藥物化學(xué)麻醉藥

藥物化學(xué)麻醉藥●

定義：麻醉藥是通過作用于神經(jīng)系統(tǒng)使其受到抑制，使痛覺消失，從而起到麻醉作用的藥物?！穹诸悾焊鶕?jù)給藥途徑及作用特點(diǎn)分為兩大類：1、全身麻醉藥：作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使其受到可逆性抑制，從而使意識(shí)、感覺特別是痛覺消失和骨骼肌松弛。一般是通過呼吸道吸入或靜脈注射給藥。第2頁,共67頁，2024年2月25日，星期天2、局部麻醉藥：作用于神經(jīng)末梢或神經(jīng)干周圍，可逆性地阻斷感覺神經(jīng)沖動(dòng)的產(chǎn)生和傳導(dǎo)，在意識(shí)清醒條件下使局部痛覺等暫時(shí)消失，便于進(jìn)行外科手術(shù)。一般是局部肌肉注射給藥。第3頁,共67頁，2024年2月25日，星期天2.1局部麻醉藥●

定義：

作用于神經(jīng)末梢或神經(jīng)干周圍，可逆性地阻斷感覺神經(jīng)沖動(dòng)的產(chǎn)生和傳導(dǎo)，在意識(shí)清醒條件下使局部痛覺等暫時(shí)消失，便于進(jìn)行外科手術(shù)。一般是局部肌肉注射給藥?！裼猛荆浩毡橛糜诳谇豢?、眼科、婦科和外科小手術(shù)等以暫時(shí)解除疼痛。

第4頁,共67頁，2024年2月25日，星期天2.1.1局部麻醉藥的發(fā)展1、最早應(yīng)用的局部麻醉藥是可卡因（cocaine）

1884年首先應(yīng)用于臨床，具有成癮性較強(qiáng)、易引起組織刺激性和過敏反應(yīng)等毒副作用及水溶液不穩(wěn)定等缺點(diǎn)。第5頁,共67頁，2024年2月25日，星期天第6頁,共67頁，2024年2月25日，星期天第7頁,共67頁，2024年2月25日，星期天第8頁,共67頁，2024年2月25日，星期天第9頁,共67頁，2024年2月25日，星期天第10頁,共67頁，2024年2月25日，星期天2、結(jié)構(gòu)剖析與改造確定苯甲酸酯結(jié)構(gòu)為藥效基團(tuán)（1）以其他羧酸代替苯甲酸與愛康寧成酯，麻醉作用降低或完全消失，說明苯甲酸酯結(jié)構(gòu)可能是產(chǎn)生局麻作用的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。第11頁,共67頁，2024年2月25日，星期天（2）托哌可卡因的發(fā)現(xiàn)，進(jìn)一步說明了苯甲酸酯結(jié)構(gòu)是產(chǎn)生局麻作用的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。第12頁,共67頁，2024年2月25日，星期天（3）α-優(yōu)卡因和β-優(yōu)卡因具有局麻作用的發(fā)現(xiàn)，最終證實(shí)苯甲酸酯結(jié)構(gòu)是產(chǎn)生局麻作用的基本結(jié)構(gòu)。α第13頁,共67頁，2024年2月25日，星期天β第14頁,共67頁，2024年2月25日，星期天3、對苯甲酸酯類化合物進(jìn)行研究，合成出了苯佐卡因等局麻藥。第15頁,共67頁，2024年2月25日，星期天4、引入氨基醇結(jié)構(gòu)，合成普魯卡因。5、酰胺類、氨基酮類、氨基醚類局麻藥的發(fā)展。第16頁,共67頁，2024年2月25日，星期天2.1.2局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)類型主要包括芳酸酯類、酰胺類、氨基酮類、氨基醚類和氨基甲酸酯類。2.1.2.1芳酸酯類通過對天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)修飾得到普魯卡因，再對普魯卡因結(jié)構(gòu)修飾得到一系列類似物。

第17頁,共67頁，2024年2月25日，星期天1、苯環(huán)上引入取代基，增加空間位阻使酯基水解速率減慢，從而增強(qiáng)局麻作用，延長作用時(shí)間。第18頁,共67頁，2024年2月25日，星期天2、苯環(huán)對位氨基上氫原子被烴基取代，局麻作用增強(qiáng)，毒性增加，如丁卡因；氨基被烷氧基取代，麻醉作用相似，如對乙氧卡因。第19頁,共67頁，2024年2月25日，星期天3、側(cè)鏈碳鏈改變可使作用時(shí)間延長，穩(wěn)定性增加。第20頁,共67頁，2024年2月25日，星期天4、以電子等排體－S－代替－O－，脂溶性增大，顯效迅速，作用較普魯卡因強(qiáng)，但毒性增大。第21頁,共67頁，2024年2月25日，星期天2.1.2.2酰胺類通過對天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)修飾得到利多卡因，再對利多卡因結(jié)構(gòu)修飾得到一系列類似物。第22頁,共67頁，2024年2月25日，星期天第23頁,共67頁，2024年2月25日，星期天第24頁,共67頁，2024年2月25日，星期天2.1.2.3氨基酮類

通過對芳酸酯類局麻藥結(jié)構(gòu)修飾得到，以電子等排體－CH2－代替酯基中的－O－。如達(dá)克羅寧和法立卡因。第25頁,共67頁，2024年2月25日，星期天2.1.2.4氨基醚類通過對芳酸酯類和酰胺類局麻藥結(jié)構(gòu)修飾得到，以電子等排體－O－代替酯基－COO－或酰胺基－CONH－，可產(chǎn)生強(qiáng)而持久的麻醉作用。如奎尼卡因和普莫卡因。第26頁,共67頁，2024年2月25日，星期天2.1.2.5氨基甲酸酯類通過對芳酸酯類和酰胺類局麻藥結(jié)構(gòu)修飾得到，同時(shí)含有二者的結(jié)構(gòu)。如地哌冬和庚卡因。第27頁,共67頁，2024年2月25日，星期天2.1.3局部麻醉藥的構(gòu)效關(guān)系（P14-15）局麻藥的作用強(qiáng)弱、作用時(shí)間的長短是由化學(xué)結(jié)構(gòu)所決定的，具體地說，決定于局麻藥的電離度、脂水分配系數(shù)以及對靶點(diǎn)的相互作用等。藥物的基本骨架由三部分構(gòu)成：親脂性部分（Ⅰ）、中間連接部分（Ⅱ,Ⅲ)和親水性部分（Ⅳ）。第28頁,共67頁，2024年2月25日，星期天ⅠⅡⅢⅣ第29頁,共67頁，2024年2月25日，星期天（1）親脂性部分（Ⅰ）①該部分是局麻藥的必需部位，可以是芳環(huán)或芳雜環(huán)，但以苯環(huán)作用較強(qiáng)。②苯環(huán)上引入供電子基將增強(qiáng)局麻作用，而引入吸電子基則使局麻作用減弱。主要原因是供電子基（如氨基）可與苯環(huán)酯羰基形成共軛體系，且處于羰基對位時(shí)共軛作用最強(qiáng)。③氨基芳酸酯類的苯環(huán)上若存在氯、羥基、烷氧基時(shí)，可以因增加位阻效應(yīng)而延緩酯基水解，增強(qiáng)活性、延長作用時(shí)間。如氯、羥普魯卡因。第30頁,共67頁，2024年2月25日，星期天④若氨基上的氫原子被烷基取代，可進(jìn)一步增強(qiáng)活性，但同時(shí)也增加了毒性。如丁卡因。⑤當(dāng)苯環(huán)對位以烷氧基取代時(shí)，局麻作用隨烷基相對分子質(zhì)量的增大而增大。如對乙氧卡因。⑥（Ⅰ）與（Ⅱ）之間如引入-CH2-、-O-等基團(tuán)時(shí)，則破壞了共軛體系，導(dǎo)致局麻作用消失。第31頁,共67頁，2024年2月25日，星期天（2）中間連接部分（Ⅱ,Ⅲ）

由羰基部分與烷基部分共同組成①羰基部分與麻醉作用時(shí)間及作用強(qiáng)度有關(guān)。作用持續(xù)時(shí)間：酮>酰胺>硫代酯>酯作用強(qiáng)度：硫代酯>酯>酮>酰胺②烷基部分碳原子數(shù)以2-3為好，當(dāng)烷基部分為

-CH2CH2CH2-時(shí)麻醉作用最強(qiáng)。③當(dāng)酯鍵的α-碳原子上有烷基取代，由于位阻使酯鍵較難水解，局麻作用時(shí)間延長，但毒性也增大。如徒托卡因。第32頁,共67頁，2024年2月25日，星期天第33頁,共67頁，2024年2月25日，星期天（3）親水性部分（Ⅳ）①大多為叔胺，易形成可溶性的鹽類。仲胺的刺激性較大，季銨由于表現(xiàn)為箭毒樣作用而不再使用。②氮原子上的取代基以碳原子總和為3-5時(shí)作用最強(qiáng)，3個(gè)以上時(shí)刺激性增大。如普魯卡因。③氨基部分也可為脂環(huán)胺，其中以哌啶的作用最強(qiáng)。如達(dá)克羅寧、法立卡因。一般而言，具有較高的脂溶性、較低的pKa值的局麻藥麻醉作用較快，毒性較低。第34頁,共67頁，2024年2月25日，星期天2.1.4典型藥物介紹：鹽酸普魯卡因1、化學(xué)名稱：4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯鹽酸鹽2、理化性質(zhì)：白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末（P15）第35頁,共67頁，2024年2月25日，星期天

3、合成方法：

第36頁,共67頁，2024年2月25日，星期天4、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：（1）分子中含有酯基，易水解。水解速率受溫度和pH的影響較大。在pH3-3.5時(shí)最穩(wěn)定，在堿性、中性及強(qiáng)酸性下均易水解；在pH相同時(shí)，溫度升高，水解速率增大。（2）分子中含有芳伯氨基，易被氧化變色，pH增大、溫度升高或紫外線、氧、重金屬離子等存在時(shí)均可加速分解變色。故生產(chǎn)中常加入焦亞硫酸鈉（或保險(xiǎn)粉）作為抗氧劑。5、藥理作用及臨床應(yīng)用：（P16）第37頁,共67頁，2024年2月25日，星期天第38頁,共67頁，2024年2月25日，星期天第39頁,共67頁，2024年2月25日，星期天鹽酸利多卡因1、化學(xué)名稱：N-（2,6-二甲基苯基）-2-（二乙氨基）

乙酰胺鹽酸鹽一水合物2、理化性質(zhì)：白色結(jié)晶性粉末（P16）第40頁,共67頁，2024年2月25日，星期天3、合成方法：第41頁,共67頁，2024年2月25日，星期天4、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：（1）分子中含有酰胺基，酰胺鍵比酯鍵穩(wěn)定。（2）酰胺基的鄰位有兩個(gè)甲基，空間位阻較大，使利多卡因在酸性或堿性溶液中均不易發(fā)生水解，體內(nèi)酶解速率也比較慢。5、藥理作用及臨床應(yīng)用：（P17）第42頁,共67頁，2024年2月25日，星期天第43頁,共67頁，2024年2月25日，星期天第44頁,共67頁，2024年2月25日，星期天2.2全身麻醉藥●定義：作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使其受到可逆性抑制，從而使意識(shí)、感覺特別是痛覺消失和骨骼肌松弛。一般是通過呼吸道吸入或靜脈注射給藥。●分類：根據(jù)給藥途徑不同，可分為吸入性麻醉藥和靜脈麻醉藥。第45頁,共67頁，2024年2月25日，星期天2.2.1吸入性麻醉藥1、含義：又稱為揮發(fā)性麻醉藥。由呼吸進(jìn)入肺泡，擴(kuò)散進(jìn)入血液，借分子的彌散作用分布至神經(jīng)組織。2、類型：通常是一類化學(xué)性質(zhì)不活潑的氣體或易揮發(fā)的液體，包括脂肪烴類、鹵代烴類、醚類及無機(jī)化合物等。3、早期的全麻藥：氧化亞氮、麻醉乙醚、氯仿和環(huán)丙烷等。缺點(diǎn)較多，如氧化亞氮作用較弱，需與其他全麻藥配合使用；氯仿毒性大，現(xiàn)已淘汰；乙醚易燃易爆，對呼吸道有刺激作用，現(xiàn)已少用。第46頁,共67頁，2024年2月25日，星期天第47頁,共67頁，2024年2月25日，星期天第48頁,共67頁，2024年2月25日，星期天第49頁,共67頁，2024年2月25日，星期天《三國志·蜀書·關(guān)羽傳》記載：“羽嘗為流矢所中，貫其左臂，后創(chuàng)雖愈，每至陰雨，骨常疼痛。醫(yī)曰：‘矢鏃有毒，毒入于骨，當(dāng)破臂作創(chuàng)，刮骨去毒，然后此患乃除耳?！鸨闵毂哿钺t(yī)劈之。時(shí)羽適請諸將飲食相對，臂血流離，盈于盤器，而羽割炙引酒，言笑自若?！?/p>

第50頁,共67頁，2024年2月25日，星期天第51頁,共67頁，2024年2月25日，星期天第52頁,共67頁，2024年2月25日，星期天第53頁,共67頁，2024年2月25日，星期天4、在烴類及醚類分子中引入F原子，相繼發(fā)現(xiàn)了氟烷、恩氟烷、七氟烷、地氟烷等含氟全麻藥。其中恩氟烷臨床應(yīng)用較廣。第54頁,共67頁，2024年2月25日，星期天第55頁,共67頁，2024年2月25日，星期天2.2.2靜脈麻醉藥1、含義：又稱非吸入性全身麻醉藥。直接由靜脈注射給藥，麻醉作用迅速，對呼吸道無刺激作用，不良反應(yīng)少。2、類型：（1）超短時(shí)作用的巴比妥類藥物：吸收分布迅速，作用時(shí)間短，如硫噴妥鈉、硫戊比妥鈉、海索比妥鈉、美索比妥鈉等。（P18）第56頁,共67頁，2024年2月25日，星期天第57頁,共67頁，2024年2月25日，星期天（2）苯二氮卓類：如咪達(dá)唑侖等。第58頁,共67頁，2024年2月25日，星期天（3）鎮(zhèn)痛藥：如芬太尼、舒芬太尼等。第59頁,共67頁，202