體外膜肺氧合支持下急性腎損傷的研究進(jìn)展

體外膜肺氧合(extracorporealmembraneoxygenation,ECMO)被越來越j(luò)ury,AKI)的分級診斷標(biāo)準(zhǔn)(therisk/injury/failure/lossofkidneyfunction/end-stagekidneydisease,RIFLE)和急性腎損傷網(wǎng)絡(luò)工作組(AKInetwork,AKIN)已被廣泛使用[1-2]。這些定義已并入改善全球腎臟病預(yù)后組[5-6],需要持續(xù)性腎臟替代治療(continuousrenalreplacementtherapy,C1-12],且發(fā)生AKI的患者結(jié)局更差[13]。AKI發(fā)生的原因很復(fù)雜，往往是多因其發(fā)展的措施有限，目前的治療以綜合治療為主，腎臟替代治療(renalrepla治療，對未來預(yù)防AKI,管理此類高風(fēng)險(xiǎn)患者，降低病死率至關(guān)重要。1.1循環(huán)容量過少效血容量不足，失血，毛細(xì)血管滲漏等。疾病本身(如心臟驟停、嚴(yán)重感染等)小球?yàn)V過率下降，加重腎臟損害[14]。ECMO管理中，出現(xiàn)“抖管”現(xiàn)象、泵前1.2液體過負(fù)荷荷會造成中心靜脈壓(centralvenouspressure,CVP)升高，通過整個靜脈系管相關(guān)的血流感染的發(fā)病率高達(dá)1~6.2例/(1000導(dǎo)管·d)[22]。感染性休克環(huán)腎小球和腎小管結(jié)構(gòu)造成腎功能受損[24]。現(xiàn)研究證實(shí)腎損傷分子-1(kidneyinjurymolecule-1,KIM-1)、肝型脂肪酸結(jié)合蛋白(ndingprotein,L-FABP)、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-7(insulin-likegrowthfactor-bindingprotein-7,IGFBP-7)、組織抑制物金屬蛋白酶-2(tissueinhibitorofmetalloproteinases-2,TIMP-2)、腎袢分泌尿調(diào)節(jié)素(uromodulin,UMOD)、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)(neutrophilciatedlipocalin,NGAL)等可用于感染導(dǎo)致1.4全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemicinflammatoryresponsesyndrome,SIRS)對腎臟的損傷胞被損傷因素激活釋放大量炎癥介質(zhì)(腫瘤壞死因子基、激肽等)損傷腎小管、腎間質(zhì)，誘發(fā)AKI[15,27]。1.5缺血再灌注損傷缺血再灌注損傷(ischemiareperfusi腫瘤壞死因子TNF-a、干擾素IFN-γ等與氧自由基爆發(fā)性釋放、鈣超載等微觀約在40mmHg(1mmHg=0.133kPa),維持正常的脈壓差可以有效擴(kuò)張腎入球小動脈，增加腎灌注，有利于保護(hù)腎功能[30],而VAECMO泵出的平流血液無此效素等的釋放，進(jìn)一步加重腎功能損傷[33]。游離血紅蛋白(freehemoglobin,f1.8腎毒性藥物的使用鈴酸類中藥的使用也易誘發(fā)AKI[37-38]。1.9血管活性藥物的使用激都會導(dǎo)致腎臟自動調(diào)節(jié)功能的喪失[39],重癥患者為了大劑量血管活性藥物如去甲腎上腺素，去甲腎上腺素通過α-1受體激活增加全身血管阻力。此外，通過β-1激活，去甲腎上腺素增加心輸出量(cardiacoutput,CO),這兩種作用共同介導(dǎo)平均動脈壓(meanarterialpressure,MAP)腎血管自身反射性收縮和血管活性藥物大劑量使用會誘發(fā)去甲腎上腺素對健康動物的腎臟血流動力學(xué)影響，已有的數(shù)據(jù)顯示，腎enalbloodflow,RBF)可升高[40]、不變[41]或降低[42],研究證實(shí)去甲腎上腺素在升壓方面是安全的[39,43]。另外的藥物血內(nèi)腎小管細(xì)胞基底表面的V2受體而具有眾所周知的特殊腎臟效應(yīng)[39],除了V2小球?yàn)V過率(glomerularfiltrationrat1.10微血栓的形成氣末正壓(positiveend-expirator2.1精細(xì)化的容量管理尤其是在ECMO早期采用限制性液體復(fù)蘇策略[48],從而使患者獲益于危重患者，輸液時機(jī)、液體的劑量及種類都量小于0.5mL/(h·kg)時，需要緊急判斷是否出現(xiàn)腎前性腎衰竭。然而，尿量0患者血流動力學(xué)的重要手段。近紅外光譜(near-infraredspectroscopy,N2.2利尿劑的使用研究證實(shí)液體超載(定義為體重比基線增加超過10%)可明顯增加患者60d內(nèi)的病死率[51],當(dāng)患者出現(xiàn)肺水腫等容量過負(fù)荷時，應(yīng)積極利荷造成AKI伴有少尿時，利尿劑效果個體差異較大[52-53],滲透性利尿劑如甘2.3腎臟替代治療(RRT)最佳時機(jī)尚不明確[60-61],研究顯示相比于AKI出現(xiàn)12h內(nèi)開始CRRT,延遲啟或肺水腫)或直到血尿素氮濃度達(dá)到140mg/dL,延遲CRRT的啟動時機(jī)并沒有獲hemofiltration,CVVH)、和連續(xù)性靜脈-靜脈血液透析濾過(continuousveno癥介質(zhì)，降低體內(nèi)炎癥反應(yīng)，有利機(jī)體功能恢復(fù)[65-66[67-68]。ECMO患者標(biāo)準(zhǔn)溶質(zhì)清除劑量通常為20~25mL/(kg·h),RRT回路中的前ECMO與CRRT通常有以下三種連接方式[70]:(1)CRRT獨(dú)立運(yùn)行；(2)將濾器直接連接于ECMO血流通路中(in-linehemofilter),而不需要CRRT設(shè)備；(3)將CRRT設(shè)備連接到ECMO血流通路(具體連接方式見圖2,連接方式優(yōu)缺點(diǎn)見表1)。目前沒有證據(jù)表明那種方式更優(yōu)，臨床上根據(jù)患者的具體情況來選擇合適的連接方式。一般來說，連接CRRT機(jī)的回血端需在氧合器前，以便氧合器能夠捕捉空氣和血凝塊，避免直接導(dǎo)致患者空氣栓塞和血栓栓塞。目前臨床常用的方式是在氧合器后引血并在氧合器或泵前回血，此方法可能會出現(xiàn)ECMO管路中的再循環(huán)(內(nèi)分流)。ECMO回路在離心泵前的壓力是高負(fù)壓(從-40到-100mmHg),泵和氧合器之間的壓力是高正壓，而CRRT機(jī)器常在0~20mmHg的低正壓下工作。因壓力不匹配可能導(dǎo)致CRRT回路中的報(bào)警頻發(fā)，導(dǎo)致CRRT機(jī)器停泵。目前處理壓力報(bào)警的方法主要有改變連接方案、調(diào)整CRRT報(bào)警臨界值、選擇可以兼容ECMO運(yùn)行的CRRT機(jī)器，降低CRRT血流和聯(lián)合壓力分流器來控制壓力[71-73],但效果常常不理想，也容易導(dǎo)致血流動力學(xué)紊亂，引起溶血或血栓形成，未來還需要不斷探索。ECMO支持下AKI發(fā)生的原因BB(A)嵌入式血濾器；(B)進(jìn)入ECMO回路的完全RRT回路：負(fù)壓下的回路部分；(D)進(jìn)入ECMO回路的完全RRT回路：正表1連續(xù)性腎臟替代治療與體外膜肺氧合相結(jié)合CRRT與ECMO的連接方式連接相對容易易形成湍流和溶血風(fēng)險(xiǎn)易形成湍流和溶血風(fēng)險(xiǎn)通常ECMO氧合器和管路通路都有肝素涂層，但CRRT濾器抗凝需求比ECMO高，CRRT濾器容易凝血和堵塞，并產(chǎn)生小血凝塊影響ECMO氧合器的壽命。當(dāng)ECMO聯(lián)合CRRT時，全身靜脈輸注普通肝素是標(biāo)準(zhǔn)的抗凝方式，但在嚴(yán)重系統(tǒng)出血時，全身肝素使用受限，可考慮在CRRT通路中加用枸櫞酸局部抗凝，與肝素相比，枸櫞酸抗凝可延長濾器壽命[74](具體抗凝方式及優(yōu)缺點(diǎn)見表2)。此外，直接凝血酶抑制劑比伐盧定相比肝素可能提供生存益處[75]?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)出血高風(fēng)險(xiǎn)ECMO患者采用甲磺酸萘莫司他(nafamostatmesylate,NM)抗凝可能是一種備選方案[76-77]。NM是一種人工合成的超短效絲氨酸蛋白酶抑制劑，可以通過滅活凝血酶、抑制凝血因子激活起到抗凝的作用，NM相對分子質(zhì)量小(539.58),能被CRRT清除，僅在體外循環(huán)回路局部抗凝，降低全身反應(yīng)。ECMO聯(lián)合CRRT應(yīng)用NM抗凝的效果目前還不清楚。監(jiān)測凝血功能非常重要，有研究顯示監(jiān)測抗Xa活性相比監(jiān)測活化凝血時間(activatedclottingtime,ACT)更有價值[78],枸櫞酸抗凝時，鈣離子應(yīng)該通過單獨(dú)的中心靜脈通路輸入，以減少系統(tǒng)中的凝血。當(dāng)有肝衰竭、缺氧，嚴(yán)重休克的情況時謹(jǐn)慎使用枸櫞酸抗凝，以避免出現(xiàn)枸櫞酸蓄積[79]。表2ECMO聯(lián)合CRRT期間，抗凝策略優(yōu)缺點(diǎn)比伐盧定甲磺酸萘莫司他(1)抗凝效果較好(2)如遇出血等情況可以中斷全身抗凝治療2.4其他有腎毒性的藥物應(yīng)該減量使用，此外，造影劑對于腎臟的毒性作用早已經(jīng)證實(shí)[80],因此，對于有替代輔助檢查時，應(yīng)盡量避免造影劑對于腎臟的損傷。溶血嚴(yán)重者，應(yīng)該堿化尿液，加速血紅蛋白的排出，保護(hù)腎功能。關(guān)于ECMO置管[1]JoannidisM,Metnitz3database[J].IntensiveCareMed,2009,35(10):169iteria[J].IntensiveCareMed,2007,33(3):409-413.DOI:10.1007/s0[3]YanXL,Jiaardiotomypatientswithextracorporealmembraneoxiteria[J].EurJCardiothoracSurg,2010,37(2):334-338.DOI:10.101[4]MariscalcoG,Cottiniofcardiaccatheterizationonacuteryisinfluencedbythetypeofoperation[J].IntJCardiol,2014,17[5]ChengR,HachamovitchR,KittlesonM,etal.Complicndcardiacarrest:ameta-analysisof1,866adultpatients[J].An[6]AskenaziDJ,SelewskiDT,Padenenation[J].ClinJAmSocNephrol,2012,7(8):1328-1336.DOI:10.221[7]Chan-YuL,Tsaicorporealmembraneoxygenation:theimpactofacutekidneyinmortality[J].AnnThoracSurg,2011,91(1):137-142.DOI:10.1016/j.a[9]HsiaoCC,ChangCH,Fanvivalin200patie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