成耐多藥結(jié)核病，這里面泛耐藥結(jié)核的占比達(dá)到9.5%左右，另外，約100,000人對(duì)最有效的一線藥物利福平產(chǎn)生耐藥性，這些患者在對(duì)耐多藥結(jié)核病進(jìn)行治療和康復(fù)上要運(yùn)用到二線藥物[1]。在耐多藥結(jié)核和結(jié)核病上屬于高危地區(qū)的非洲和亞洲，世界上40%的結(jié)核病出現(xiàn)在印度與中國(guó)。國(guó)內(nèi)每年統(tǒng)計(jì)的結(jié)核病例達(dá)到100萬(wàn)，結(jié)核病在中國(guó)是法定傳染病致死率的第二大原因，耐多藥結(jié)合和泛耐藥結(jié)合在公共衛(wèi)生問(wèn)題里面是較為嚴(yán)重的一類[2]。糖尿病是世界上和中國(guó)負(fù)擔(dān)最重的一種疾病，2014年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，高于18歲的成年人里面患上糖尿病人群的占比是8.5%[3]。誠(chéng)然，世界糖尿病病人跟結(jié)核病人相比要多，2021年統(tǒng)計(jì)顯示，世界上大概有5.34億名糖尿病病人，預(yù)計(jì)在2045年這個(gè)數(shù)值會(huì)上漲到約7.29億，糖尿病發(fā)展成在世界范圍內(nèi)擴(kuò)散的一種疾病；結(jié)核病在全球上是獨(dú)立傳染病導(dǎo)致死亡的最大原因，每年世界上還會(huì)新增約1000萬(wàn)的結(jié)核病病患，結(jié)核病在公共衛(wèi)生問(wèn)題中是非常嚴(yán)重的一類[4]。不過(guò)糖尿病人的免疫力比較低，會(huì)導(dǎo)致其很容易患上結(jié)核病，糖尿病病人里面大概有10%到15%的人會(huì)感染肺結(jié)核，跟健康人群相比要多出3到6倍，肺結(jié)核病人中會(huì)有30%左右的人員染上糖尿病，糖尿病導(dǎo)致預(yù)防和控制肺結(jié)核更加艱難，所以，糖尿病結(jié)合肺結(jié)核的情況需要獲得高度關(guān)注[5]。于受到糖尿病和肺結(jié)核雙重折磨的病人來(lái)說(shuō)，兩種病菌是彼此影響、彼此助長(zhǎng)的，使得結(jié)核病病原很難控制、抗結(jié)核藥物中的血藥含量下降、血糖得不到有效控制，更甚是發(fā)展成抗結(jié)核耐藥性強(qiáng)、復(fù)發(fā)幾率高的問(wèn)題[6]。從研究的結(jié)果來(lái)看，耐藥結(jié)核分枝桿菌能夠分類成天然耐藥和獲得性耐藥兩種，天然耐藥表示結(jié)核分枝桿菌里面存在霉菌酸含量的特殊細(xì)胞結(jié)構(gòu)，此細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)可以很好的將抗結(jié)核藥物具備的通透性減少，使得菌體中含有的藥物濃度很少進(jìn)而難以將抗菌作用發(fā)揮出來(lái)；還有研究證明，結(jié)核分枝桿菌對(duì)應(yīng)的外排泵系統(tǒng)在氨基糖普、氟哇諾酮等抗菌藥物上有著先天抗性的一個(gè)主因[12]。結(jié)核分枝桿菌產(chǎn)生耐藥性和其他細(xì)菌依靠耐壓基因的作用轉(zhuǎn)移產(chǎn)生耐藥性有很大的區(qū)別，于結(jié)核分枝桿菌來(lái)說(shuō)，獲得性耐藥是因?yàn)榭菇Y(jié)核藥物帶來(lái)的選擇負(fù)擔(dān)，使得結(jié)核菌染色體自然發(fā)生突變，進(jìn)而在采用次佳藥物進(jìn)行治療的時(shí)候耐藥單克隆不斷的聚集進(jìn)而使得耐藥菌株形成[16]。近段時(shí)間，耐藥結(jié)核病的產(chǎn)生，特別是耐多藥結(jié)核病的形成在治療結(jié)核病上造成很大的影響，這里面獲得性耐藥屬于結(jié)核分枝桿菌出現(xiàn)耐藥特性的主要原因。20世紀(jì)70年代，以異煙酸肼和利福平結(jié)合的方式在結(jié)核病的治療上取得了很好的效果，之后便廣泛推廣開[7]。近段時(shí)間，因?yàn)橹币曄氯^(guò)程監(jiān)督化療的方針和全新治療結(jié)核病藥物的使用，結(jié)核疾病康復(fù)率有了極大的提升、流行趨勢(shì)慢慢降低，不過(guò)，不規(guī)范用藥、治療療程的不連貫、人體免疫力下降、自身原因、社會(huì)原因等都會(huì)對(duì)結(jié)核耐藥性的提高帶來(lái)一定的影響。而且，肺結(jié)核病人患上糖尿病的情況也得到了眾多學(xué)者的重視，世衛(wèi)組織在2011年提倡對(duì)糖尿病并發(fā)肺結(jié)核病人的治療和控制要高度關(guān)注，在這一年，國(guó)內(nèi)也在糖尿病病人中開始嘗試對(duì)結(jié)核病進(jìn)行篩查研究[8]。研究結(jié)果表明，糖尿病并發(fā)肺結(jié)核病人的耐藥性明顯比單一糖尿病病人高，而且這類病人耐藥性的強(qiáng)弱取決于血糖控制的好壞[9]，然而還有一些研究指出，這類病人耐藥性的強(qiáng)弱和糖尿病自身沒有很大的關(guān)系[10]。研究表明，糖尿病在肺結(jié)核關(guān)聯(lián)病中占據(jù)重要位置，結(jié)核病并發(fā)糖尿病的蔓延，而且耐藥肺結(jié)核病例的上漲，對(duì)預(yù)防和控制結(jié)核病工作的進(jìn)行有極大的影響。有關(guān)糖尿病和耐藥結(jié)核之間有沒有聯(lián)系，國(guó)內(nèi)外還未達(dá)成一致意見[11]。有研究指出，糖尿病和耐多藥肺結(jié)核之間沒有顯著的關(guān)聯(lián)；還有研究表明，糖尿明和耐藥肺結(jié)核之間有緊密的聯(lián)系，結(jié)核病并發(fā)糖尿病會(huì)導(dǎo)致結(jié)核病耐藥的幾率明顯上漲；另一項(xiàng)meta分析也指出，糖尿病屬于是耐多藥結(jié)核尤其是原發(fā)耐多藥結(jié)核形成的一個(gè)危險(xiǎn)因素[12]。所以，文章從山東省不同區(qū)縣在2004年到2020年期間接收的肺結(jié)核病人中選出了5614名患者，對(duì)其實(shí)施耐藥和糖尿病排查，并就單一肺結(jié)核與糖尿病并發(fā)肺結(jié)核病人的耐藥性作出對(duì)比，進(jìn)而對(duì)其關(guān)聯(lián)性展開分析，希望可以在綜合預(yù)防和控制耐藥結(jié)核病上給出有效意見，并為糖尿病并發(fā)肺結(jié)核病人控制血糖提供參考意見。1資料與方法1.1主要儀器及試劑1.1.1檢測(cè)所需儀器全自動(dòng)分枝桿菌培養(yǎng)是來(lái)自于美國(guó)BD企業(yè)1.1.2實(shí)驗(yàn)藥品及試劑運(yùn)用到丙二醇、改良羅氏（L-J）培養(yǎng)基以及硝基苯甲酸等方式來(lái)分辨菌株：治療結(jié)核藥物中檢測(cè)到的抗藥性物質(zhì)是異煙肼(H)1.2研究方法對(duì)照研究病例的辦法1.3研究對(duì)象從山東省不同區(qū)縣在2004年到2020年期間接收的肺結(jié)核病人中選出了5614名患者，對(duì)其實(shí)施耐藥和糖尿病排查。其中有4915名屬于肺結(jié)核初期治療的病人，初期肺結(jié)核并發(fā)糖尿病的有699名，其中男性601例(85.9%)，女性98例(14.0%)。病歷不完整的已經(jīng)排除。下圖給出的是病例符合情況：圖1病例入選情況接受標(biāo)準(zhǔn)：①參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)在2005年針對(duì)結(jié)核病發(fā)布的《肺結(jié)核診療指南》確診的肺結(jié)核[13]；②糖尿病病人的診斷需要參考世衛(wèi)組織在2015年發(fā)布的確診和分類糖尿病的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行；③痰培養(yǎng)顯示陽(yáng)性，通過(guò)菌種斷定是結(jié)核分枝桿菌。排除依據(jù)：①經(jīng)由呼吸系統(tǒng)接觸結(jié)核菌從而患上結(jié)核病的人；②懷孕人群；③存在惡性腫瘤；④自身存在和免疫性有關(guān)的疾病以及惡性組織細(xì)胞增多癥；⑤過(guò)去六個(gè)月使用過(guò)免疫抑制藥物或免疫缺陷；⑥痰培養(yǎng)顯示陰性；⑦菌株不屬于結(jié)核分枝桿菌。1.4一般資料收集收集醫(yī)院收治病人的性別、原發(fā)性疾病、年齡、痰抗酸桿菌涂片得出的結(jié)果、姓名等信息。1.5檢測(cè)及診斷方法1.5.1檢測(cè)方法患者痰涂片、藥敏試驗(yàn)、菌株判斷等均根據(jù)國(guó)內(nèi)結(jié)核病協(xié)會(huì)《結(jié)核分枝桿菌檢測(cè)細(xì)菌學(xué)檢驗(yàn)規(guī)程》[14]的要求實(shí)施檢測(cè)，并讓重慶市肺科醫(yī)院負(fù)責(zé)根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)辦法進(jìn)行處理。處理辦法簡(jiǎn)要概括為：(1)通過(guò)痰涂片的方式找到抗酸桿菌，使用熒光染色顯微鏡檢查，詳細(xì)的分類報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)是：0個(gè)/50視野顯示陰性(-)，1到3個(gè)/50視野表示可疑(±),10到99條/50視野顯示(1+),1到9視野/視野顯示(2+),10到99個(gè)/視野顯示(3+)),100個(gè)以上/視野顯示是(4+)。(2)痰培養(yǎng)結(jié)核桿菌：通過(guò)4%NaOH進(jìn)行預(yù)處理以后，使用0.1ml菌液對(duì)羅氏培養(yǎng)基進(jìn)行改進(jìn)，一份標(biāo)準(zhǔn)要用到2個(gè)培養(yǎng)基，在37℃的環(huán)境中國(guó)放置接種管進(jìn)行孵育。(3)菌株在Clostridiumphen-2(TCH)和對(duì)硝基苯甲酸(PNB)培養(yǎng)基的條件下進(jìn)行鑒定。(4)耐藥判斷采用WHO推薦的比例法[15]進(jìn)行異煙肼(INH)藥物敏感試驗(yàn)。(5)用添加了EDTA抗凝的靜脈采血管在糖尿病病人處于空腹?fàn)顟B(tài)下對(duì)其進(jìn)行靜脈采血，運(yùn)用化學(xué)發(fā)光法對(duì)糖化血紅蛋白數(shù)值進(jìn)行檢測(cè)。1.5.2診斷方法（1）涂片鏡檢陽(yáng)性病例的診斷必須達(dá)到下面要求中的一項(xiàng)：①直接痰涂片2次抗酸桿菌都顯示陽(yáng)性；②直接痰涂片1次抗酸桿菌顯示陽(yáng)性，胸片顯示存在活動(dòng)性肺結(jié)核病原；③直接痰涂片1次抗酸桿菌顯示陽(yáng)性，1次培養(yǎng)顯示陽(yáng)性。該次采集的涂陽(yáng)病例是痰涂片直接鏡檢符合抗酸桿菌2倍陽(yáng)性要求的病例。(2)此次僅對(duì)一線結(jié)核的4種藥物進(jìn)行收集，按照提供的1%比例辦法對(duì)培養(yǎng)陽(yáng)性的結(jié)核菌株進(jìn)行異煙肼(INH)抗結(jié)核藥物的耐藥性檢測(cè)，以耐藥百分比>1%，作為對(duì)該藥物耐藥標(biāo)準(zhǔn)。肺結(jié)核的判斷標(biāo)準(zhǔn)：國(guó)內(nèi)防癆協(xié)會(huì)頒布的《耐藥結(jié)核病化療指南（2019簡(jiǎn)版）》[16]提出的確診依據(jù)，不僅包含了病人的痰涂片和X線片等檢查結(jié)果外，還可以根據(jù)臨床癥狀進(jìn)行診斷。糖尿病篩查標(biāo)準(zhǔn)：按照《中國(guó)2型糖尿病預(yù)防治療指南》[17]的有關(guān)規(guī)定，患者有著明顯的糖尿病病癥，而且隨機(jī)血糖水平最少達(dá)到11.0mmol/L，亦或是空腹血糖最少要達(dá)到7.0mmol/L或是葡萄糖負(fù)荷后2小時(shí)，其血糖檢測(cè)最少在11.1mmol/L，符合上述情況便可診斷為糖尿病。2肺結(jié)核耐藥相關(guān)定義①單藥耐藥結(jié)核病，也就是經(jīng)過(guò)體外藥敏實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)結(jié)核病病人身體中的分枝桿菌對(duì)一種抗結(jié)核藥物產(chǎn)生耐藥性。②耐多藥結(jié)核病，經(jīng)過(guò)體外藥敏實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)結(jié)核病病人身體中的分支干凈會(huì)對(duì)一種以上的治療藥物形成耐藥性（這些藥物中沒有異煙肼和利福平）[16]。③耐多藥肺結(jié)核，經(jīng)過(guò)體外藥敏實(shí)驗(yàn)看出，肺結(jié)核病人身體中的分枝桿菌針對(duì)異煙肼和利福平會(huì)出現(xiàn)耐藥性。④泛耐藥性，經(jīng)過(guò)體外藥敏實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)結(jié)核病病人體內(nèi)的結(jié)核分枝桿菌不僅對(duì)異煙肼和利福平產(chǎn)生耐藥性，還對(duì)氟喹諾酮類、阿米卡星、卷曲霉素、卡那霉素等藥物中的一種產(chǎn)生耐藥性[18]。⑤耐利福平藥物的結(jié)核病，結(jié)核病病人身體中的結(jié)核分枝桿菌通過(guò)體外藥敏發(fā)現(xiàn)對(duì)利福平藥物產(chǎn)生耐藥性，并且涵蓋了上述對(duì)利福平耐藥的任一耐藥結(jié)核病類型[19]。⑥異煙肼是1912年的時(shí)候，Meyer和Mally在布拉格第一次合成出來(lái)的，1952年經(jīng)過(guò)美國(guó)和德國(guó)兩個(gè)國(guó)家的科研隊(duì)伍發(fā)現(xiàn)其存在抗結(jié)核活性，自此開始用在治療結(jié)核病中。在上個(gè)世紀(jì)50年代，異煙肼是單獨(dú)對(duì)結(jié)核病進(jìn)行治療的藥物，之后因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)單藥運(yùn)用極易使得異煙肼迅速產(chǎn)生耐藥性，進(jìn)而使得多藥聯(lián)合治療的手段面世。3實(shí)驗(yàn)室檢查3.1痰細(xì)菌學(xué)檢查收集患者晨痰，取適量涂抹于載玻片上，然后使用染色處理方式進(jìn)行處理，到后期借助顯微鏡觀察抗酸桿菌的數(shù)量。測(cè)定是否為肺結(jié)核患者。3.2糖尿病檢測(cè)檢測(cè)使用葡萄糖氧化酶，需要借助靜脈血以及取毛細(xì)血管血進(jìn)行測(cè)定，檢測(cè)出糖尿病患者。3.3藥敏試驗(yàn)對(duì)于結(jié)果進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)患者顯示出陽(yáng)性，然后使用藥敏試驗(yàn)，對(duì)痰液進(jìn)行培養(yǎng)，在培養(yǎng)基的物質(zhì)設(shè)置方面INH濃度為0.2μg/mL，如果出現(xiàn)了1%以上的耐藥性，則表明該菌株已經(jīng)出現(xiàn)了耐藥特點(diǎn)?？蓹z測(cè)出異煙肼耐藥性患者。3.4實(shí)驗(yàn)操作流程實(shí)驗(yàn)的操作流程需要遵循結(jié)核病診斷實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)來(lái)實(shí)施。4分組與統(tǒng)計(jì)4.1分組根據(jù)診斷和排除標(biāo)準(zhǔn)將5614例患者分為觀察組(699例)及對(duì)照組(4915例)。另將觀察組按照糖化血紅蛋白水平分為糖化血紅蛋白<7%(121例)、7~9%(470例)、>9%（108例）組。4.2統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)均采用Excel表格進(jìn)行錄入數(shù)據(jù),核對(duì)無(wú)誤后應(yīng)用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率來(lái)表示，使用卡方檢驗(yàn)，當(dāng)T<5時(shí)，使用Fisher精確概率法的檢驗(yàn)方法計(jì)算P值，以

P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。5結(jié)果5.1患者性別分布情況初治肺結(jié)核合并糖尿病患者699例，其中男性601例(85.9%)，女性98例(14.0%)，男女比例6.13：1，兩組性別用Fisher精確概率法的檢驗(yàn)方法計(jì)算P值得P=0.885，這也表明兩個(gè)小組符合統(tǒng)計(jì)學(xué)原理。5.2一般情況根據(jù)現(xiàn)有的研究表明，在治療初級(jí)階段的肺結(jié)核疾病對(duì)異煙肼耐藥率為14.5%，糖尿病患者耐藥率為16.0%(112/699),單純初治肺結(jié)核患者耐14.3%(707/4915),2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=,P<0.05),見表1。表12組患者耐藥情況比較[n(%)]組別耐藥敏感n總肺結(jié)核患者819（14.5）4795（85.4）5614初治肺結(jié)核合糖尿病患者112（16）587（83.9）699單純初治肺結(jié)核組患者707（14,3）4208（85.6）49155.3不同糖化血紅蛋白水平下糖尿病合并肺結(jié)核患者耐藥性比較糖化血紅蛋白可以反映近3個(gè)月的血糖控制程度，因此可作為一段時(shí)間血糖控制情況評(píng)價(jià)指標(biāo)。ADA(美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì))建議糖化血紅蛋白控制應(yīng)小于7%,4%~6%:血糖控制正常，6%~7%:血糖控制比較理想，7%~9%:控制不理想，>9%:血糖控制很差，遂將觀察組分為血糖控制理想組(<7%)、控制一般組(7%~9%)、控制差組(>9%)，并對(duì)其耐藥率進(jìn)行比較分析。當(dāng)糖化血紅蛋白<7%時(shí)，耐藥率為30%(3/10),7%~9%時(shí)，耐藥病例比例79.5%(31/39),>9%時(shí)，耐藥率為55.6%(5/9),不同糖化血紅蛋白水平下患者的耐藥率比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。表2不同糖化血紅蛋白水平下糖尿病合并肺結(jié)核患者耐藥性比較（n=699）HbA1c耐藥敏感P值例數(shù)耐藥率（%）例數(shù)敏感率（%）<7%363088707%~9%37479.59620.5>9%6055.64844.4合計(jì)47067.223232.80.0096討論糖尿病患者免疫系統(tǒng)受損使結(jié)核核分枝桿菌更易感染，導(dǎo)致肺結(jié)核的發(fā)生率增加[20]。中國(guó)是結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一，同樣，糖尿病也是一個(gè)嚴(yán)重的問(wèn)題，在中國(guó)，糖尿病患者多于結(jié)核病患者。根據(jù)2008年的一項(xiàng)全國(guó)性研究，患有糖尿病的人群在國(guó)內(nèi)達(dá)到了9,000萬(wàn)人，這只是成年人的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，還有1億4000萬(wàn)人出現(xiàn)了糖尿病前期癥狀21]。2011年，世界衛(wèi)生組織和歐盟開始合作治療和控制結(jié)核病和糖尿病。在這一階段肺結(jié)核以及糖尿病也實(shí)施了雙重篩選的制度，在中國(guó)開始應(yīng)用。Li等[5]針對(duì)肺結(jié)核以及糖尿病患者進(jìn)行了研究，認(rèn)為在肺結(jié)核患者當(dāng)中糖尿病同樣有存在的可能性，并且結(jié)合了8886為肺結(jié)核的患者進(jìn)行了篩選，其中有1090人有糖尿病現(xiàn)象，占到了12.26%的比例。分析糖尿病患者是否會(huì)患有肺結(jié)核應(yīng)同樣也要注意根據(jù)現(xiàn)有的研究表明糖尿病患者發(fā)生活動(dòng)性肺結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)要高出正常人三倍[22]。印度的學(xué)者認(rèn)為肺結(jié)核患者當(dāng)中，甚至有50%的人都會(huì)出現(xiàn)糖尿病癥狀[23]。經(jīng)過(guò)30多年發(fā)展，一直有關(guān)于糖尿病和結(jié)核病相互作用的報(bào)道和報(bào)道，但是最近幾年才被世界各國(guó)所重視。事實(shí)是，糖尿病很普遍，結(jié)核病的發(fā)達(dá)國(guó)家并不多。據(jù)推測(cè)在發(fā)達(dá)國(guó)家同時(shí)感染這兩種疾病是一個(gè)小問(wèn)題，盡管結(jié)核病在發(fā)達(dá)國(guó)家比較不常見。但自2000年以來(lái)的十年或更長(zhǎng)時(shí)間里發(fā)生了根本性的變化。換句話說(shuō)，雖然糖尿病發(fā)病率增長(zhǎng)迅速，但結(jié)核病發(fā)病率的下降速度相對(duì)緩慢，這增強(qiáng)了世界對(duì)糖尿病相關(guān)結(jié)核病認(rèn)識(shí)的興趣[24]。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，首次用糖尿病治療肺結(jié)核的患者的耐多藥率剛出了未合并的8倍。對(duì)于首次治療肺結(jié)核合并糖尿病的患者，產(chǎn)生較高耐藥性的原因有多種因素，比如：對(duì)結(jié)核性分枝桿狀抗原的刺激顯著降低了患者體內(nèi)INF-γ(γ-干擾素)和IL-12)白細(xì)胞介素12)的產(chǎn)生，且患者活體長(zhǎng)期處于高糖狀態(tài)，外周血淋巴細(xì)胞的免疫活性顯著降低，從而殺死結(jié)合分支真菌的能力下降，導(dǎo)致痰抑制時(shí)間延遲，并導(dǎo)致患者耐藥物性提高。根據(jù)藥物的動(dòng)力學(xué)分析，要結(jié)合生物學(xué)內(nèi)容進(jìn)行分析，糖尿病的肺結(jié)核前患者與糖尿病的耐藥性和肺結(jié)核的首次治療有一定的關(guān)系，而對(duì)于單純的首次治療肺結(jié)核患者，糖尿病的肺結(jié)核患者對(duì)抗結(jié)核藥物的吸收能力較低，因?yàn)闇p少了體內(nèi)的擴(kuò)增暴露量，提高了耐藥性。肺結(jié)核合并糖尿病患者治療效果的改善率也有一定程度的緩[6]。根據(jù)可參考的文獻(xiàn)和數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)了糖尿病對(duì)初治肺結(jié)核患者異煙肼耐藥性有所影響，至于到底是糖尿病所服用藥物讓患者對(duì)異煙肼耐壓性加強(qiáng)還是別的因素值得我們更深入的探討。因此看后期需要更加深入研究，才能夠掌握減輕患者痛苦的方法。這也是我們醫(yī)學(xué)研究者共同的責(zé)任。根據(jù)本次的研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病肺結(jié)核患者(觀察組)痰中速效桿菌涂片陽(yáng)性率相比于肺結(jié)核患者(對(duì)照組)要高。武漢曾經(jīng)出具了一份報(bào)告表明，糖尿病肺結(jié)核患者痰中速效桿菌通過(guò)涂片實(shí)驗(yàn)其中的陽(yáng)性率超出了49.4%。同樣的情況在馬來(lái)西亞肺結(jié)核并發(fā)糖尿病的涂陽(yáng)率約為74%，印度涂陽(yáng)肺結(jié)核的發(fā)病概率為69.2%。在這項(xiàng)研究中，觀察組的桿菌涂片中痰涂片陽(yáng)性率都要普遍高出以上三種研究結(jié)果。糖尿病肺結(jié)核痰涂片陽(yáng)性率高，可能與糖尿病肺結(jié)核患者肺部發(fā)育幾率明顯增加有關(guān)。與此同時(shí)，糖尿病肺結(jié)核患者更有可能患多種細(xì)菌，成為細(xì)菌感染患者，傳染性更強(qiáng)[22]。Alisjahbana等[21]認(rèn)為在糖尿病患者痰涂片出現(xiàn)了較高的陽(yáng)性率，但是涂片陽(yáng)性率在糖尿病人和非糖尿病人之間的聯(lián)系沒有出現(xiàn)明顯區(qū)別。一些科學(xué)家認(rèn)為，非糖尿病患者的肺部出現(xiàn)空洞，這種頻率和位置也會(huì)導(dǎo)致較多差異，其中病變部位如果比較新鮮，在支氣管連接方面表現(xiàn)的比較空洞，或者靠近排痰通暢的部位，病變或腔內(nèi)的干酪和壞死組織暢通無(wú)阻，抗酸桿菌的數(shù)量相比其他區(qū)域同樣會(huì)大量聚集，涂片陽(yáng)性率越高[28]。糖尿病患者糖化血紅蛋白>7%時(shí)，往往提示血糖控制不佳。因口服降糖藥物與抗結(jié)核藥代動(dòng)力學(xué)關(guān)系，常常導(dǎo)致結(jié)核治療不佳，例如，在糖尿病患者中，利福平平均血藥濃度較低，研究顯示，與一般人群相比，利福平在糖尿病患者的血藥濃度減少多達(dá)53%[26]。這樣的藥代動(dòng)力學(xué)差異可能更容易導(dǎo)致獲得性耐藥的產(chǎn)生，且因糖化血紅蛋白濃度過(guò)高會(huì)使機(jī)體血氧含量降低，局部肺組織也會(huì)出現(xiàn)缺血缺氧，這將有利于結(jié)核分枝桿菌生存，故可以解釋在糖尿病合并肺結(jié)核患者中細(xì)菌的低反應(yīng)性。本研究中，糖化血紅蛋白為7%^'9%時(shí)耐藥率(79.5%)與>9%時(shí)耐藥率(55.6%)均明顯高于糖化血紅蛋白<7%(30%)組，說(shuō)明，糖化血紅蛋白控制越差，耐藥率越高。臺(tái)灣一項(xiàng)為期五年，納入1473例肺結(jié)核患者(其中合并糖尿病患者705例)，在進(jìn)行相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素的分析研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)糖尿病患者血紅蛋白>9%及7%-9%時(shí)耐藥率明顯高于<7%者，并提示當(dāng)血紅蛋白>9%時(shí)，癥狀、體征重于糖化血紅蛋白正常組，痰涂片陽(yáng)性率也高于糖化血紅蛋白正常組。MageeMJ等[29]人對(duì)佐治亞州318例糖尿病合并肺結(jié)核患者危險(xiǎn)因素的研究提示，當(dāng)糖化血紅蛋白>8%時(shí)，該類患者多耐藥率是糖化血紅蛋白<8%時(shí)的3.3倍。因此，對(duì)于糖尿病合并肺結(jié)核患者，當(dāng)血糖控制良好時(shí)，耐藥率降低，國(guó)內(nèi)的研究也發(fā)現(xiàn)血糖數(shù)值較高，就會(huì)展現(xiàn)出較強(qiáng)的耐藥性[30]。如上所述，由于血紅蛋白含量高，說(shuō)明血糖控制不良。它對(duì)結(jié)核病的治療有不良影響，特別是對(duì)血糖控制不良的患者，治療失敗和復(fù)發(fā)的數(shù)量比普通結(jié)核病患者多[24]。一種可能的機(jī)制是糖尿病影響了抗結(jié)核藥物的藥代動(dòng)力學(xué)，血漿會(huì)產(chǎn)生抗結(jié)核藥低濃度物質(zhì)這些會(huì)影響臨床效果，最終導(dǎo)致失敗[27]。印度尼西亞的一研究顯示，糖尿病肺結(jié)核患者0-6小時(shí)的藥物曲線下面積和最大血藥濃度比無(wú)糖尿病患者低兩倍[25]。多元分析顯示，體重超重、糖尿病及更高血糖均可減少血漿當(dāng)中的濃度物質(zhì)。這也表明了糖尿病患者必須要服用更高劑量的藥物以及血糖，才可以產(chǎn)生較高的藥物濃度。Rovina等[24]深入了本次的研究?jī)?nèi)容，他們通過(guò)對(duì)糖尿病肺結(jié)核患者和單純肺結(jié)核患者之間利福平、乙胺丁醇和雙鄰苯二甲酰胺的藥效學(xué)分析，使患者的體重和性別一致，然后在結(jié)核病重癥監(jiān)護(hù)階段性別和體重一致的糖尿病患者和非糖尿病患者之間進(jìn)行利福平、乙胺丁醇和藥效的統(tǒng)計(jì)在后期治療結(jié)核病期間也使用了強(qiáng)化治療的方法，但是在性別體征方面都沒有進(jìn)行匹配，所以對(duì)于非糖尿病患者來(lái)說(shuō)，利福平、乙胺丁醇在藥物效果方面沒有產(chǎn)生區(qū)別。在藥物的研究方面，抗結(jié)核藥物產(chǎn)生的最高血漿濃度與血葡萄糖濃度或葡萄糖控制水平?jīng)]有產(chǎn)生非常顯著的聯(lián)系。利福平、匹索達(dá)明和乙胺丁醇的口服生物可用性、吸收、代謝以及清除效果產(chǎn)生了大致相同的特點(diǎn)。這項(xiàng)研究表明，在以往糖尿病肺結(jié)核患者使用福利平的藥物也產(chǎn)生了不一樣的情況[26]。然而在非糖尿病患者結(jié)合藥物的動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)表明，在之前同類型的患者當(dāng)中服用了大致相同的劑量，這種數(shù)據(jù)具有一致性[24]。在他們看來(lái)影響嚴(yán)重的只有兩種因素:體重差異和采樣時(shí)間。通過(guò)以前的研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者體重較高，其中的利福平劑量就會(huì)產(chǎn)生較低的暴露性，通過(guò)回歸分析也能夠看出糖尿病的血糖水平也會(huì)針對(duì)血漿利福平產(chǎn)生暴露[21]。時(shí)間因素也會(huì)影響藥物動(dòng)力學(xué)的精準(zhǔn)度，一項(xiàng)針對(duì)印度尼西亞患者的研究顯示，血漿中利福平的濃度低于重癥監(jiān)護(hù)階段[29]，而延長(zhǎng)治療階段則較低，這是因?yàn)楦渭?xì)胞的色素也會(huì)產(chǎn)生較高的水平，另外更高的體重會(huì)減少持續(xù)治療階段利福平的濃度。而以前的研究顯示糖尿病不影響重癥監(jiān)護(hù)中抗結(jié)核藥物的藥代動(dòng)力學(xué)，但在連續(xù)治療中可能會(huì)降低利福平的血漿濃度。這種操作方式是為了在后期能夠持續(xù)培養(yǎng)出陽(yáng)性，所以與結(jié)核病治療的強(qiáng)化措施沒有關(guān)聯(lián)[28]。持續(xù)治療的過(guò)程當(dāng)中?？菇Y(jié)核藥物的動(dòng)力也可以轉(zhuǎn)變抗結(jié)核藥物的治療效果。為了確認(rèn)這些見解，探索結(jié)核治療的濃，需要進(jìn)一步的研究。除此之外還需要針對(duì)糖尿病患者在患結(jié)核病的治療風(fēng)險(xiǎn)層面上進(jìn)行分析，這種失敗風(fēng)險(xiǎn)較高，在后期是否需要通過(guò)延長(zhǎng)治療以及增加劑量的方式來(lái)強(qiáng)化治療的效果。在最后階段，糖尿病以及結(jié)核病能夠合并在一起，可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)核病出現(xiàn)更高的復(fù)發(fā)率以及死亡風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)核病由于受到營(yíng)養(yǎng)不良的影響并且具備傳染性特點(diǎn)，糖尿病的患者葡萄糖使用會(huì)出現(xiàn)障礙其中的血漿葡萄糖濃度不斷的上升會(huì)導(dǎo)致內(nèi)部的糖性脂肪出現(xiàn)代謝混亂，因此會(huì)讓T細(xì)胞免疫功能出現(xiàn)下降，最終整體的身體免疫力就會(huì)受到影響，通過(guò)對(duì)比發(fā)現(xiàn)單純的肺結(jié)核患者以及糖尿病合并肺結(jié)核患者當(dāng)中的血清維生素D出現(xiàn)了較大的差異性，單純的肺結(jié)核病，患者這種維生素?cái)?shù)量非常低，這種物質(zhì)可以為糖尿病的患者提供機(jī)體保護(hù)26]。TNF-a和工L-6會(huì)引發(fā)不明的炎癥，同時(shí)這種物質(zhì)還會(huì)導(dǎo)致結(jié)核分子出現(xiàn)分枝桿菌，讓這些物質(zhì)能夠快速增長(zhǎng)，所以如果出現(xiàn)過(guò)量的物質(zhì)，則會(huì)造成細(xì)胞空洞壞死[27]。工L-6表現(xiàn)在糖尿病合并肺結(jié)核患者當(dāng)中這種水平非常高，這也意味著炎癥不斷的提升，因此在糖尿病合并肺結(jié)核疾病發(fā)展過(guò)程當(dāng)中，將會(huì)占據(jù)非常重要的地位[33]。通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)維生素D,TNF-a和工L-6在后期也影響了后期的免疫應(yīng)答，所以肺結(jié)核患者如果出現(xiàn)了糖尿病疾病時(shí)，這種結(jié)核病灶也更容易會(huì)形成壞死和空洞。根據(jù)埃及現(xiàn)有的統(tǒng)計(jì)表明，結(jié)核病患者與糖尿病患者實(shí)施抗結(jié)核治療存在的風(fēng)險(xiǎn)較高，相比于單純的肺結(jié)核患者，達(dá)到了3.9倍的差距[32]。印度尼西亞也開始了6個(gè)月的痰培養(yǎng)陽(yáng)性監(jiān)測(cè)，糖尿病合并肺結(jié)核患者有6.9%的人群獲得了控制[33]。根據(jù)美國(guó)專家的研究，發(fā)現(xiàn)糖尿病結(jié)核肺結(jié)核病的死為結(jié)核病提升了6倍[34]。糖尿病合并肺結(jié)核患者出現(xiàn)反復(fù)風(fēng)險(xiǎn)，在這一方面卻沒有相應(yīng)的研究?jī)?nèi)容[35]。在這種情況下需要加強(qiáng)肺結(jié)核患者以及糖尿病實(shí)施雙重篩查的機(jī)制，在多個(gè)區(qū)域?qū)嵤┞?lián)合，分析針對(duì)糖尿病的可疑肺結(jié)核患者實(shí)施痰涂片胸部影像檢查，這樣才能夠及時(shí)掌握病情，現(xiàn)有的研究表明了，家庭單位會(huì)傳播這種疾病就都會(huì)出現(xiàn)耐藥性，所以必須要及時(shí)發(fā)現(xiàn)，然后政府及時(shí)干預(yù)，針對(duì)這些疾病的患者實(shí)施隔離治療，對(duì)糖尿病合并肺結(jié)核患者實(shí)施藥物的實(shí)驗(yàn)檢測(cè)，通過(guò)樣品實(shí)驗(yàn)才能夠及早發(fā)現(xiàn)問(wèn)題給予治療，同時(shí)也能夠減少傳染的現(xiàn)象，有利于提升整體的自愈率，避免因?yàn)榧膊?dǎo)致死亡[31]?？偨Y(jié)學(xué)者們針對(duì)世界衛(wèi)生組織給出的報(bào)告進(jìn)行了分析，在大多數(shù)國(guó)家這些疾病通常會(huì)出現(xiàn)廣泛的分布，其中有40%的福利平耐藥患者，并沒有產(chǎn)生異煙肼耐藥性，所以要針對(duì)這種耐藥性進(jìn)行檢測(cè)非常關(guān)鍵。我國(guó)有著眾多的基礎(chǔ)人群，不同區(qū)域的肺結(jié)核病控的水平也會(huì)出現(xiàn)差異，因此必須要針對(duì)藥物的用藥情況予以重視，在耐藥性方面也要進(jìn)行深入研究，本次文章選擇了肺結(jié)核患者為研究對(duì)象，通過(guò)對(duì)臨床資料的統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果如下:1.糖尿病合并肺結(jié)核的患者，相對(duì)于單純的肺結(jié)核患者，異煙肼耐藥率非常高，但是血糖蛋白水平已耐，藥率也會(huì)出現(xiàn)差異。2.針對(duì)糖尿病合并肺結(jié)核患者治療期間，需要實(shí)施結(jié)核分歧桿菌培養(yǎng)實(shí)施藥品試驗(yàn)，這樣才能夠針對(duì)性治療，避免了耐藥率。參考文獻(xiàn)[1]WorldHealthOrganization.Globaltuberculosisreport2015.Geneva:WorldHealthOrganization，2015.[2]WHO.GlobalTuberculosisControlReport2012.(Availablefrom/tb/publications/global_report/en/)[3]Globalreportondiabetes.WorldHealthOrganization,Geneva,2016.[4]戰(zhàn)云飛.維生素D、LL-37和細(xì)胞因子在糖尿病合并肺結(jié)核患者的水平研究(04).2014.[5]LINY,HARRIESAD,KUMARAMV,etal.Managementofdiabetesmellitus-tuberculosis:aguidetotheessentialpractice[R].Paris,France:InternationalUnionAgainstTuberculosisandLungDisease,2019.[6]TheGlobalCrisisofDrug-ResistantTuberculosisandLeadershipofChinaandtheBRICS:ChallengesandOpportunities:SummaryofaJointWorkshopbyInstituteofMedicineandtheInstituteofMicrobiology,ChineseAcademySciences.2014.Washington(DC).NationalAcademiesPress(US).[7]ChaissonRE,HarringtonM.Howresearchcanhelpcontroltuberculosis.IntJTubercLungDis.2009.13(5):558-68.[8]SnowdenFM.Emergingandreemergingdiseases：ahistoricalperspectiveImmunolRev.2008.225:9-26.[9]GeadasC,StoszekSK,ShermanD,etal.Advancesinbasicandtranslationaltuberculosisresearch:ProceedingsofthefirstmeetingofRePORTinternational.Tuberculosis(Edinb).2017.102:55-67.[10]NijlandHM,RuslamiR,StalenhoefJE,etal.Exposuretorifampicinisstronglyreducedinpatientswithtuberculosisandtype2diabetes.CfinInfectDis.2006.43(7):848-54.[11]LIUQQ,LIWZ,XUEM,etal.Diabetesmellitusandtheriskofmultidrugresistanttuberculosis:ameta-analysis[J].SciRep,2017,7:1090.[12]汪清雅,胡代玉,張婷,蘇倩,陳健,吳成果.重慶市初治肺結(jié)核合并糖尿病患者的耐藥情況分析[J].重慶醫(yī)學(xué),2021,50(02):304-307+313.[13]中華醫(yī)學(xué)會(huì).臨床診療指南結(jié)核病分冊(cè)[M]，北京:人民衛(wèi)生出版社，2006:80.[14]中國(guó)防疹協(xié)會(huì).結(ji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