腫瘤的治療現(xiàn)狀和進展

腫瘤的治療現(xiàn)狀和進展目錄CIT對化療的影響CIT常用治療方法TPO用藥時機的探討第2頁,共49頁，2024年2月25日，星期天目錄CIT對化療的影響CIT常用治療方法TPO用藥時機的探討第3頁,共49頁，2024年2月25日，星期天CIT----化療所致血小板減少（Chemotherapy-InducedThrombocytopenia）第4頁,共49頁，2024年2月25日，星期天血小板減少的原因血小板生成減少：①遺傳性②獲得性：骨髓浸潤（腫瘤、白血病、骨髓纖維化及結(jié)核等）、骨髓抑制藥物、輻射、巨核細胞再生障礙、病毒感染等。血小板破壞增加：①非免疫性血小板破壞增強：血栓性血小板減少性紫癜、感染、藥物引起、急性呼吸窘迫綜合征、嚴(yán)重?zé)齻?。②免疫性血小板破壞增強：特發(fā)性血小板減少性紫癜、藥物引起、肝素引起、輸血后紫癜等。血小板分布異常：脾腫大等。第5頁,共49頁，2024年2月25日，星期天ShippMAetal.JClinOncol.1995;13:2916-2923.KabgerCjetal.SeminOncol.1999;26:12-18

在接受化療的患者中,約20%的患者血小板減少程度達到III/IV度，嚴(yán)重影響化療足量足程的進行。多種化療方案均可導(dǎo)致CIT第6頁,共49頁，2024年2月25日，星期天隨著化療進程，血小板呈下降趨勢反復(fù)化療更容易導(dǎo)致血小板減少第7頁,共49頁，2024年2月25日，星期天CIT帶來諸多臨床問題JOncolPharmPractSeptember7,2010第8頁,共49頁，2024年2月25日，星期天CIT對化療的影響生存期縮短III、IV度血小板減少病人增加輸血，（P<0.0001）6%化療周期延期（≥7天）（P=0.003）15％化療周期降低化療劑量（降低≥20%）9%化療周期在血小板計數(shù)低于50000/ul的病人中發(fā)生出血JClinOncol.2001;19:1137-46.609名實體瘤和淋巴瘤患者，1,262個化療周期第9頁,共49頁，2024年2月25日，星期天血小板降低導(dǎo)致出血風(fēng)險增加對1262個化療周期分析顯示，隨著血小板降低，出血風(fēng)險顯著增加Elting,etal.JClinOncol.2001;19:1137第10頁,共49頁，2024年2月25日，星期天哪些病人更容易出血？對1262個化療周期分析，在其中114個（9%）化療周期內(nèi)發(fā)生出血，出血危險因素包括：①既往有出血史（P<0.0001）②化療前血小板計數(shù)<75000/ul（P<0.0001）③順鉑、卡鉑、卡氮芥、洛莫司汀化療（P=0.0002）④骨髓轉(zhuǎn)移（P=0.001）⑤體能評分差（P=0.03）⑥既往接受過放療（P=0.03）Elting,etal.JClinOncol.2001;19:1137第11頁,共49頁，2024年2月25日，星期天CIT的危害CIT危害直接出血輸血間接延期減量增加治療費用降低化療效果降低生活質(zhì)量縮短生存周期第12頁,共49頁，2024年2月25日，星期天目錄CIT對化療的影響CIT常用治療方法TPO用藥時機的探討第13頁,共49頁，2024年2月25日，星期天CIT常用治療方法血小板輸注血小板生長因子（IL-11、TPO）第14頁,共49頁，2024年2月25日，星期天血小板輸注的利弊臨床利益：1.減少微小出血的發(fā)病率2.降低大量出血的發(fā)病率/死亡率3.起效快，迅速提高血小板臨床弊端：1.來源困難，價格昂貴2.產(chǎn)生抗體，輸注無效3.可能感染血源性疾病4.迅速消耗，維持期短第15頁,共49頁，2024年2月25日，星期天

血小板輸注無效血小板輸注無效（refractorinesstoplatelettransfusion，RPT）定義：把監(jiān)控血小板輸注校正計數(shù)增值（CCI）和血小板回收率作為判別依據(jù)，當(dāng)輸注后1hCCI<7.5和20hCCI<4.5或1h回收率<20%，則認為血小板輸注無效。連續(xù)兩次以上輸PLT后未能使PLT計數(shù)升高至預(yù)期值STEPHEN,etal.2001OncologySpecialEdition.Vo4.第16頁,共49頁，2024年2月25日，星期天血小板輸注無效的原因非同種免疫因素：血小板質(zhì)量、發(fā)熱感染、彌漫性血管內(nèi)凝血、骨髓移植、脾腫大等因素同種免疫因素：血小板抗體。研究證實血小板相關(guān)抗體中79.9%為HLA抗體，HLA抗體與血小板特異性抗體共存占17.6%，血小板特異性抗體占2.7%血小板相關(guān)抗體常出現(xiàn)在血小板輸注6次以上的患者中，有報道稱反復(fù)大量的輸注血小板可導(dǎo)致50%左右患者產(chǎn)生同種免疫抗體，相當(dāng)于紅細胞同種抗體產(chǎn)生頻率的幾十倍第17頁,共49頁，2024年2月25日，星期天血小板多次輸注易導(dǎo)致輸注無效QingdaoMedJ,2007,Vol39No.5輸注次數(shù)輸注無效發(fā)生率%第18頁,共49頁，2024年2月25日，星期天血小板生長因子的利弊臨床利益：預(yù)防出血減少血小板輸注維持化療劑量強度，確?；熜Ч熜С志茫欣诙冗^出血危險期臨床不足：1.挽救性用藥不如輸注血小板快速2.某些血小板生長因子副作用較大第19頁,共49頁，2024年2月25日，星期天常見血小板生長因子IL-1（因副作用大，沒有上市）IL-3（因副作用大，沒有上市）IL-6（因副作用大，沒有上市）白細胞介素-11（rhIL-11）（1997年上市）血小板生成素（特比澳）（2005年上市）羅米司亭（Romiplostim，Nplate）（ITP）艾曲波帕（Eltrombopag，Promacta）（ITP）巨核細胞生長因子（PEG-MGDF）（未上市）第20頁,共49頁，2024年2月25日，星期天白細胞介素（IL-11）白介素-11(interleukin11，IL-11)是由造血微環(huán)境基質(zhì)細胞和部分間葉細胞產(chǎn)生的多效性細胞因子：成熟的IL-11編碼178個氨基酸，分子量為19.2kDa為4-螺旋束型結(jié)構(gòu)，每個功能域由7個反平行的β折疊片層組成IL-11通過與受體(IL-11R)結(jié)合促進信號傳導(dǎo)，從而促進造血干細胞和巨核祖細胞的增殖，DimitriHARMEGNIES,el.Characterizationofapotenthumaninterleukin-11agonist.Biochem.J.(2003)375,23–32NC位點I位點III位點II第21頁,共49頁，2024年2月25日，星期天白細胞介素11（IL-11）FDA于1997年底批準(zhǔn)GeneticsInstitute公司的IL-11用于發(fā)生3\4度CIT的惡性腫瘤病人研究顯示使用IL-11能使血小板恢復(fù)更快并減少血小板輸注的次數(shù)起效慢rhIL-11用藥注意事項副作用較大：50%，水腫，呼吸困難，暈厥，以及心血管副反應(yīng)腎功能受損患者須減量使用老年患者，尤其有心臟病史者慎用：房撲房顫的發(fā)生率較高。既往有液體儲留，心力衰竭，心律不齊，冠脈病變者慎用第22頁,共49頁，2024年2月25日，星期天TPO是血小板生成的特異性調(diào)控因子血小板生成素（TPO）又稱c-mpl配體，在體內(nèi)外均可刺激巨核細胞的增殖和分化血小板生成素（TPO）與TPO-R（c-mpl）特異性結(jié)合c-mpl表達于巨核細胞、血小板和原始干細胞表面TPO刺激c-mpl后5-14天，骨髓中血小板數(shù)量增加第23頁,共49頁，2024年2月25日，星期天TPO調(diào)控血小板生成的各個階段誘導(dǎo)干細胞向巨核細胞分化刺激巨核細胞增殖和核內(nèi)復(fù)制增加巨核胞漿物，形成碎片促進血小板的生成促進血小板釋放第24頁,共49頁，2024年2月25日，星期天TPO與IL-11對比項目特比澳IL-11獨創(chuàng)性一類新藥，全球首家上市國內(nèi)仿制品上市時間2005年1997年作用部位調(diào)控巨核細胞分化、成熟及血小板釋放全過程僅作用于巨核細胞分化的早期階段選擇性選擇性高，對紅系和粒系幾乎沒有影響選擇性低，對紅系和粒系具有刺激作用表達系統(tǒng)不含內(nèi)毒素，不良反應(yīng)少而輕易含內(nèi)毒素，容易出現(xiàn)發(fā)熱等不良反應(yīng)劑型及效期高穩(wěn)定水劑，活性高，有效期36個月凍干粉針劑，活性低，有效期24個月起效時間1周起效，2周到達高峰，快速升高血小板，減少出血風(fēng)險一般3周起效，起效慢，患者出血風(fēng)險更高半衰期40小時，藥效持久，給藥次數(shù)少，省心6-7小時，常規(guī)給藥不易達到穩(wěn)態(tài)濃度，影響療效第25頁,共49頁，2024年2月25日，星期天TPO與IL-11的對比臨床研究（一）重組人血小板生成素治療化療相關(guān)血小板減少的臨床價值華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院腫瘤中心喻杰，戴曉芳，劉莉，伍鋼中華腫瘤雜志，2008，30（8）：623-625第26頁,共49頁，2024年2月25日，星期天試驗基本資料目的：目的評價rhTPO治療實體瘤化療后血小板減少的臨床療效和安全性。方法：前瞻、隨機、平行對照。納入標(biāo)準(zhǔn)：化療后PLT<75×109／L。治療組35例，rhTPO，15000U/d，IH；對照組37例，rhIL-11,3mg/d,IH；觀察指標(biāo)：療效評估指標(biāo)：血小板的變化情況及外源性血小板輸注情況安全性指標(biāo)：不良反應(yīng)分級第27頁,共49頁，2024年2月25日，星期天Ⅲ/Ⅳ度血小板減少的發(fā)生率更低第28頁,共49頁，2024年2月25日，星期天血小板恢復(fù)更快特比澳組PLT恢復(fù)至≧75*10E9/L的時間縮短2.36

天第29頁,共49頁，2024年2月25日，星期天血小板輸注率更低第30頁,共49頁，2024年2月25日，星期天Ⅲ/Ⅳ度血小板減少持續(xù)時間更短第31頁,共49頁，2024年2月25日，星期天不良反應(yīng)發(fā)生率更低特比澳組（5例）：發(fā)熱2例（5.0%）水鈉蓄溜1例（2.5%）肌肉關(guān)節(jié)痛2例（5.0%）頭痛1例（2.5%）對照組（33例）：發(fā)熱7例（13.7%）水鈉蓄溜12例（23.5%）心律失常10例（19.6%）結(jié)膜充血14例（27.5%）肌肉關(guān)節(jié)痛5例（9.8%）頭痛3例（5.9%）第32頁,共49頁，2024年2月25日，星期天總結(jié)：TPOvsIL-11:更好的療效和安全性來源：戴曉芳等。中華腫瘤雜志，2008更好的療效血小板升高比例血小板減少癥平均持續(xù)時間血小板輸注次數(shù)更好的安全性更少比例的發(fā)熱、頭痛更少比例的肌肉關(guān)節(jié)痛更少比例的水腫更少比例的心率失常更少比例的結(jié)膜充血第33頁,共49頁，2024年2月25日，星期天目錄CIT對化療的影響CIT常用治療方法TPO用藥時機的探討CIT治療總結(jié)第34頁,共49頁，2024年2月25日，星期天血小板值化療日TPO升血小板效應(yīng)PLT下降及恢復(fù)過程血小板下降及rhTPO升血小板時間示意圖第35頁,共49頁，2024年2月25日，星期天JClinOncol21:3158-3167.2003國外rhTPO預(yù)防用藥研究進展提前應(yīng)用重組人血小板生成素以減輕化療引起的早期血小板減少的重要性第36頁,共49頁，2024年2月25日，星期天

預(yù)試驗階段1.2ug/Kg×4dose治療日期SarojVadhan-RajJClinOncol21:3158-3167.2003AI方案（阿霉素/異環(huán)磷酰胺）試驗階段治療日期提前應(yīng)用rhTPO用于肉瘤患者的研究目的：確定一個能最大程度減輕早期血小板減少的rhTPO應(yīng)用方案。第37頁,共49頁，2024年2月25日，星期天預(yù)試驗階段結(jié)果注：AI方案的化療導(dǎo)致累積性血小板減少。（歷史性對照）相同劑量的AI方案在Cycle2中導(dǎo)致的血小板最低值比Cycle1低:51±10×103/μL和80±14×103/μL；（P=0.001）

組1:-3,-1,4,6對照組早期血小板增多

血小板最低值增高早期血小板恢復(fù)組2:d-5,-3,-1,4組3:d-1,4,6,8,早期血小板增多

但血小板恢復(fù)較慢，說明化療后用藥同樣重要組4:d4,6,8,10組5:d-7,

-5,-3,-1第38頁,共49頁，2024年2月25日，星期天預(yù)試驗階段的最優(yōu)組組2：d-5,-3,-1,4第39頁,共49頁，2024年2月25日，星期天試驗階段：劑量優(yōu)化a）提前應(yīng)用rhTPO的劑量優(yōu)化;b）化療后應(yīng)用rhTPO的劑量最優(yōu)化。治療日期第40頁,共49頁，2024年2月25日，星期天試驗階段的最優(yōu)組組6:d-5,4(1.2ug)第41頁,共49頁，2024年2月25日，星期天

預(yù)試驗階段的最優(yōu)組

試驗階段的最優(yōu)組組2:d-5,-3,-1,4組6:d-5,4（1.2ug）提前應(yīng)用rhTPO用于肉瘤患者的研究第42頁,共49頁，2024年2月25日，星期天該研究最具吸引力的發(fā)現(xiàn)是以低單位劑量（1.2ug/Kg）的rhTPO，在化療前5天和化療后第4天各一個單位劑量就能產(chǎn)生足夠的血小板保護效應(yīng)。這表明為獲得最佳效應(yīng)而在化療時合理安排rhTPO應(yīng)用時間的極度重要性。提前應(yīng)用rhTPO用于肉瘤患者的研究第43頁,共49頁，2024年2月25日，星期天結(jié)論：把握用藥時機至關(guān)重要提前使用rhTPO的保護作用表現(xiàn)在以下方面：增加儲備：提前應(yīng)用rhTPO（d-5）使得化療前骨髓巨核細胞的數(shù)量明顯增加。因此增加了血小板前體細胞的儲備，使得在化療誘導(dǎo)的血小板數(shù)量下降之前就增加了其數(shù)量。巨核細胞保護作用：盡管化療后總的細胞數(shù)有明顯下降，但巨核細胞數(shù)仍然顯著高于基線值，表明rhTPO保護了巨核細胞不受化療的細胞凋亡的影響。促進化療后PLT恢復(fù)：化療后成熟巨核細胞數(shù)的增加可以進一步增加血小板產(chǎn)量，從而提高血小板的谷值，促進恢復(fù)。Vadhan-RajS,etal.JClinOncol.2003;21:3158-67.第44頁,共49頁，2024年2月25日，星期天

國內(nèi)：特比澳預(yù)防肺癌CIT研究結(jié)果：1、特比澳預(yù)防用藥可以明顯降低嚴(yán)重CIT的發(fā)生。2、預(yù)防用藥可以減少輸注血小板(22.2%vs0%)。

方法：自身前后對照研究。前一化療周期（對照周期）血小板值最低值≤50×109/L，本周期（用藥周期）化療開始的第d-3,-2,-1,+1,+8天分別皮下注射特比澳，300U/kg。化療方案為GC。18例NSCLC患者入組。沈文香，陳敏斌，沈剛，重組人血小板生成素治療化療相關(guān)性血小板減少的研究，中國血液流變學(xué)雜志.2010;20(4)：553-564第45頁,共49頁，2024年2月25日，星期天國內(nèi)：特比澳防治肺癌CIT

方法：自身對照研究。前一化療周期（對照周期）血小板值最低值≤50×109/