藥物合成反應(yīng)第四章縮合反應(yīng)

12024/4/30藥物合成反應(yīng)第四章縮合反應(yīng)縮合反應(yīng)：兩個(gè)或多個(gè)有機(jī)化合物分子通過反應(yīng)形成一個(gè)較大分子的反應(yīng),或同一個(gè)分子發(fā)生分子內(nèi)的反應(yīng)形成新分子。一般反應(yīng)的同時(shí)脫去一些小分子。本章討論：形成C-C鍵的反應(yīng)，重點(diǎn)是具有活潑氫的化合物與羰基化合物（醛、酮、酯等）之間的縮合反應(yīng)用途：形成新的碳-碳鍵或碳-雜鍵第2頁,共137頁，2024年2月25日，星期天縮合反應(yīng)(C-C鍵形成)-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

-羥烷基、-羰烷基化反應(yīng)亞甲基化反應(yīng)

,-環(huán)氧烷基化反應(yīng)環(huán)加成反應(yīng)第3頁,共137頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)Aldol縮合[醇醛(酮)縮合]不飽和烴的-羥烷基化反應(yīng)(Prins反應(yīng))芳醛的-羥烷基化反應(yīng)(安息香縮合)有機(jī)金屬化合物的-羥烷基化一、-羥烷基化反應(yīng)第4頁,共137頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化

1Aldol縮合（羥醛縮合、醇醛縮合）定義：含有α-H的醛或酮，在堿或酸的催化作用下生成β羥基醛或β羥基酮的反應(yīng)（醛、酮之間的縮合）第5頁,共137頁，2024年2月25日，星期天

在稀酸或稀堿催化下(通常為稀堿)，一分子醛(或酮)的

-氫原子加到另一分子醛(或酮)的氧原子上，其余部分加到羰基碳上，生成-羥基醛(或酮)，這個(gè)增長碳鏈的反應(yīng)稱為Aldol縮合反應(yīng)。第6頁,共137頁，2024年2月25日，星期天無機(jī)堿:NaOH,Na2CO3

有機(jī)堿:EtONa,NaH第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化1Aldol縮合

機(jī)理a：堿催化

第7頁,共137頁，2024年2月25日，星期天H2SO4HClTsOH第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化1Aldol縮合

機(jī)理b：酸催化第8頁,共137頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化1Aldol縮合1）自身縮合（一般用堿性催化劑）

不對稱酮的自身縮合不論堿或酸催化，反應(yīng)主要發(fā)生在α位上取代基較少的碳上（由它提供活性氫）溫度高或催化劑的堿性強(qiáng)，有利于脫水。第9頁,共137頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化1Aldol縮合1）自身縮合（一般用堿性催化劑）

應(yīng)用：2-乙基己醇（異辛醇）的生產(chǎn)第10頁,共137頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化1Aldol縮合ii）不同的醛酮之間的縮合a與含α-H醛酮的反應(yīng)（羥甲基化反應(yīng)，Tollens縮合）第11頁,共137頁，2024年2月25日，星期天坎尼扎羅(Cannizzaro)反應(yīng)——歧化反應(yīng)沒有α-H的醛與濃堿共熱，生成等摩爾的相應(yīng)醇和羧酸。C6H5CHOC6H5CH2OH+C6H5COONa濃NaOH△HCHO濃NaOH△CH3OH+HCOONa坎尼扎羅(Cannizzaro)反應(yīng)機(jī)理：R=Ar，H第12頁,共137頁，2024年2月25日，星期天

cross-CannizzaroreactionArCHO+HCHO濃NaOH△ArCH2OH+HCOONa3HCHO+CH3CHOCa(OH)2HOCH2﹣C﹣CHOCH2OHCH2OHHCHOCa(OH)2季戊四醇p184HOCH2﹣C﹣CH2OHCH2OHCH2OH甲醛的羰基是最活潑的，總是先被OH-進(jìn)攻，結(jié)果變成甲酸第13頁,共137頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化1Aldol縮合ii）不同的醛酮之間的縮合b芳香甲醛與含α-H醛酮的反應(yīng)(Claisen-Schimidt)醛羰基活性較酮大，苯乙酮自身縮合的產(chǎn)物很少反式構(gòu)型產(chǎn)物的生成，是由穩(wěn)定的過渡態(tài)消除脫水導(dǎo)致第14頁,共137頁，2024年2月25日，星期天(60%)第15頁,共137頁，2024年2月25日，星期天

若芳香醛與不對稱酮縮合，而不對稱酮中僅-個(gè)α位有活性氫原子，則產(chǎn)品單純，不論酸催化或堿催化均得到同一產(chǎn)品，如：

第16頁,共137頁，2024年2月25日，星期天

若兩個(gè)α位均有活性氫原子，則可能得到兩種不同產(chǎn)品。當(dāng)苯甲醛與甲基脂肪酮(CH3COCH2R)縮合時(shí)，以堿催化，-般得甲基位上縮合產(chǎn)物(1位縮合)，若用酸催化，則得亞甲基位上縮合產(chǎn)物（3位縮合），例如：第17頁,共137頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化1Aldol縮合ii）不同的醛酮之間的縮合c.分子內(nèi)的Aldol反應(yīng)和Robinson環(huán)合反應(yīng)第18頁,共137頁，2024年2月25日，星期天Robinson增環(huán)反應(yīng)63~65%第19頁,共137頁，2024年2月25日，星期天

該反應(yīng)常在醇鈉的醇溶液中進(jìn)行，它屬于熱力學(xué)條件下控制的反應(yīng)。加成反應(yīng)生成的中間體是-個(gè)新的碳負(fù)離子，可導(dǎo)致許多副反應(yīng)的發(fā)生。因此，在進(jìn)行Robinson環(huán)反應(yīng)時(shí)，為了減少由于α，β-不飽和羰基化合物較大的反應(yīng)活性帶來的副反應(yīng)，常用其前體代替，如用4-三甲胺基-2-丁酮作為丁烯酮-2的前體；亦可用烯胺代替碳負(fù)離子，使環(huán)化反應(yīng)有利于在取代基較少的碳負(fù)離子上進(jìn)行。第20頁,共137頁，2024年2月25日，星期天

定向醇醛(酮)縮合醛或酮與具位阻的堿如LDA(二異丙胺鋰)作用，形成烯醇鹽再與另一分子醛或酮作用，醛、酮轉(zhuǎn)變成烯醇硅醚，在TiCl4催化下與另一分子醛、酮分子作用，醛、酮與胺形成亞胺，與LDA形成亞胺鋰鹽，再與另一分子醛、酮作用。第21頁,共137頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化1Aldol縮合iii)含不同α-H醛酮之間的定向反應(yīng)a與位阻大的堿如LDA作用定向生成動力學(xué)鹽（低溫強(qiáng)堿））第22頁,共137頁，2024年2月25日，星期天b.烯醇硅醚法將醛、酮中某-組分轉(zhuǎn)變成烯醇硅醚，然后在四氯化鈦等路易斯酸催化下，與另一醛、酮分子發(fā)生醛醇縮合。第23頁,共137頁，2024年2月25日，星期天

例如，苯乙酮先與三甲基氯硅烷反應(yīng)形成烯醇硅醚，然后與丙酮縮合得醛醇縮合產(chǎn)物[20]。

在此類反應(yīng)中，常用的催化劑除了四氯化鈦外，另有三氟化硼、四烴基銨氟化物等，例如：第24頁,共137頁，2024年2月25日，星期天65%78%第25頁,共137頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化1Aldol縮合iii)含不同α-H醛酮之間的反應(yīng)b

亞胺法：（想讓哪位α-H活化就讓它與反應(yīng)）第26頁,共137頁，2024年2月25日，星期天2.不飽和烴的-羥烷基化反應(yīng)

Prins甲醛-烯加成反應(yīng)在無機(jī)酸催化劑存在的條件下，甲醛和烯烴加成得到1,3-二醇或

-烯醇及進(jìn)一步和甲醛反應(yīng)生成環(huán)狀縮醛的反應(yīng)稱為Prins反應(yīng)。第27頁,共137頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化2不飽和烴α羥烷基化（Prins普林斯）(1,3-二醇、烯醇或縮醛）

其反應(yīng)機(jī)理是：甲醛在酸催化下質(zhì)子化形成碳正離子，然后與烯烴進(jìn)行親核加成。根據(jù)反應(yīng)條件的不同，加成物脫氫得α-烯醇，或與水反應(yīng)得1，3-二醇，后者可再與另一分子甲醛縮醛化得1,3-二氧六環(huán)型產(chǎn)物。此反應(yīng)可看作在不飽和烴上經(jīng)加成引入-個(gè)α-羥甲基的反應(yīng)。第28頁,共137頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化2不飽和烴α羥烷基化（Prins）如果用HCl作催化劑則生成第29頁,共137頁，2024年2月25日，星期天Prins反應(yīng)中，除了使用甲醛外，亦可使用其他醛。如1-苯基-3-丁烯基-1-醇與苯甲醛在KSF催化下縮合成4-羥基四氫吡喃，反應(yīng)具高度的非對稱選擇性[29]。第30頁,共137頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化3芳醛的α-羥烷基化（安息香縮合）芳醛在含水乙醇中，以氰化鈉（鉀）為催化劑，加熱后發(fā)生雙分子縮合生成α-羥基酮（benzoin)機(jī)理（關(guān)鍵：如何來制造一個(gè)碳負(fù)離子）第31頁,共137頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化當(dāng)R為吸電子基團(tuán)時(shí)有利于反應(yīng),生成對稱的α-羥基酮4-N，N-二甲氨基苯甲醛不能自身縮合，但能與苯甲醛反應(yīng)生成不對稱的α-羥基酮.如：第32頁,共137頁，2024年2月25日，星期天(80%)第33頁,共137頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化4Reformatsky（瑞福馬斯基）反應(yīng)醛或酮與a-鹵代酸酯和鋅在惰性溶劑中反應(yīng),經(jīng)水解后得到b-羥基酸酯。

第34頁,共137頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化機(jī)理第35頁,共137頁，2024年2月25日，星期天-鹵代酸酯的活性順序?yàn)椋?/p>

ICH2COOC2H5>BrCH2COOC2H5>ClCH2COOC2H5(95%)第36頁,共137頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化應(yīng)用（書上P191維生素A例子自己看）第37頁,共137頁，2024年2月25日，星期天除Zn以外，還可用Mg、Li、Al等金屬如：(81%)(91%)第38頁,共137頁，2024年2月25日，星期天Reformatsky的應(yīng)用合成-羥基羧酸酯合成-羥基羧酸醛、酮增長碳鏈的方法之一第39頁,共137頁，2024年2月25日，星期天第40頁,共137頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化5.Grignard反應(yīng)第41頁,共137頁，2024年2月25日，星期天

利用格氏試劑與醛、酮的加成發(fā)生羥烷基化反應(yīng)是制備醇類化合物的有效方法之一。加成產(chǎn)物的水解常用稀鹽酸或稀硫酸，但當(dāng)反應(yīng)產(chǎn)物是叔醇時(shí)，水解最好用氯化銨，以避免強(qiáng)酸使叔醇脫水。格氏反應(yīng)的機(jī)理一般認(rèn)為首先是格氏試劑中帶有正電荷的鎂離子與羰基氧結(jié)合，進(jìn)而另一分子格氏試劑中的烴基進(jìn)攻羰基碳原子，形成環(huán)狀過渡態(tài)，經(jīng)單電子轉(zhuǎn)移生成醇鹽，再經(jīng)水解而得產(chǎn)物[53]。第42頁,共137頁，2024年2月25日，星期天Grignard和Normant反應(yīng)

Grignard試劑和Normant試劑與羰基化合物(醛、酮)反應(yīng)，生成相應(yīng)的醇類的反應(yīng)。Grignard試劑Normant試劑第43頁,共137頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化5.Grignard反應(yīng)第44頁,共137頁，2024年2月25日，星期天Normant改進(jìn)法也適用于制備炔鹵鎂［56］。利用后者可合成α-炔醇（16），例如：

當(dāng)α，β-不飽和酮與格氏試劑作用時(shí)，反應(yīng)可發(fā)生在羰基碳原子上（1，2-加成），亦可發(fā)生在β位烯碳原子上（1,4-加成），二者的比例視格氏試劑或酮基上取代基大小的不同而異，當(dāng)參加反應(yīng)的酮連有較大取代基時(shí)，主要發(fā)生1，4-加成，而當(dāng)格氏試劑帶有較大取代基時(shí)，以1，2-加成產(chǎn)物為主[57]。第45頁,共137頁，2024年2月25日，星期天

具剛性的環(huán)狀酮與格氏試劑的反應(yīng)常顯出高度的非對映選擇性。例如：α或β位是雜原子的手性酮與格氏試劑反應(yīng)時(shí)，由于酮的羰基及雜原子可與格氏試劑的Mg離子螯合，形成環(huán)狀過渡態(tài)，其產(chǎn)物具高度的非對映選擇性，借此可預(yù)測產(chǎn)物醇的構(gòu)型［59］。第46頁,共137頁，2024年2月25日，星期天二、-鹵烷基化反應(yīng)

Blanc氯甲基化反應(yīng)芳香化合物用甲醛、鹵化氫及ZnCl2或AlCl3或質(zhì)子酸等處理時(shí)，在環(huán)上引入鹵甲基的反應(yīng)稱為Blanc鹵甲基化反應(yīng)。此外，多聚甲醛／氯化氫，二甲氧基甲烷／氯化氫，氯甲基甲醚／氯化鋅，雙氯甲基醚或1-氯-4-（氯甲氧基）丁烷／路易士酸也可作氯甲基化試劑。

第47頁,共137頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

二、α-鹵烷基化（Blanc反應(yīng)，氯甲基化反應(yīng)）

機(jī)理:(苯環(huán)上有供電子基有利于反應(yīng),因?yàn)榇藶橛H電反應(yīng))作用與意義第48頁,共137頁，2024年2月25日，星期天如用氯甲基甲醚／氯化鋅：第49頁,共137頁，2024年2月25日，星期天

芳環(huán)上氯甲基化的難易與芳環(huán)上的取代基有關(guān)，若芳環(huán)上存在釋電子基團(tuán)（如烷基、烷氧基），則有利于反應(yīng)進(jìn)行，而吸電子基團(tuán)（如硝基、羧基、鹵素等）則不利于反應(yīng)進(jìn)行，如間二硝基苯、對硝基氯苯等則不能發(fā)生反應(yīng)，例如：第50頁,共137頁，2024年2月25日，星期天活性較小的芳香化合物常用氯甲基甲醚試劑，如：反應(yīng)條件不同，也可引入兩個(gè)或多個(gè)氯（溴）甲基基團(tuán)若用其他醛如乙醛、丙醛等代替甲醛，則可得到相應(yīng)的氯甲基衍生物。如第51頁,共137頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

二、α-鹵烷基化（Blanc反應(yīng)，氯甲基化反應(yīng)）

第52頁,共137頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

二、α-鹵烷基化（Blanc反應(yīng)，氯甲基化反應(yīng)）

Blanc氯甲基化反應(yīng)可用于延長碳鏈第53頁,共137頁，2024年2月25日，星期天三、-氨烷基化反應(yīng)Mannich反應(yīng)Pictet-Spengler反應(yīng)Strecker反應(yīng)第54頁,共137頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

三

α-氨烷基化反應(yīng)1.Mannich反應(yīng)含有a-活潑氫的醛、酮與甲醛（或其它醛）及胺(伯胺、仲胺或氨)反應(yīng)，結(jié)果一個(gè)a-活潑氫被胺甲基取代，此反應(yīng)又稱為胺甲基化反應(yīng)，也稱α-氨烷基化反應(yīng)，所得產(chǎn)物稱為Mannich（曼尼奇）堿1.Mannich反應(yīng)醛可以是：甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛及活性大的脂肪醛和芳香醛第55頁,共137頁，2024年2月25日，星期天第56頁,共137頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

三

α-氨烷基化反應(yīng)1.Mannich反應(yīng)機(jī)理：（1).酸催化親核性較強(qiáng)的胺與甲醛反應(yīng)，生成N-羥甲基加成物，并在酸催化下脫水生成亞甲銨離子，進(jìn)而向烯醇式的酮作親電進(jìn)攻而得產(chǎn)物。

第57頁,共137頁，2024年2月25日，星期天(2)堿催化的反應(yīng)由甲醛與胺的加成物N-羥甲基胺在堿性條件下，與酮的碳負(fù)離子進(jìn)行縮合而得。

典型的Mannich反應(yīng)中還必須有一定濃度的質(zhì)子才有利于形成亞甲胺碳正離子，因此反應(yīng)所用的胺（或氨）常為鹽酸鹽。反應(yīng)中所需的質(zhì)子和活性氫化合物的酸度有關(guān)。例如，酚類化合物本身可提供質(zhì)子，因此可直接用游離胺與甲醛反應(yīng)。-般pH在7～3之間，必要時(shí)可加人少量酸（如鹽酸、酯酸）調(diào)節(jié)，pH過小可影響活潑氫化合物的離解，對反應(yīng)有抑制作用。合適的pH值需根據(jù)某具體反應(yīng)來決定。此外，質(zhì)子的存在可促使聚甲醛解聚和防止某些Mannich堿在加熱過程中分解。用此法得到的產(chǎn)品為Mannich鹽酸鹽，必須再經(jīng)堿中和后得Mannich堿。例如:

第58頁,共137頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

三

α-氨烷基化反應(yīng)1.Mannich反應(yīng)

影響因素:第59頁,共137頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

三

α-氨烷基化反應(yīng)1.Mannich反應(yīng)例:在Mannich反應(yīng)中，當(dāng)使用氨或伯胺時(shí)，若活性氫化合物與甲醛過量，所有氨上的氫均可參與縮合反應(yīng)。同理，當(dāng)反應(yīng)物具有兩個(gè)或兩個(gè)以上活性氫時(shí)，則在甲醛、胺過量的情況下生成多氨甲基化產(chǎn)物。第60頁,共137頁，2024年2月25日，星期天

當(dāng)同一分子中的兩個(gè)活性氫原子與伯胺（或氨）、甲醛進(jìn)行Mannich反應(yīng)時(shí)，便可能形成環(huán)狀物。第61頁,共137頁，2024年2月25日，星期天(90%)托品酮第62頁,共137頁，2024年2月25日，星期天α，β-不飽和酮中，若α位有位阻時(shí)，則發(fā)生γ－氨甲基化。如3,5,5-三甲基-2-環(huán)己烯酮與甲醛及六氫吡啶反應(yīng)，主要生成γ-氨甲基化產(chǎn)物

第63頁,共137頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

三

α-氨烷基化反應(yīng)1.Mannich反應(yīng)例第64頁,共137頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

三

α-氨烷基化反應(yīng)1.Mannich反應(yīng)抗瘧疾藥常洛林第65頁,共137頁，2024年2月25日，星期天用途制備C-氨甲基化產(chǎn)物Michael加成的反應(yīng)物轉(zhuǎn)化(如親核試劑置換)制備多一個(gè)碳的同系物第66頁,共137頁，2024年2月25日，星期天(95%)第67頁,共137頁，2024年2月25日，星期天(70%)第68頁,共137頁，2024年2月25日，星期天Mannich反應(yīng)在有機(jī)合成反應(yīng)方法上的意義，不僅在于制備許多C-氨甲基化產(chǎn)物，并可作為中間體，通過消除和加成／氫解等反應(yīng)而制備一般難以合成的產(chǎn)物。由于Mannich堿不穩(wěn)定，加熱后易消除脫去一個(gè)胺分子而形成烯鍵，利用這類烯與活性亞甲基化合物進(jìn)行加成，可制得有價(jià)值的產(chǎn)物，例如色氨酸(20)的合成。第69頁,共137頁，2024年2月25日，星期天(42%)第70頁,共137頁，2024年2月25日，星期天2.Pictet-Spengler四氫異喹啉類合成反應(yīng)

-芳基乙胺和羰基化合物在酸性溶液中縮合生成1,2,3,4-四氫異喹啉的反應(yīng)稱為Pictet-Spengler反應(yīng)。是Mannich氨甲基化反應(yīng)的特殊例子。第71頁,共137頁，2024年2月25日，星期天第72頁,共137頁，2024年2月25日，星期天

反應(yīng)機(jī)理可能如下：

芳乙胺與醛首先作用得α-羥基胺，再脫水生成亞胺，然后在酸催化下發(fā)生分子內(nèi)親電取代反應(yīng)而閉環(huán)，所得四氫異喹啉以鈀／碳脫氫而得異喹啉。第73頁,共137頁，2024年2月25日，星期天

芳乙胺的芳環(huán)反應(yīng)性能對反應(yīng)的易難有很大影響，如芳環(huán)閉環(huán)位置上電子云密度增加則有利于反應(yīng)進(jìn)行；反之，電子云密度降低則不利于反應(yīng)。因此本反應(yīng)中，芳環(huán)上均需有活化基團(tuán)如烷氧基、羥基等存在。例如，3，4-亞甲二氧基苯乙胺與3,4-亞甲二氧基苯乙醛反應(yīng)可合成1-苯基取代的四氫異喹琳（24）。第74頁,共137頁，2024年2月25日，星期天3.Strecker氨基酸合成反應(yīng)

醛或酮與氰化氫和過量氨（可用氰化鈉及氯化銨水溶液代）作用得到

-氨基腈，經(jīng)酸或堿水解生成

-氨基酸的反應(yīng)稱為Strecker氨基酸合成反應(yīng)。該反應(yīng)是制備-氨基酸的方便方法。第75頁,共137頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

三

α-氨烷基化反應(yīng)3.Strecker反應(yīng)第76頁,共137頁，2024年2月25日，星期天

其制備方法可以是醛、酮先和氨（或胺）作用形成α-氨基醇，再和氰化氫反應(yīng)得到α-氨基腈；或先加入氰化氫生成α-羥基腈，經(jīng)氨解得到α-氨基腈，再水解成α-氨基酸。第77頁,共137頁，2024年2月25日，星期天

當(dāng)用伯胺或仲胺代替氨，即得N-單取代或N，N-二取代的α-氨基酸。上述方法的主要缺點(diǎn)是氰化氫有毒。若采用氰化鉀（或鈉）和氯化銨的混合水溶液代替HCN-NH3，則操作簡便，反應(yīng)后也生成α-氨基腈。

在反應(yīng)過程中，氰化鉀水解生成HCN及KOH，KOH與NH4Cl作用生成NH3，故能與醛、酮反應(yīng)而得α-氨基腈。第78頁,共137頁，2024年2月25日，星期天

利用（R）-α-氨基苯乙醇為手性源，經(jīng)不對稱Strecker反應(yīng)可制備一系列光學(xué)活性純的α-氨基酸［83］。第79頁,共137頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)-羥烷基化反應(yīng)、

-羰烷基化反應(yīng)

第80頁,共137頁，2024年2月25日，星期天一-羥烷基化反應(yīng)芳烴的-羥烷基化活性亞甲基化合物的-羥烷基化有機(jī)金屬化合物的-羥烷基化第81頁,共137頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)β-羥烷基、β-羰烷基化反應(yīng)

一、β-羥烷基化反應(yīng)１、芳烴的β-羥烷基化

在Lewis酸(如AlCl3、SnCl4等)催化下，芳烴與環(huán)氧乙烷發(fā)生Friedel-Crafts反應(yīng)，生成-芳基乙醇的反應(yīng)。如：第82頁,共137頁，2024年2月25日，星期天

當(dāng)采用單取代環(huán)氧乙烷進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，則往往得到芳烴基連在已取代的碳原子上的產(chǎn)物，另外還有-些氯取代醇副產(chǎn)物。第83頁,共137頁，2024年2月25日，星期天2.活性亞甲基化合物的-羥烷基化活性亞甲基化合物與環(huán)氧乙烷在堿催化下發(fā)生羥乙基化反應(yīng)。eg:(70%)第84頁,共137頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)β-羥烷基、β-羰烷基化反應(yīng)

一、β-羥烷基化反應(yīng)2、活性亞甲基化合物的

β-羥烷基化不對稱環(huán)氧乙烷：烯醇負(fù)離子通常進(jìn)攻取代基少的一邊第85頁,共137頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)β-羥烷基、β-羰烷基化反應(yīng)

一、β-羥烷基化反應(yīng)3、金屬有機(jī)化合物的

β

-羥烷基化親核開環(huán)（位阻）第86頁,共137頁，2024年2月25日，星期天

若是不對稱環(huán)氧化合物與格氏試劑反應(yīng)，一般總是格氏試劑進(jìn)攻原環(huán)中含取代基最少的碳原子。例如，2-苯基環(huán)氧乙烷與溴化甲基鎂反應(yīng)，主要產(chǎn)物是1-苯基丙醇。(89%)(62%)第87頁,共137頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)β-羥烷基、β-羰烷基化反應(yīng)

二、β–羰烷基化反應(yīng)1、Michael反應(yīng)二、β-羰烷基化反應(yīng)1、Michael（邁克爾）加成α,β-不飽和羰基化合物和活性亞甲基化合物在堿催化下進(jìn)行共軛加成，稱為Micheal加成(1,4加成）電子給體：活潑亞甲基化合物、烯胺、氰乙酸酯類、酮酸酯、硝基烷類、砜類等碳負(fù)離子接受體：-不飽和醛、酮、酯，不飽和腈、不飽和硝基化合物以及易于消除的曼尼希堿催化劑：醇鈉（鉀）、氨基鈉、吡啶、三乙胺、季銨堿第88頁,共137頁，2024年2月25日，星期天A、A'、A"為-CHO,-COR,-COOR,-CONH2,-CN,-NO2,-SOR,SO2R等吸電子基團(tuán)第89頁,共137頁，2024年2月25日，星期天機(jī)理第90頁,共137頁，2024年2月25日，星期天堿催化劑：醇鈉(鉀)、氫氧化鈉(鉀)、金屬鈉砂、氨基鈉、氫化鈉、哌啶、三乙胺以及季銨堿等。催化劑量：0.1~0.3當(dāng)量第91頁,共137頁，2024年2月25日，星期天主要應(yīng)用：引進(jìn)三個(gè)碳原子的側(cè)鏈合成二環(huán)或多環(huán)不飽和酮類第92頁,共137頁，2024年2月25日，星期天100%53%第93頁,共137頁，2024年2月25日，星期天Robinson增環(huán)反應(yīng)63~65%第94頁,共137頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)β-羥烷基、β-羰烷基化反應(yīng)

二、β–羰烷基化反應(yīng)1、Michael反應(yīng)不對稱酮的Micheal加成

第95頁,共137頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)β-羥烷基、β-羰烷基化反應(yīng)

二、β–羰烷基化反應(yīng)1、Michael反應(yīng)Micheal反應(yīng)的應(yīng)用

第96頁,共137頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)β-羥烷基、β-羰烷基化反應(yīng)

二、β–羰烷基化反應(yīng)1、Michael反應(yīng)Micheal反應(yīng)的應(yīng)用

第97頁,共137頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)β-羥烷基、β-羰烷基化反應(yīng)

二、β–羰烷基化反應(yīng)1、Michael反應(yīng)2、金屬有機(jī)化合物的β-羰烷基化反應(yīng)有機(jī)金屬試劑與α，β-不飽和羰基化合物加成時(shí)，既可進(jìn)攻羰基生成1，2-加成產(chǎn)物，又可與共軛體系反應(yīng)生成1，4-加成產(chǎn)物。若生成1，4-加成物，即在連有金屬部分的碳原子上引入一個(gè)β-羰烷基，則又稱β-羰烷基化反應(yīng)。但有機(jī)金屬試劑是有選擇性的，例如，能產(chǎn)生不穩(wěn)定碳負(fù)離子的甲基鋰、苯基鈉等，一般優(yōu)先進(jìn)攻羰基。而烯醇負(fù)離子及其他能生成穩(wěn)定負(fù)離子的金屬有機(jī)化合物則發(fā)生1,4-加成。有機(jī)鎂試劑對α，β-不飽和羰基化合物的加成往往獲得1,2-及1,4-加成的混合物。但是當(dāng)在催化量的亞銅鹽存在下，則有利于有機(jī)鎂試劑發(fā)生1,4-共軛加成，該法是將烴基及芳基導(dǎo)人α，β-不飽和羰基化合物β-位的極有用的方法。第98頁,共137頁，2024年2月25日，星期天第99頁,共137頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)β-羥烷基、β-羰烷基化反應(yīng)

二、β–羰烷基化反應(yīng)1、Michael反應(yīng)2、金屬有機(jī)化合物的β-羰烷基化反應(yīng)第100頁,共137頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)

亞甲基化反應(yīng)

一

.羰基烯化反應(yīng)：（Wittig反應(yīng)）

Wittig試劑Wittig

試劑與醛、酮的羰基發(fā)生親核加成反應(yīng)，形成烯烴Wittig試劑,又稱為磷Ylide，其結(jié)構(gòu)可表示如下：

這種結(jié)構(gòu)化合物稱為Ylide(葉立德)，內(nèi)鎓鹽結(jié)構(gòu)，存在ｄ－ＰΠ鍵，分散了Ｃ的電負(fù)性第101頁,共137頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)

亞甲基化反應(yīng)

一

.羰基烯化反應(yīng)：（Wittig反應(yīng)）

制備

RX：RBr

溶劑：Et2O苯DMFTHFDMSO

堿：NaNH2RONan-BuLiEt3N、活性大的Wittig試劑對反應(yīng)有利，但是制備需要無水、無氧條件第102頁,共137頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)

亞甲基化反應(yīng)

一

.羰基烯化反應(yīng)：（Wittig反應(yīng)）

Wittig反應(yīng)機(jī)理

活性大的Wittig試劑對反應(yīng)有利，但是制備需要無水、無氧條件穩(wěn)定性大的試劑，活性雖小，但可以在水溶液中制得（P209）第103頁,共137頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)

亞甲基化反應(yīng)

一

.羰基烯化反應(yīng)：（Wittig反應(yīng)）

Wittig反應(yīng)的應(yīng)用（增長碳鏈）Reactivity:RCHO>RCOR’>RCOOR’(難反應(yīng)）第104頁,共137頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)

亞甲基化反應(yīng)

一

.羰基烯化反應(yīng)：（Wittig反應(yīng)）

Wittig反應(yīng)的選擇性Reactivity:RCHO>RCOR’>RCOOR’(難反應(yīng)）第105頁,共137頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)

亞甲基化反應(yīng)

一

.羰基烯化反應(yīng)：（Wittig反應(yīng)）

Wittig反應(yīng)的立體選擇性（Z/E，P210）影響因素：Wittig試劑的結(jié)構(gòu)、羰基反應(yīng)物的活性、溶劑、配比、無機(jī)鹽存在穩(wěn)定性好的Wittig試劑優(yōu)先生成E-烯烴，穩(wěn)定性差的Wittig試劑優(yōu)先生成Z-烯烴。在非極性溶劑中和無鹽的條件下，選擇性更好；反之，選擇性降低。極性溶劑使選擇性降低，質(zhì)子性極性溶劑選擇性更是降低。第106頁,共137頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)

亞甲基化反應(yīng)

一

.羰基烯化反應(yīng)：（Wittig反應(yīng)）

Wittig反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)：１、反應(yīng)條件比較溫和，收率較高，而且生成的雙鍵處于原來的羰基位置，一般不會發(fā)生異構(gòu)化，可以制得能量上比較不利的環(huán)外雙鍵；2、應(yīng)用面廣，具有各種不同取代基的羰基化合物均可以作為反應(yīng)物；3、能改變反應(yīng)試劑和條件，立體選擇性地合成一定E/Z構(gòu)型的產(chǎn)物；4、與α，β-不飽和羰基化合物發(fā)生反應(yīng)時(shí)候，不發(fā)生1，4-加成，雙鍵位置固定，利用此特性可以合成許多共軛多烯化合物（胡蘿卜素、番茄紅素等）第107頁,共137頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)

亞甲基化反應(yīng)

一

.羰基烯化反應(yīng)：（Wittig反應(yīng)）

Wittig反應(yīng)的應(yīng)用環(huán)外烯鍵化合物的合成：第108頁,共137頁，2024年2月25日，星期天此外，Wittig試劑尚可與烯酮、異腈酸酯、酸酐、亞胺、亞硝基物反應(yīng)，生成Wittig產(chǎn)物，例如：第109頁,共137頁，2024年2月25日，星期天Wittig試劑亦可與二氧化碳反應(yīng)，產(chǎn)物經(jīng)水解得羧酸(50)或羥熱解脫羧成丙二烯衍生物（51）。第110頁,共137頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)

亞甲基化反應(yīng)

一

.羰基烯化反應(yīng)：（Witting反應(yīng)）

Wittig試劑改良第111頁,共137頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)

亞甲基化反應(yīng)

一

.羰基烯化反應(yīng)：（Witting反應(yīng)）

Wittig-Horner反應(yīng)：主要是E-式烯烴產(chǎn)物第112頁,共137頁，2024年2月25日，星期天

利用膦酸酯反應(yīng)進(jìn)行Wittig反應(yīng)，其產(chǎn)物烯烴主要是E-式異構(gòu)體。但金屬離子、溶劑、反應(yīng)溫度及膦酸酯中醇的結(jié)構(gòu)均可影響其立體選擇性，如膦酸酯（55）與苯甲醛在溴化鋰存在下可得單一E-式異構(gòu)體（56）。而膦酸酯(57)與醛(58)在低溫下反應(yīng)，產(chǎn)物主要是Z-式異構(gòu)體（59）。第113頁,共137頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)

亞甲基化反應(yīng)

一

.羰基烯化反應(yīng)：（Witting反應(yīng)）

Witting-Horner反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)：１、膦酸酯類試劑較Wittig試劑（膦內(nèi)鎓鹽）反應(yīng)性強(qiáng)，親核性強(qiáng)，且穩(wěn)定，能與一些難以發(fā)生Wittig反應(yīng)的醛、酮進(jìn)行反應(yīng)。2、產(chǎn)品易于分離，反應(yīng)結(jié)束后膦酸酯形成水溶性的磷酸鹽，易與產(chǎn)物烯烴分離，而Wittig產(chǎn)物分離較困難，生成難溶物PPh3O。3、立體選擇性較高，產(chǎn)物主要是E-構(gòu)型。4、膦酸酯制備較容易，且成本較低。第114頁,共137頁，2024年2月25日，星期天Wittig-Horner反應(yīng)亦可采用相轉(zhuǎn)移反應(yīng)，避免了無水操作。以苯為溶劑，在氫氧化鈉水溶液中制得膦內(nèi)鎓鹽，在相轉(zhuǎn)移催化劑作用下轉(zhuǎn)入有機(jī)相中與相應(yīng)的醛進(jìn)行Wittig縮合而方便地制得烯烴。例如：第115頁,共137頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)

亞甲基化反應(yīng)二.

羰基α-位的亞甲基化

1活性亞甲基化合物的亞甲基化（Knoevenagel）

堿性催化劑是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、及其鹽類、氫氧化鈉等含活潑亞甲基的化合物與醛或酮在弱堿性催化劑(氨、伯胺、仲胺、吡啶等有機(jī)堿)或其羧酸鹽的存在下發(fā)生醇醛型縮合，再脫水得到a,b-不飽和化合物。第116頁,共137頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)

亞甲基化反應(yīng)二.

羰基α-位的亞甲基化

1活性亞甲基化合物的亞甲基化（Knoevenagel）

位阻影響：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好第117頁,共137頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)

亞甲基化反應(yīng)二.

羰基α-位的亞甲基化

1活性亞甲基化合物的亞甲基化（Knoevenagel）

①酸性很強(qiáng)-活潑例：第118頁,共137頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)

亞甲基化反應(yīng)二.

羰基α-位的亞甲基化

1活性亞甲基化合物的亞甲基化（Knoevenagel）

②活性稍弱于①例：第119頁,共137頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)

亞甲基化反應(yīng)二.

羰基α-位的亞甲基化

1活性亞甲基化合物的亞甲