藥劑學(xué)第四章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論

藥劑學(xué)第四章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論第一節(jié)概念及基本特性分散體系(dispersesystem)是一種或幾種物質(zhì)高度分散在某種介質(zhì)中所形成的體系。被分散的物質(zhì)稱為分散相(dispersephase)，而連續(xù)的介質(zhì)稱為分散介質(zhì)(dispersemedium)。分散體系按分散相粒子的直徑大小可分為小分子真溶液(直徑<10-9m)、膠體分散體系(直徑在10-7～10-9m范圍)和粗分散體系(直徑>10-7m)。將微粒直徑在10-9～10-4m范圍的分散相統(tǒng)稱為微粒，由微粒構(gòu)成的分散體系則統(tǒng)稱為微粒分散體系。粗分散體系的微粒給藥系統(tǒng)包括混懸劑、乳劑、微囊、微球等。它們的粒徑在500nm～100

m范圍內(nèi)。膠體分散體系的微粒給藥系統(tǒng)包括納米微乳、脂質(zhì)體、納米粒、納米囊、納米膠束等。它們的粒徑全都小于1000nm。第2頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天微粒分散體系的特殊性能：①粒徑更小的分散體系（膠體分散體系）還具有明顯的布朗運(yùn)動(dòng)、丁鐸爾現(xiàn)象、電泳等性質(zhì)，②微粒分散體系首先是多相體系，分散相與分散介質(zhì)之間存在著相界面，因而會(huì)出現(xiàn)大量的表面現(xiàn)象；③隨分散相微粒直徑的減少，微粒比表面積顯著增大，使微粒具有相對(duì)較高的表面自由能，所以它是熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，因此，微粒分散體系具有容易絮凝、聚結(jié)、沉降的趨勢(shì)。第3頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天微粒分散體系在藥劑學(xué)的重要意義：①由于粒徑小，有助于提高藥物的溶解速度及溶解度，有利于提高難溶性藥物的生物利用度；②有利于提高藥物微粒在分散介質(zhì)中的分散性與穩(wěn)定性；③具有不同大小的微粒分散體系在體內(nèi)分布上具有一定的選擇性，如一定大小的微粒給藥后容易被單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)吞噬；④微囊、微球等微粒分散體系一般具有明顯的緩釋作用，可以延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的作用時(shí)間，減少劑量，降低毒副作用；⑤還可以改善藥物在體內(nèi)外的穩(wěn)定性。第4頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天微粒大小與測(cè)定方法單分散體系：微粒大小完全均一的體系；多分散體系：微粒大小不均一的體系。絕大多數(shù)微粒分散體系為多分散體系。常用平均粒徑來(lái)描述粒子大小。常用的粒徑表示方法：幾何學(xué)粒徑、比表面粒徑、有效粒徑等。微粒大小的測(cè)定方法：光學(xué)顯微鏡法、電子顯微鏡法、激光散射法、庫(kù)爾特計(jì)數(shù)法、Stokes沉降法、吸附法等。第5頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天微粒大小是微粒分散系的重要參數(shù)測(cè)定方法：光學(xué)顯微鏡法：0.5μm~電子顯微鏡法:0.001μm~激光散射法:0.02μm~庫(kù)爾特計(jì)數(shù)法:1~600μmStokes沉降法:0.5~200μm吸附法:0.03~1μm第6頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天1.電子顯微鏡法掃描電子顯微鏡(SEM):二次電子、背景散射電子共同用于掃描電鏡的成像。特點(diǎn)：立體感強(qiáng)，制樣簡(jiǎn)單，樣品的電子損失小等特點(diǎn)。在觀察形態(tài)方面效果良好，常用于研究高分子材料的制劑，如微球等。第7頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天1.電子顯微鏡法透射電子顯微鏡（TME)是把經(jīng)加速和聚集的電子束投射到非常薄的樣品上，電子與樣品中的原子碰撞而改變方向，從而產(chǎn)生立體角散射。散射角的大小與樣品的密度、厚度相關(guān)，因此可以形成明暗不同的影像。放大倍數(shù)為幾萬(wàn)～百萬(wàn)倍。特點(diǎn)：常用于介質(zhì)中微粒的研究。如脂質(zhì)體等。第8頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天第9頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天

電子顯微鏡法的測(cè)定原理電子束射到樣品上，如果能量足夠大就能穿過(guò)樣品而無(wú)相互作用，形成透射電子，用于透射電鏡（TEM）的成像和衍射；當(dāng)入射電子穿透到離核很近的地方被反射，而沒(méi)有能量損失，則在任何方向都有散射，即形成背景散射；如果入射電子撞擊樣品表面原子外層電子，把它激發(fā)出來(lái)，就形成低能量的二次電子，在電場(chǎng)作用下可呈曲線運(yùn)動(dòng)，翻越障礙進(jìn)入檢測(cè)器，使表面凸凹的各個(gè)部分都能清晰成像。二次電子和背景散射電子共同用于掃描電鏡（SEM）的成像。

第10頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天微球表面形態(tài)

ScanningelectronmicrographyofADM-GMS

微球橙紅色，形態(tài)圓整、均勻，微球表面可見(jiàn)孔隙，部分微球表面有藥物或載體材料結(jié)晶。第11頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天2.激光散射法散射光強(qiáng)度與粒子體積V的平方成正比，利用這一特性可以測(cè)定粒子大小及分布。第12頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天對(duì)于溶液，散射光強(qiáng)度、散射角大小與溶液的性質(zhì)、溶質(zhì)分子量、分子尺寸及分子形態(tài)、入射光的波長(zhǎng)等有關(guān)，對(duì)于直徑很小的微粒，雷利散射公式：

I-散射光強(qiáng)度；I0-入射光的強(qiáng)度；n-分散相折射率；n0-分散介質(zhì)折射率；λ-入射光波長(zhǎng)；V-單個(gè)粒子體積；υ-單位體積溶液中粒子數(shù)目。由上式，散射光強(qiáng)度與粒子體積V的平方成正比，利用這一特性可測(cè)定粒子大小及分布。第13頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天第二節(jié)微粒分散系的物理化學(xué)性質(zhì)布朗運(yùn)動(dòng)是微粒擴(kuò)散的微觀基礎(chǔ)，而擴(kuò)散現(xiàn)象又是布朗運(yùn)動(dòng)的宏觀表現(xiàn)。布朗運(yùn)動(dòng)使很小的微粒具有了動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性。一、微粒分散體系的動(dòng)力學(xué)性質(zhì)第14頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天布朗運(yùn)動(dòng)是液體分子熱運(yùn)動(dòng)撞擊微粒的結(jié)果。布朗運(yùn)動(dòng)是微粒擴(kuò)散的微觀基礎(chǔ)，而擴(kuò)散現(xiàn)象又是布朗運(yùn)動(dòng)的宏觀表現(xiàn)。布朗運(yùn)動(dòng)使很小的微粒具有了動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性。微粒運(yùn)動(dòng)的平均位移Δ可用布朗運(yùn)動(dòng)方程表示：（一）Brown運(yùn)動(dòng)r愈小，介質(zhì)粘度愈小，溫度愈高，粒子的平均位移愈大，布朗運(yùn)動(dòng)愈明顯。t-時(shí)間；T-熱力學(xué)溫度；η-介質(zhì)粘度；r-微粒半徑；NA-介質(zhì)微粒數(shù)目第15頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天布朗運(yùn)動(dòng)：粒子永不停息的無(wú)規(guī)則的直線運(yùn)動(dòng)布朗運(yùn)動(dòng)是粒子在每一瞬間受介質(zhì)分子碰撞的合力方向不斷改變的結(jié)果。由于膠粒不停運(yùn)動(dòng)，從其周圍分子不斷獲得動(dòng)能，從而可抗衡重力作用而不發(fā)生聚沉。第16頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天粒徑較大的微粒受重力作用，靜置時(shí)會(huì)自然沉降，其沉降速度服從Stoke’s定律：

V-微粒沉降速度；r-微粒半徑；ρ1、ρ2-分別為微粒和分散介質(zhì)密度；

-分散介質(zhì)粘度；g-重力加速度常數(shù)。

（三）沉降與沉降平衡r愈大，微粒和分散介質(zhì)的密度差愈大，分散介質(zhì)的粘度愈小，粒子的沉降速度愈大。第17頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天當(dāng)一束光照射到微粒分散系時(shí)，可以出現(xiàn)光的吸收、反射和散射等。光的吸收主要由微粒的化學(xué)組成與結(jié)構(gòu)所決定；而光的反射與散射主要取決于微粒的大小。當(dāng)一束光線在暗室通過(guò)膠粒分散系，在其側(cè)面可看到明顯的乳光，即Tyndall現(xiàn)象。丁鐸爾現(xiàn)象是微粒散射光的宏觀表現(xiàn)。低分子溶液—透射光；粗分散體系—反射光；膠體分散系—散射光。三、微粒分散系的光學(xué)性質(zhì)第18頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天

丁達(dá)爾現(xiàn)象丁達(dá)爾現(xiàn)象（Tyndallphenomena）在暗室中，將一束光通過(guò)溶膠時(shí)，在側(cè)面可看到一個(gè)發(fā)亮的光柱，稱為乳光，即丁達(dá)爾（Tyndall）現(xiàn)象。第19頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天（一）電泳在電場(chǎng)的作用下微粒發(fā)生定向移動(dòng)——電泳（electronphoresis).微粒在電場(chǎng)作用下移動(dòng)速度與粒徑大小成反比，微粒越小，移動(dòng)越快。（二）微粒的雙電層結(jié)構(gòu)在微粒分散系溶液中，微粒表面的離子與近表面的反離子構(gòu)成吸附層；同時(shí)由于擴(kuò)散作用，反離子在微粒周圍呈現(xiàn)漸遠(yuǎn)漸稀的梯度分布擴(kuò)散層，吸附層與擴(kuò)散層所帶電荷相反，共同構(gòu)成雙電層結(jié)構(gòu)。四、微粒分散系的電學(xué)性質(zhì)第20頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天（一）電泳在電場(chǎng)的作用下微粒發(fā)生定向移動(dòng)——電泳（electronphoresis).微粒在電場(chǎng)作用下移動(dòng)的速度與其粒徑大小成反比，其他條件相同時(shí)，微粒越小，移動(dòng)越快。（二）微粒的雙電層結(jié)構(gòu)在微粒分散體系的溶液中，微粒表面的離子與靠近表面的反離子構(gòu)成了微粒的吸附層；同時(shí)由于擴(kuò)散作用，反離子在微粒周圍呈現(xiàn)距微粒表面越遠(yuǎn)則濃度越稀的梯度分布形成微粒的擴(kuò)散層，吸附層與擴(kuò)散層所帶電荷相反。微粒的吸附層與相鄰的擴(kuò)散層共同構(gòu)成微粒的雙電層結(jié)構(gòu)。三、微粒的電學(xué)性質(zhì)從吸附層表面至反離子電荷為零處的電位差叫動(dòng)電位，即ζ電位。ζ電位與微粒的物理穩(wěn)定性關(guān)系密切。ζ=σε/r在相同的條件下，微粒越小，ζ電位越高。第21頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天微粒的雙電層結(jié)構(gòu)吸附層：微粒表面→切動(dòng)面由定位離子+反離子+溶劑分子組成。擴(kuò)散層：切動(dòng)面→電勢(shì)為零由反離子組成。ζ電位：切動(dòng)面→電勢(shì)為零處的電位差，也叫動(dòng)電位。ζ電位是衡量膠粒帶電荷多少的指標(biāo)。微粒表面切動(dòng)面吸附層擴(kuò)散層ψ

xζ第22頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天斯特恩吸附擴(kuò)散雙電層

雙電層分為吸附層和擴(kuò)散層。吸附層由定位離子和反離子組成。定位離子決定表面電荷符號(hào)和表面電勢(shì)大小，反離子排列在定位離子附近。反離子中心稱為斯特恩面，從斯特恩面到粒子表面之間為斯特恩層。該層ψ0直線下降到ψd

。斯特恩層外有一切動(dòng)面，該處電勢(shì)即ζ電勢(shì)，它是衡量膠粒帶電荷多少的指標(biāo)。當(dāng)一些大的反離子進(jìn)入緊密層，則可能使ψd反號(hào)。

Stern面切動(dòng)面斯特恩層ψo(hù)

Ψdζx第23頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天第三節(jié)微粒分散體系的物理穩(wěn)定性微粒分散體系的物理穩(wěn)定性直接關(guān)系到微粒給藥系統(tǒng)的應(yīng)用。在宏觀上，微粒分散體系的物理穩(wěn)定性可表現(xiàn)為微粒粒徑的變化，微粒的絮凝、聚結(jié)、沉降、乳析和分層等等。第24頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天熱力學(xué)穩(wěn)定性微粒分散體系是多相分散體系，存在大量界面，當(dāng)微粒變小時(shí)，其表面積A增加，表面自由能的增加△G：

△G=σ△A當(dāng)△A時(shí)△G體系穩(wěn)定性為了降低△G微粒聚結(jié)σ△G體系穩(wěn)定性選擇適當(dāng)?shù)谋砻婊钚詣⒎€(wěn)定劑、增加介質(zhì)粘度等第25頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性主要表現(xiàn)在兩個(gè)方面：1.布朗運(yùn)動(dòng)提高微粒分散體系的物理穩(wěn)定性2.重力產(chǎn)生的沉降使微粒分散體系的物理穩(wěn)定性下降第26頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天微粒表面的電學(xué)特性也會(huì)影響微粒分散體系的物理穩(wěn)定性。擴(kuò)散雙電層的存在，使微粒表面帶有同種電荷，在一定條件下因互相排斥而穩(wěn)定。雙電層厚度越大，微粒越穩(wěn)定。體系中加入一定量的某種電解質(zhì)，使微粒的物理穩(wěn)定性下降，出現(xiàn)絮凝狀態(tài)。反絮凝過(guò)程可使微粒表面的ζ電位升高。一、絮凝與反絮凝第27頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、DLVO理論DLVO理論是關(guān)于微粒穩(wěn)定性的理論。（一）微粒間的VanderWaals吸引能（ΦA(chǔ)）（二）雙電層的排斥作用能（ΦR）（三）微粒間總相互作用能（ΦT）（四）臨界聚沉濃度第28頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天（一）微粒間的VanderWaals吸引能分子之間的VanderWaals作用，涉及偶極子的長(zhǎng)程相互作用：①兩個(gè)永久偶極之間的相互作用；②永久偶極與誘導(dǎo)偶極間的相互作用；③誘導(dǎo)偶極之間的色散相互作用。除了少數(shù)的極性分子，色散相互作用在三類作用中占支配地位。此三種相互作用全系負(fù)值，即表現(xiàn)為吸引，其大小與分子間距離的六次方成反比。第29頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天Hamaker假設(shè)：微粒間的相互作用等于組成它們的各分子之間的相互作用的加和。對(duì)于兩個(gè)彼此平行的平板微粒，得出單位面積上相互作用能ΦA(chǔ)：ΦA(chǔ)=-A/12πD2對(duì)于同一物質(zhì)，半徑為a的兩個(gè)球形微粒之間的相互作用能為：

ΦA(chǔ)=-Aa/12H

同物質(zhì)微粒間的VanderWaals作用永遠(yuǎn)是相互吸引，介質(zhì)的存在能減弱吸引作用，而且介質(zhì)與微粒的性質(zhì)越接近，微粒間的相互吸引就越弱。（一）微粒間的VanderWaals吸引能第30頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）雙電層的排斥作用能當(dāng)微粒接近到它們的雙電層發(fā)生重疊，并改變了雙電層電勢(shì)與電荷分布時(shí)，才產(chǎn)生排斥作用。微粒的雙電層因重疊而產(chǎn)生排斥作用是DLVO理論的核心。計(jì)算雙電層排斥作用的最簡(jiǎn)便方法是采用Langmuir的方法。ΦR=64πaη0

kTxr20e-xH第31頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天微粒間總相互作用能：ΦT=

ΦA(chǔ)+ΦR以ΦT對(duì)微粒間距離H作圖，即得總勢(shì)能曲線。（三）微粒間總相互作用能ΦT＋－第一級(jí)小第二級(jí)小h微粒的物理穩(wěn)定性取決于總勢(shì)能曲線上勢(shì)壘的大小。第32頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天總勢(shì)能曲線上的勢(shì)壘的高度隨溶液中電解質(zhì)濃度的加大而降低，當(dāng)電解質(zhì)濃度達(dá)到某一數(shù)值時(shí)，勢(shì)能曲線的最高點(diǎn)恰好為零，勢(shì)壘消失，體系由穩(wěn)定轉(zhuǎn)為聚沉，這就是臨界聚沉狀態(tài)，這時(shí)的電解質(zhì)濃度即為該微粒分散體系的聚沉值。將在第一極小處發(fā)生的聚結(jié)稱為聚沉(coagulation)，將在第二極小處發(fā)生的聚結(jié)叫絮凝(flocculation)。（四）臨界聚沉濃度第33頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天三、空間穩(wěn)定理論微粒表面上吸附的大分子從空間阻礙了微粒相互接近，進(jìn)而阻礙了它們的聚結(jié)，這類穩(wěn)定作用為空間穩(wěn)定作用。一般用高分子作為穩(wěn)定劑。實(shí)驗(yàn)規(guī)律1.分子穩(wěn)定劑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：高分子應(yīng)于微粒有很強(qiáng)的親和力，同時(shí)應(yīng)與溶劑具有良好的親和性。2.高分子的濃度與分子量的影響：通常，分子量越大，高分子在微粒表面上形成的吸附層越厚，穩(wěn)定效果越好。高分子低于臨界分子量時(shí)，無(wú)保護(hù)作用（敏化作用）。3.溶劑的影響：高分子在良溶劑中鏈段能伸展，吸附層變厚，穩(wěn)定作用增強(qiáng)。在不良溶劑中，高分子的穩(wěn)定作用變差。溫度的改變可改變?nèi)軇?duì)高分子的性能。第34頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天1.兩種穩(wěn)定理論三、空間穩(wěn)定理論（二）理論基礎(chǔ)體積限制效應(yīng)理論混合效應(yīng)理論第35頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天2.微粒穩(wěn)定性的判斷：ΔGR=ΔHR－TΔSR

若使膠粒穩(wěn)定，則ΔGR>0，有如下三種情況：①ΔHR，ΔSR>0，但ΔHR>TΔSR，焓變起穩(wěn)定作用，熵變則反之，加熱會(huì)使體系不穩(wěn)定，容易聚沉：②ΔHR，ΔSR<0，但|ΔHR|<

|TΔSR|，熵起穩(wěn)定作用，加熱時(shí)會(huì)使體系趨于穩(wěn)定；③ΔHR>0，ΔSR<0，無(wú)論是焓變還是熵變均不會(huì)對(duì)體系不穩(wěn)定產(chǎn)生影響，即微粒穩(wěn)定性不受溫度影響。第36頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天3.空間穩(wěn)定效應(yīng)的特點(diǎn)由于空間穩(wěn)定效應(yīng)的存在，微粒間相互作用能ΦT應(yīng)寫(xiě)成：

ΦT＝ΦR+ΦA(chǔ)+ΦS

式中，ΦR—靜電排斥能；ΦA(chǔ)—吸引能，ΦS—空間穩(wěn)定效應(yīng)產(chǎn)生的排斥能。由于在微粒相距很近時(shí)ΦS趨于無(wú)窮大，故在第一極小處的聚沉不大可能發(fā)生，微粒的聚結(jié)多表現(xiàn)為較遠(yuǎn)距離上的絮凝。空間穩(wěn)定作用受電解質(zhì)濃度的影響很小，它在水體系及非水體系中均可起作用，能夠使很濃的分散體系穩(wěn)定。第37頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天四、空缺穩(wěn)定理論聚合物沒(méi)有吸附于微粒表面時(shí)，粒子表面上聚合物的濃度低于體相溶液的濃度，形成負(fù)吸附，使粒子表面上形成一種空缺表面層。在這種體系中，自由聚合物的濃度不同，大小不同可能使膠體聚沉，也可能使膠體穩(wěn)定。使膠體分散體系穩(wěn)定的理論稱為空缺穩(wěn)定理論(thetheoryofdepletionstabilization)，亦稱自由聚合物穩(wěn)定理論。第38頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天影響空缺穩(wěn)定的因素：隨著聚合物溶液濃度降低，自由能曲線下移，當(dāng)勢(shì)壘降低到剛使膠體發(fā)生聚沉?xí)r，相應(yīng)的體積濃度稱為臨界聚沉濃度V2*；增加濃度，自由能曲線上移，當(dāng)勢(shì)壘增加到剛使膠體穩(wěn)定時(shí)相應(yīng)的體積濃度稱為臨界穩(wěn)定濃度V2**。由于穩(wěn)定是在高濃度區(qū)出現(xiàn)，而聚沉則是在低濃度區(qū)發(fā)生，所以V2**總是大于V2*。V2**值小表示該聚合物的穩(wěn)定能力越強(qiáng)，而V2*值小則表示其聚沉能力越強(qiáng)。第39頁(yè),共43頁(yè)，2024年2月25日，星期天1.聚合物分子量的影響以分子量為4000~300000的聚氧乙烯作空缺穩(wěn)定劑，討論其分子量對(duì)聚苯乙烯乳膠穩(wěn)定性的影響：①當(dāng)隨分子量增大時(shí)，V2*和V2**同時(shí)減少。這就是說(shuō)分子量高的聚合物既是良好聚沉劑，又是良好穩(wěn)定劑；②在任一相同分子量的情況下，V2*