仿制藥相關解答

仿制藥相關解答問題一：我公司現(xiàn)開發(fā)一種單劑量口服溶液，原研制劑的處方參加了防腐劑，考慮到藝10.22um10℃306個月的穩(wěn)定性爭論結果中微生物限度檢查均合格。這種狀況下，產品中不加防腐劑是否可行？答：從目前口服溶液生產環(huán)境的掌握要求、口服溶液劑型特點和處方特點考慮，口服溶液在生產和貯藏過程中，發(fā)生微生物污染及生殖的可能性較大。上述問題中，雖對產品的處方組成與是否易造成微生物污染進展了分析，但尚無充分也并不能夠完全代表樣品的微生物符合要求。綜上，對于口服溶液而言，處方中不使用防腐劑，其微生物污染超標的風險將遠大于處方中使用防腐劑。如處方中使用防腐劑，應對防腐劑的種類、用量、質控標準等進展全面的篩選爭論。問題二其處方中使用了一種抗氧劑，但在國內無法購置到有合法來源有藥用批準文號的該抗氧劑，請問可以使用食品級標準嗎？答：原則上，除了應承受已獲準注冊的藥用輔料外，在研發(fā)中更應關注通過全面的供藝爭論和質量掌握爭論工作等，選擇并固定適宜的供給商，制定嚴格的輔料內控質量標準，驗報告。對于處方中用量較少的著色劑、矯味劑、抗氧劑等輔料，假設確無藥用產品上市，也用制劑，可能也存在類似問題，可以參考上述處理原則。問題三：關于臨床期間修改溶出度、釋放度測定方法需做哪些爭論工作？答：藥物爭論是一個連貫，不斷推動的系統(tǒng)工程，在臨床試驗期間仍應進展相應的藥求?！?定樣品與原研產品質量相當且等效的前提下假設可以獲得原研企業(yè)或者國外藥典的溶出度方法，建議承受與之全都的溶出度測定方法，及含量測定方法等。應留意，調整后的溶出度方法應能靈敏反響產品質量變化狀況，不得放寬對產品質量的評價要求，也不行影響產品的質量。問題四15851585%以上，然后才能以相像因子比較相像性。答：在比較溶出度曲線相像性時，可承受多種方法，包括應用相像因子的模型非依靠〔f2〕是簡潔的應為三至四個或更多；試驗條件應嚴格一樣；兩個曲線的溶出時間點應一樣〔如15、30、4、60分鐘；應承受均值進展計算，在較早時間點〔如15分鐘〕的變異系數(shù)百分率應不高于2010%，只能有一個時間點的溶出到達85%90%以上或達溶出平臺等。當原研制劑以及仿制制劑在多種溶出介質中15min內的平均溶出度均到達85%以上時，可認為原研制劑和仿制制劑溶出行為根本全都相像因子〔f2〕比較。不同國家對溶出曲線相像性的判定標準略有差異，如FDA公布的《口服固體制劑溶出體制劑處方變更后生物等效性試驗指導原則 問題五：某仿制藥規(guī)格為1mg，而原研制劑規(guī)格為2mg。比較溶出曲線的相像性時，2mg答：仿制產品的特點之一是其質量應與原研制劑相當。假設一樣規(guī)格原研制劑可以獲其他規(guī)格進展比較。問題六3-63-6答：目前對變更直接接觸藥品包材的穩(wěn)定性爭論要求：假設變更前后樣品進展了至少66無差異，則可沿用變更前的有效期，但最長確定為24個月。假設僅對變更后樣品進展了穩(wěn)定性爭論，則一般依據(jù)長期留樣試驗狀況確定有效期，如長期留樣試驗未滿12個月時，但612對于注射制劑由玻璃包裝變更為塑料包裝的狀況，一般仍建議依據(jù)長期留樣試驗狀況12612問題七：質量爭論用比照品需供給哪些技術資料？答：比照品〔標準品〕是執(zhí)行藥品質量標準的實物比照，是量值傳遞的重要載體，是件，才能發(fā)揮其統(tǒng)一量值的作用。在藥物研發(fā)當中，比照品〔標準品〕涉及量值溯源、產品〔標準品〕的參照如下原則：1、所用比照品〔標準品〕中檢院已有發(fā)放供給〔可參閱中國藥典2023年版二部附錄ⅩⅤG，且使用方法一樣時，應使用中檢院供給的現(xiàn)行批號比照品〔標準品法不同時，如定性比照品用作定量用、效價測定用標準品用作理化測定法定量、UV法或容據(jù)；假設色譜法含量測定用比照品用作UV法或容量法，定量用比照品用作定性等，則可直接應用，不必重標定。2.〔標準品期根底性爭論工作：〔標準品或國外制藥企業(yè)的工作比照品〔標準品，但應供給其包裝標簽的彩色照片及使用說明的復印件，說明批號、有效期、使用方法等信息，能保證其量值溯源性；〔標準品〕的標定，申報時供給標準物質的爭論資料及相關信息，一般包括如下內容：①主成分比照品--制備工藝、構造及含量方面的爭論資料以及通用名、化學名、構造式、分子式、分子量、各種雜質含量〔水分、殘留溶劑、無機鹽等、主成分含量測定數(shù)據(jù)〔不同分析技術、用途、貯藏條件等信息。②雜質比照品--制備工藝、構造〔UV，IR，NMR，MS，X譜〕及含量〔不同分析技術〕方面的爭論資料以及化學名稱、構造式、分子式、分子量、用途、貯藏條件等信息。③混合比照品〔定位〕--各組分制備工藝、構造〔UV，IR，NMR，MS，X析或供給比照圖譜〕及純度方面的爭論資料以及化學名稱、構造式、分子式、分子量、含量〔如必要、定性具體方法與限度要求。同時，申請人應準時與中檢院接洽比照品〔標準品〕的標定事宜，以便產品上市后可以準時獲得法定標準物質。3報資料中明確產品上市后，標準物質的可獲得性及相應措施。4〔或化學名稱、化學構造式、分子式、分子量等相關信息，以準確指稱、掌握各特定雜質。5、一般狀況下，為確保標準物質的準確使用和掌握，尚需供給比照品〔標準品〕的質量標準，并規(guī)定專屬性掌握工程，如非對映異構體雜質的比旋度等。問題八：關于仿制藥雜質分析方法的幾點留意事項答：1ICH載的檢測方法與申報方法有無明顯差異，是否進展了方法比較爭論。假設申報方法與ICH成員國藥典方法之間存在較大差異，應進展包括檢測力量和樣品測定結果的方法比照爭論，在此根底上優(yōu)選專屬性好、靈敏度高，能夠充分檢出相關雜質的檢測方法。需要留意的是：在雜質全都性的爭論求證中，分析手段不能等同于日常檢測，分別技術〔如HPLC法〕應與質譜分析〔或二極管陣列檢測〕相結合或使用分析標識物〔如雜質比照品UV2HPLC的驗證，并在質量標準中規(guī)定色譜柱的品牌、規(guī)格、粒徑、流淌相流速等分析條件，以保證檢測方法具有足夠的重現(xiàn)性，僅僅依據(jù)藥典標準格式規(guī)定色譜填料的類型是不夠的。3、關于雜質分析的定量方式，通常有以下幾種：雜質比照品法，即外標法。用于對雜質的掌握，如承受該法，則應留意對該比照品進展定性和定量爭論，需對含量進展準確標定，并供給相關爭論信息。后常規(guī)檢驗使用，無需長期供給雜質比照品，但也僅適于雜質的掌握。前提是假定雜質與主成分的響應因子一樣，適用于具有與主成分一樣或類似發(fā)色團的雜質，在有關物質與主成分具有相像的分子構造的狀況下，此法不致發(fā)生太大誤差。需要關注的是穩(wěn)定性考察中承受自身比照法考察有關物質變化的相關問題，由于主藥果以及對雜質變化的評估會產生更大誤差。峰面積歸一法，簡便快捷，但因各雜質響應因子不肯定一樣、雜質量與主成分可產生較大的誤差。為確保雜質測定結果的準確牢靠，一般狀況下，校正因子在0.9～1.1時可不予校正，0.2～5.0UVUV吸取與該雜質接近的另一標準物質為參照物質〔如比照品易于獲得、標準已承受比照品外標法定量的另一特定雜質，重確立校正因子；如校正因子仍無法調整至適當范圍，需考慮承受雜質比照品外標法等適當?shù)碾s質方式定量。校正因子的應用同吸取系數(shù)的使用類似，需要具備肯定的前提條件，比方一樣的檢測波長、分析方法、色譜條件等。需要留意的是，雜質的保存時間差異較大時，峰形及峰面積定，質量標準需要對相關特定雜質的色譜峰規(guī)定相對保存時間的限定。對于特定雜質的掌握，校正因子的爭論和測定格外必要。評估雜質定量是否需要承受多批樣品雜質定量測定結果的比照數(shù)據(jù)與依據(jù)。問題九：在仿制藥研發(fā)中如何選擇質量比照爭論用比照藥答：仿制藥研發(fā)的目標是設計并生產出可以替代已上市產品的一樣藥品，已上市原研產品的安全性和有效性已經得到了系統(tǒng)的爭論和驗證有一樣的臨床療效和安全性。因此，通過與上市原研產品〔比照藥〕的比照性爭論，證明其研發(fā)的標桿與根底，因此在求得與上市產品物質全都、質量等同時，比照藥選擇至關重要，尤其在我國，目前尚無權威“橘皮書”名目可供參考，即使同一品種，市售品的質量水平也大，影響到仿制水平的提高。比照藥選用可參照如下建議：1、首選原研產品，假設原研企業(yè)產品已經進口我國，應承受原研進口品。2、假設無法獲得原研產品或者原研進口產品，可以承受ICH成員國一樣的上市產品，進口品。312品信息。對于其他制劑，因可能承受的輔料、溶劑等狀況比較簡單，或使用可能產熱的某些工藝如：流化床制粒、枯燥、壓片，包衣等。即使承受進口原料制得的制劑，其雜質譜等也可能與原研產品有差異，此類制劑不宜作為質量比照的比照藥。4ICH爭論比照樣品，而承受其他產地的樣品〔包括國內產品認可。確實無法購置到上述國外上市產品〔尤其原料藥〕時，如BP、USPS、EPICH藥典已有收載，且對雜質等質控工程掌握較為嚴格〔如阿奇霉素、克拉霉素等，符合現(xiàn)行〔包括檢測與掌握，并符合市產品時，也可認為雜質得到了有效掌握?？梢圆辉儆残砸笈c原研產品的質量比照爭論。如原料藥與制劑同時仿制研發(fā)，原研原料藥無法獲得時，如輔料無干擾，雜質譜的全，來間接證明原料藥雜質譜的全都性。5ICH、進口樣品時，如呋布西林鈉、頭孢硫脒等，則建議依據(jù)雜質爭論技術指導原則以及創(chuàng)藥雜質爭論的相關思路和技術要求進展爭論和限度確定深入的雜質爭論和掌握，報產品的質量不應低于國內已上市產品的質量。6〔尤其雜質譜的比照爭論的比照藥應選擇原出行為的比照爭論時應考慮劑型差異質中溶出曲線的比照爭論。問題十：有一原料藥承受進口原料中間體，在國內完成最終一步的合成。據(jù)了解，目前FDA要求合成原料藥的反響步數(shù)至少應為三步企業(yè)生產。我們這樣做是否可行？答：這個問題實質上是如何選擇起始原料。起始原料的選擇不僅僅是依據(jù)反響步驟的始原料的質量進展掌握是原料藥質量掌握體系的重要組成局部的充分表達。起始原料的選擇除應符合相關指導原則的要求外，還應符合以下原則：1、應是原料藥的重要構造組成片段。2〔包括殘留溶劑與重金屬等毒性雜質全面而準確量的影響制訂合理的限度要求。3、起始原料應有穩(wěn)定的、能滿足原料藥大規(guī)模生產的商業(yè)化來源。4變化，應準時告知原料藥生產廠，以便準時進展必要的變更爭論與申報。作為原料藥廠選擇起始原料需要做的相關工作：1的要求對起始原料供給商進展嚴格的供給商審計的工藝在良好的生產與質量掌握體系下生產出符合要求的起始原料。2〔包括殘留溶劑與重金屬等毒性雜質〕進展全定合理的掌握工程、方法和限度，并需要對相關的方法進展方法學驗證。 問題十一相關爭論。答：對于仿制多晶型藥物時，首先要保證與被仿藥物的物質根底全都，晶型也應當和原研產品全都；假設該晶型存在學問產權問題，在進展開發(fā)時要對多晶型進展相關的爭論，明確晶型的不全都會影響藥物的哪些特性〔生物學還是物理學特性，在此根底上選擇合理的晶型。問題十二FDA驗？答：緩釋制劑變更產地，由于可能對藥品產生較顯著的影響，需要在與變更前樣品全面藥學比照爭論的根底上，進展人體生物等效性試驗，以驗證變更前后產品的生物等效性。FDA量給藥的人體生物等效性試驗。問題十三曲線比照爭論？假設已有單方緩釋片上市，是否需要與單方緩釋片分別進展溶出曲線比照研究？答：作為改劑型品種研制復方緩釋片，與其他改劑型品種的研發(fā)思路一樣，首先應結以考察和評價研制的復方緩釋片與上市單方緩釋片體外溶出的異同。問題十四進展比照？BE答：仿制口腔崩解片，首先需要結合藥物的臨床應用特點，依據(jù)法規(guī)關于改劑型品藥學爭論可與原研廠一般片及上市口腔崩解片分別進展比照比照爭論，與國產口腔崩解片重點進展溶出度比照爭論。BE試驗的參比制劑建議選擇原研時進展的BEBE原研廠一般片作為參比制劑，以避開誤差傳遞及疊加因素對試驗結果的影響。另外，仿制其他按改劑型上市的制劑如分散片等，亦可參照該思路進展相關爭論工作。問題十五：進展一仿制一般片劑的開發(fā)，該片劑原研廠在國內批準進口的有10mg和20mg兩種規(guī)格〔二種規(guī)格原輔料是等比例增加的，但現(xiàn)在原研廠只有20mg規(guī)格產品在國內本地化生產并銷售，10mg規(guī)格已不再進口。請問是否可以仿制10mg規(guī)格產品？由于原研10mg10mg20mg爭論比照藥及BE10mg10mg10mg20mgBE藥相關解答 問題一：目前主流的合成多肽質量標準中，均有氨基酸組成〔氨基酸比值〕這一檢測項，合成多肽藥學爭論指導原則中也提到這個正確的一種驗證，那么，假設原料用質譜驗證其序列〔低區(qū)分質譜，是否還需要再對氨基酸組成進展檢測呢？答：合成多肽構造確證爭論通常需要進展氨基酸序列檢查，重點證明接入的氨基酸挨次的正確性。合成多肽質量標準中通常制訂氨基酸組成〔氨基酸比值〕檢查，不制訂氨基酸序列檢查。合成多肽質量爭論需要對氨基酸組成檢查方法學進展爭論和驗證。在當前藥注冊中是否可以使用浙大智達N2023色譜工作站？或者說是否推舉使用此工作站？此工作站是否符合CDE要求〔一”政策要求？CDE公布的“藥品爭論色譜數(shù)據(jù)工作站及色譜數(shù)據(jù)治理要求〔一”明確色譜數(shù)據(jù)工作站根本要求是：色譜數(shù)據(jù)工作站獲得的色譜數(shù)據(jù)應當牢靠、安全、完整、可溯源。所用色譜數(shù)據(jù)工作站經標準和系統(tǒng)驗證，如能符合上述要求，在藥品爭論工作中均可以承受?！惨恍院屠慰啃?；其次，色譜數(shù)據(jù)工作站需建立信息安全治理體系。實際藥品爭論工作中，注冊申請人簡潔無視該“治理要求”中對于色譜數(shù)據(jù)工作站建GMP源，具體要求是〔允許經過授權的進入，并能追蹤和記錄數(shù)據(jù)的創(chuàng)立、修改和刪除〔2〕對于重要色譜數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)及分析結果等一起歸檔儲存。對于不能保證色譜數(shù)據(jù)牢靠、安全、完整、可溯源的色譜工作站，不應當在藥品研發(fā)工作中使用。我們有一個化3.2批準后再進展生產現(xiàn)場檢查，不知道這樣做是否妥當？答：對于使用已上市原料藥并在藥物制劑注冊過程中變更原料藥來源的狀況，如確屬人一般應在申報生產時一并提出變更申請爭論資料。變更中涉及治理方面問題應符合注冊治理的相關規(guī)定。 問題四：我公司正在進展原料藥〔3、制劑〔6〕的爭論，該制劑的進口注冊標準料藥與制劑中雜質的校正因子驗證結果是否肯定要全都〔原料藥與制劑由兩家子公司分別報。W與其響應值〔峰面積等〕A的比值，即單位響應值〔峰面積等〕所對應的被測物的量〔濃度或質量；而某物質i與所選定的參照物質s確實定響應因子之比，即為相對響應因子，也就是通常所說的校正因子。校正因子主要用于“加校正因子的主成分自身比照法”定量雜質或特定雜質，這種定量方式因考慮了雜質與主成分確實定響應因子的不同所引起的測定誤差較為常用的手段。在校正因子的測定和使用過程中，標準物質〔包括被測物、參照物質、色譜條件、所正因子〔一樣參照物質〔一樣參照物質同。考慮到校正因子測定的影響因素，如所用分析方法中相關條件均全都，可以直接承受ChP、USP、EP/BP或者其他權威公開標準中的相應雜質的校正因子；如相關條件發(fā)生變化，則需要重測定。理論上，影響校正因子的各種因素假設已經固定，校正因子應是一個恒定的常數(shù)。至是不同的。問題五：我公司正在開展一個預填充注射劑的開發(fā)，屬化藥注冊分類3.1，現(xiàn)在遇到的難題是包材相容性試驗的該如何開展？中心在202312試驗該如何開展因尚未做過不知如何開展？〔從市售品包裝得知BDBDBD相容性問題？答：關于藥品與包裝容器相容性爭論的根本思路及主要爭論內容在“化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性爭論技術指導原則”中已有比較具體的闡述，雖然該指導原則主要針對注射劑與塑料包裝的相容性爭論進展闡述爭論的根本思路、主要爭論內容，以及安全性評價的原則是全都的，可以參照執(zhí)行。至于在研品擬選用的包材與國外市售品全都，是否可以證明局部相容性而橋接國外產吸附狀況可能會不同。例如，藥品處方中所用輔料不同，一些輔料具有功能性，如助溶劑、供給商承受工藝的不同會造成其中組分或雜質等的不同進展與包材的相容性爭論。意見和建議，共同促進藥品與包裝容器的相容性爭論及評價水平的不斷提高。問題六4進展殘留量的掌握？答：石油醚為輕質石油產品，是低分子量烷烴類的混合物，市售試劑通常是按不同的沸程分為不同規(guī)格的產品，其主要成分多為戊烷、己烷或庚烷、辛烷等。2023版藥典附錄VIIIP規(guī)定，正己烷為二類溶劑0.029，正庚烷、正戊烷為三類溶劑0.5，因此建否在質量標準中針對其所含成分進展殘留量掌握。問題七3注冊批樣品。該品種原料藥沒有注射級的，我們將依據(jù)7號文的要求完成相應的爭論工作，但問題是原料藥的制備在哪里進展呢？是否需要在GMP車間進展呢？爭論單位是否可以在試驗室〔有無菌間，可到達萬級下的百級〕制備呢？制備制劑的企業(yè)目前沒有原料藥GMPGMP要求的車間是否可以呢？原料藥制備托付給有GMP車間的企業(yè)是否可行呢？答：口服用原料藥用于注射劑，應按《關于公布化學藥品注射劑和多組分生化藥注射〔國食藥監(jiān)注[2023]7號〕的要求進展相關的爭論工作，中試放大GMP〔將來的生產單位。為避開對臨床受試者的損害，申請人應高度關注注射用原料藥及注射劑生產的環(huán)境條件，嚴格執(zhí)行《藥品生產質量治理標準》的要求。問題八：我們在開發(fā)一種復方制劑，一種藥物制成小片，另一種藥物制成微丸承受將小片和微丸單獨揀出，單獨測定有關物質和含量的方法，不知是否可行？答：假設該復方制劑適合開發(fā)成問題中所述劑型，僅針對有關物質檢查和含量測定而丸分別揀出的便利性以及所述方法測定結果的準確性問題準確定量的支持性爭論資料。問題九：原料藥有一個工藝雜質A，在原料藥放行標準中已做了質控，原料藥和制劑的穩(wěn)定性考察結果是這個工藝雜質不會發(fā)生變化A是否只需在制劑質量標準中做定性，但是不需要報告？也就是工藝雜質A物進展爭論及掌握。也就是說，除了降解產物和毒性物質外，已在原料藥質量標準中掌握，且在制劑生產及貯存過程中含量沒有增加的雜質，制劑中一般可不再掌握。就本問題所言，雜質A為工藝雜質，已在原料藥質量標準進展了掌握，如雜質A為一A毒性雜質，則應將其在制劑質量標準中予以掌握。綜上，在制劑質量標準中應包括以下降解產物檢查項：每種特定的、已鑒定的降解產物，每種特定的、未鑒定的降解產物，任何不大于鑒定限度的非特定降解產物，降解產物總量。問題十36類，原料API體制劑，是否需要對其進展制劑的晶型爭論?我們一般是承受API模擬制劑過程〔不加空白輔料證明晶型是否受制劑工藝的變化？請問制劑穩(wěn)定性過程中晶型的穩(wěn)定性爭論如何進展？如何排解制劑輔料對晶型測定的干擾？答：多數(shù)物質在固體狀態(tài)時都存在多晶型現(xiàn)象。所謂多晶型是指同一物質的分子以不同的架構或排列形成的固態(tài)聚攏方式，通常以A、B、CI、II、III??等代號進展標識、光學特性、機械性質、蒸氣壓和密度等等